（优质课件）间歇性内分泌治疗前列腺癌

1、前列腺癌的内分泌治疗前列腺癌的内分泌治疗1 normalprostateepitheliumhistologic prostate cancerlocalizedprostate cancertumor suppressor geneinactivation / mutation?oncogene activation?androgenindependentcancermetastaticprostate cancercurableincurable2 Survival of Prostate Cancer Patients Without Treatment05101520020406080

2、100Survival, %Time Since Diagnosis, yJohansson et al, JAMA 2004ObservedCause specificRelative3 4 5 l 药物去势与手术去势等效。药物去势与手术去势等效。l 药物去势：药物去势： 优点：无手术危险优点：无手术危险, 无潜在精神创伤无潜在精神创伤, 可间歇治疗。患者更愿意接受可间歇治疗。患者更愿意接受LHRHa的治疗。的治疗。 缺点：费用高，需每月去医院注射。缺点：费用高，需每月去医院注射。l 睾丸切除：睾丸切除： 优点：单次治疗，费用低。优点：单次治疗，费用低。 缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间

3、歇治疗。缺点：手术风险，潜在精神创伤，不能间歇治疗。6 注射注射 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg 或或睾丸切除术后睾丸切除术后平均血清睾酮浓度平均血清睾酮浓度时间时间 (周周)048122436480248101214161820平均血清睾酮浓度平均血清睾酮浓度(nmol/L)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)睾丸切除术睾丸切除术 (n=144)Adapted from Peeling 19877 诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg 和和 睾丸切除术比睾丸切除术比较较: 总体生存率总体生存率 睾丸切除术睾丸切除术 (n=144)诺雷

4、德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=148)024487296120144168192020406080100时间时间 (周周)生存病例生存病例%P=0.33Kaisary et al 19918 诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6mg和睾丸切除术比较: 治疗失败时间Vogelzang et al 1995随机分组后时间随机分组后时间 (周周)无失败的比例无失败的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150睾丸切除术睾丸切除术 (n=145)诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg (n=138)p=0.999 诺雷德诺雷德 (戈

5、舍瑞林戈舍瑞林) 和和 睾丸切除术睾丸切除术：药理学不良事件比较药理学不良事件比较Kaisary et al 1991病例病例%性欲减退性欲减退勃起功能勃起功能减退减退乳房肿胀乳房肿胀潮红潮红乳房乳房触痛触痛诺雷德诺雷德 (戈舍瑞林戈舍瑞林) 3.6 mg睾丸切除术睾丸切除术10 l 资料资料s 27个始于个始于1991年以前的随机试验年以前的随机试验s 单独去势与单独去势与MAB比较比较l 去势：去势：s 手术手术s LHRHa：goserelin，leuprolide buserelin，decapeptyll 抗雄激素药：抗雄激素药：尼鲁米特，氟他胺，醋酸环丙孕酮（尼鲁米特，氟他胺，醋酸

6、环丙孕酮（CPA) l 结果：结果： 5年生存率年生存率 尼鲁米特，氟他胺尼鲁米特，氟他胺: 增加增加2.9% CPA: 下降下降2.8%11 (ASCO(ASCO04)04)康士得联合治疗的优势康士得联合治疗的优势 与单独去势相比，康士得联合治疗降低死与单独去势相比，康士得联合治疗降低死亡风险达亡风险达2020，在临床和统计学上都体现了，在临床和统计学上都体现了生存优势。康士得的这种生存优势概率达生存优势。康士得的这种生存优势概率达98.5%98.5%。By L. H. Klotz, P. F. Schellhammer, and K. J. CarrollPublication date:

7、 ASCO annual meeting 200412 晚期前列腺癌晚期前列腺癌转移性前列腺癌转移性前列腺癌 淋巴结转移淋巴结转移 骨转移骨转移局部晚期前列腺癌局部晚期前列腺癌 T3,T4,N0M0高危前列腺癌高危前列腺癌 低危低危: T1c-T2a，GS小于小于7，PSA小于小于10ng/ml 中危中危:T2b或或GS 7或或PSA10-20 ng/ml 高危：高危：T2c或或GS 8-10或或PSA大于大于20 ng/ml 根治性治疗后复发的前列腺癌根治性治疗后复发的前列腺癌 根治性放疗后复发根治性放疗后复发 根治性手术后复发根治性手术后复发13 l 外放射治疗外放射治疗(EBRT)l N

8、HT+EBRTl EBRT+AHTl T3a ，是否，是否NHT后行根治术后行根治术 有争议，依据手术前后有争议，依据手术前后PSA水平，水平，GS高高 低，低，SM是否阳性，术后辅助治疗是否阳性，术后辅助治疗l 内分泌治疗内分泌治疗 14 放疗辅助内分泌放疗辅助内分泌治疗的疗效治疗的疗效15 上述临床实验的结论：上述临床实验的结论：、T3T3和和M+Pca, M+Pca, 立即内分泌治疗减少立即内分泌治疗减少并发症和改善生存；尤其改善并发症和改善生存；尤其改善M0M0患者患者的生存；的生存；、T3T3患者中，患者中，放疗放疗4-364-36月的内分泌月的内分泌辅助治疗的生存比辅助治疗的生存比

9、单用放疗单用放疗好。好。16 晚期前列腺癌晚期前列腺癌转移性前列腺癌转移性前列腺癌 淋巴结转移淋巴结转移 骨转移骨转移局部晚期前列腺癌局部晚期前列腺癌 T3,T4,N0M0高危前列腺癌高危前列腺癌 低危低危: T1c-T2a，GS小于小于7，PSA小于小于10ng/ml 中危中危:T2b或或GS 7或或PSA10-20 ng/ml 高危：高危：T2c或或GS 8-10或或PSA大于大于20 ng/ml 根治性治疗后复发的前列腺癌根治性治疗后复发的前列腺癌 根治性放疗后复发根治性放疗后复发 根治性手术后复发根治性手术后复发17 前列腺癌的治疗序列前列腺癌的治疗序列放射治疗*Radiation T

10、herapy手术治疗Surgery辅助治疗Adjuvant Therapy内分泌治疗Hormonal Therapy解救治疗* Salvage Therapy 新辅助治疗Neoadjuvant Therapy* 包括三维适形调强放疗（3D-CRT）和近距离照射（放射性粒子植入）* 包括二线内分泌治疗、放疗、化疗 18 一、一、 新辅助治疗新辅助治疗19 在在前列腺癌根治术前应前列腺癌根治术前应用激素治疗，以期达到缩用激素治疗，以期达到缩小肿瘤、降低分期、提高小肿瘤、降低分期、提高治愈可能。治愈可能。20 21 1618161853530 0200200400400600600800800100

11、0100012001200140014001600160018001800根治术根治术新辅助新辅助文章数文章数22 23 24 25 3个月的新辅助联合疗法对个月的新辅助联合疗法对B期、期、C期前列腺癌病人行根治术后标本边缘肿瘤期前列腺癌病人行根治术后标本边缘肿瘤阴性的作用阴性的作用组组切缘肿瘤阴性切缘肿瘤阴性阳性阳性总计总计对照组对照组40 ( 61.5% )256 ( 38.5% )65联合疗法组联合疗法组67 ( 87.0% )10 ( 13.0% )77总计总计 107 35 142卡方试验：卡方试验：P=0.006 Labrie F. Clin Invest Med., 1993;

12、16: 499-509vLabrie的研究结果的研究结果 26 27 28 29 30 切缘阳性率明显降低切缘阳性率明显降低 侵犯精囊率无明显下降侵犯精囊率无明显下降 淋巴结转移率无明显变化淋巴结转移率无明显变化 PSA失败率无明显变化失败率无明显变化31 32 3个月时个月时，PSA水平尚未达到最低水平尚未达到最低 PSA水平的高低可间接反映细胞增殖程度水平的高低可间接反映细胞增殖程度 以及肿瘤的大小以及肿瘤的大小 理论上，理论上，PSA水平与肿瘤的大小成反比水平与肿瘤的大小成反比33 延长期新辅助治疗的研究延长期新辅助治疗的研究1局部晚期前列腺癌局部晚期前列腺癌 (n=756)随机分组随机

13、分组术前术前3个月或个月或5个月个月MAB单独手术单独手术34 35 延长期新辅助治疗的研究延长期新辅助治疗的研究236 去势治疗（去势治疗（Castration） 药物去势药物去势抗雄激素（抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻断（全雄阻断（TAB）37 38 二、二、 辅助治疗辅助治疗39 q 辅助治疗的理论基础40 根治术后复发内分泌治疗：根治术后复发内分泌治疗： 立即治疗立即治疗还是还是延迟治疗延迟治疗？延迟治疗延迟治疗的理由的理由、延缓疾病进展的自然病程；、延缓疾病进展的自然病程；、可以检测到、可以检测到PSAVPSAV；、治疗影响生活质量；、治疗影响生活质量；立即治疗立即治疗

14、的理由的理由、病人和医生的担心；、病人和医生的担心；、有关研究显示晚期、有关研究显示晚期PcaPca早期内分早期内分泌治疗有好处；泌治疗有好处；、肿瘤负荷越小，治疗效果越好？、肿瘤负荷越小，治疗效果越好？41 立即内分泌治疗可以延长生存的临床研究立即内分泌治疗可以延长生存的临床研究42 立即立即或或延迟延迟内分泌治疗内分泌治疗43 立即立即和和延迟延迟内分泌治疗内分泌治疗44 三、间歇性内分泌治疗三、间歇性内分泌治疗45 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础理论基础现象：最大雄激素阻断 肿瘤缩小，症状缓解 一定时间后，肿瘤复发 提示雄激素非依赖性前列腺癌细胞的存在46

15、 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗克隆选择学说克隆选择学说抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞抗雄激素47 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗适应学说适应学说抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞抗雄激素抗雄激素抗雄激素48 抗雄激素抗雄激素抗雄激素雄激素依赖性细胞雄激素非依赖性细胞前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗突变学说突变学说抗雄激素49 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础理论基础实验依据*：雄激素非依赖性LNCaP肿瘤模型 肿瘤退化LNCaP肿瘤模型 去势 PSA上升较慢睾酮* Umekita

16、 Y, et al. 1996 ；Sato N，et al. 1995 间断予以雄激素50 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗因此，主张间断进行内分泌治疗，延缓雄激素非依赖性前列腺癌细胞的产生。间断性雄激素抑制（Intermittent Androgen Suppression , IAS）间断性雄激素去除（Intermittent Androgen Deprivation , IAD）间断性雄激素阻断（Intermittent Androgen Blockade, IAB）51 52 研究年限研究年限 样本数样本数 结果结果Crawford 1989 Dijkman 199

17、7Denis 1998Beland 1990Janknegt 1993 603 457 327 194 423无进展生存期无进展生存期 16.5 vs. 13.9月月总生存期总生存期 35.6 vs. 28.3月月无进展生存期无进展生存期 21.2 vs. 14.7月月总生存期总生存期 37 vs. 29.8月月总生存期总生存期 34.0 vs. 27.0月月总生存期总生存期 24.3 vs. 18.9月月客观缓解率客观缓解率 43 vs. 24无进展生存期无进展生存期 20.8 vs. 14.9月月总生存期总生存期 37.0 vs. 30.0月月全雄阻断vs单纯去势（有显著差别）53 Bol

18、la M. Gonzalez D, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337: 295-300.54 RTOG Study (n=456) Dr. Miljenko V. / Urology.1995; 45: 616-623RTOG Study (n=456) Dr. Miljenko V. / Urology.1995; 45: 616-62355 前列腺癌

19、的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 理论基础理论基础克隆选择学说克隆选择学说 由于基因表型的多样性，雄激素非依赖性前列腺癌细胞早已存在适应学说适应学说持续雄激素抑制下，雄激素依赖性癌细胞逐步转化为雄激素非依赖性细胞突变学说突变学说持续雄激素抑制下，雄激素受体突变或表达消失56 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的临床应用间断性内分泌治疗的临床应用 作为内分泌初始治疗内分泌初始治疗，适用于有极高复发危险的患者（T3b-T4；任何T，N1；任何T，任何N，M1）【注】 对于较局限、复发危险相对较低的前列腺癌，多选择手术治疗或放疗作为初始治疗，以尽可能达

20、到治愈的效果。57 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的临床应用间断性内分泌治疗的临床应用 作为新辅助治疗、辅助治疗以及解救治疗的一种手段58 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 治疗期多长？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗）？ 重复多少周期？如何进行治疗？59 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？ 一般还是主张最大雄激素阻断（MAB） LHRHa与双侧睾丸切除术等效* NCCN Practice Gui

21、delines in Oncology v.1.200460 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？临床经验显示可进行LHRHa与抗雄激素药物序贯治疗，但疗效尚需进一步评价对于有明显转移灶的患者，单用LHRHa进行治疗前必须予以抗雄激素，然后再联合应用一月以上，以免出现反跳而使症状加重。* NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.200461 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式如何进行治疗*？ 单用抗雄激素治疗效果

22、相对较差 加用非那雄胺的三联治疗能否提高疗效？* NCCN Practice Guidelines in Oncology v.1.200462 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 如何进行治疗？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗） ？ 重复多少周期？治疗期多长？63 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式治疗期多长？ 多数研究认为需6-12个月【注】见下页 PSA指标1：4ng / ml 或 下降至治疗前90%以下* PSA指标2：20ng / ml 或 出

23、现症状*指标2： PSA 20ng/ml 或 上升超过最低点50%以上* Lane TM, et al. 2004;* Albrecht W, et al. 2003 67 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗研究者研究者平均治疗间期平均治疗间期* *Albrecht, et al. 20034个月（14-16周）Pether, et al. 20038-13个月Crook, et al. 19988-9个月（30-35周）Theyer, et al. 19985-16个月Bracarda, et al. 19986个月Bruchovsky, et al. 199810个月Hi

24、gano, et al. 19966个月Tunn, et al. 19969个月* *极度个体化，部分患者的治疗间期甚至达到48个月【注】68 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式尚无统一意见： 如何进行治疗？ 治疗期多长？ 治疗间期多长（何时再次开始治疗）？ 重复多少周期？69 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 间断性内分泌治疗的方式间断性内分泌治疗的方式重复多少周期？ 无确切数据，1-4个周期？ 重复治疗直至变成激素非依赖型 一旦出现激素非依赖的情况，进入解救治疗阶段（二线内分泌治疗二线内分泌治疗、放疗、化疗

25、）70 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 二线内分泌治疗二线内分泌治疗药物：酮康唑雌激素雌二醇氮芥（归入化疗？）疗效：随机临床试验中，无证据显示其可延长生存期。71 前列腺癌的间断性内分泌治疗前列腺癌的间断性内分泌治疗 疑问疑问 对于少部分一开始就是激素非依赖性前列腺癌的患者（克隆选择学说克隆选择学说），治疗间歇期是否会加速疾病进展？ PSA作为判断指标的精确性？ 缺乏大样本随机研究72 临床试验的结论临床试验的结论 l 可使患者脱离治疗一定时间，但随着治疗周期的增加，间可使患者脱离治疗一定时间，但随着治疗周期的增加，间歇时间缩短。歇时间缩短。l 在间歇期内患者生活质量明显

26、提高，如性欲恢复等。在间歇期内患者生活质量明显提高，如性欲恢复等。l 可延缓雄激素非依赖的发生，而且对病变进展或生存时间可延缓雄激素非依赖的发生，而且对病变进展或生存时间无大的负面影响。无大的负面影响。l 在治疗间歇期，并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正在治疗间歇期，并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正常。常。l IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者73 报道不一：报道不一：l PSA4ng/mll PSA升至升至10-20ng/mll PSA升至升至20ng/mll PSA升至治疗前的升至治疗前的1/2l 对于对于PSA下降下降80%而未达到正常值

27、者而未达到正常值者, ,当当PSA上升了最低值的上升了最低值的20。 74 间歇性内分泌治疗间歇性内分泌治疗间歇期时间：间歇期时间：50%病人病人16月；月；无早期产生雄激素抵抗；无早期产生雄激素抵抗；预期间歇期时间预期间歇期时间20月的因素：月的因素： Gleason score7,治疗前治疗前PSA较低，内分泌治疗较低，内分泌治疗后后PSA0.1ng/ml者；者；Theyer Prostate 99, Mottet Eur Urol 01, Gulley ASCO 03Strum The Oncol 00, Theyer Ann Oncol 0075 间歇性内分泌治疗间歇性内分泌治疗 研究

28、研究146各种前列腺癌病人的各种前列腺癌病人的IAS结果，发现结果，发现接受接受IAS最佳的候选者是：最佳的候选者是： 年龄超过年龄超过70岁、岁、M0和和Gleason Score不大于不大于7的的病人病人.Smith JA. Urol Oncol 2003; 21:48276 2005年AUA和EAU关于间隙性内分泌治疗前例腺癌的资料77 晚期前列腺癌的内分泌治疗（part1) 为解答间歇性和持续性内分泌治疗前列腺癌疗效的差异， Da Silva and colleagues 2005年总结欧洲多个医疗中心III期临床结果。.78 最有意义的内容是在间歇期中患者的比例有多大？ Among

29、the 260 intermittent patients, approximately 85% remained free of therapy for at least 1 year and 77% for at least 2 years. Eighty percent of patients with PSA levels 1 ng/mL had been free of therapy for at least 3 years.79 在同期的研究中， 626 患者接受MAB治疗后PSA下降至4ng/ml,或至治疗前水平的80%，患者随机分配到间歇组和持续组。 No differenc

30、es were observed in estimated survival at 5 years (53.8% in the intermittent group and 51.0% in the continuous group) or objective progression. 80 Among the 314 patients undergoing intermittent therapy, 50% had been free of therapy for at least 52 weeks following the initial LHRH therapy, and 29% ha

31、ve been free of therapy for more than 36 months. Patients with a PSA level /= 7), positive surgical margins, and nondiploid chromatin were all independently associated with a significant risk of clinical disease recurrence, whereas preoperative PSA level had little impact on outcome. Based on these

32、excellent results, surgical therapy should not be ruled out for patients with cT3 disease as part of a multimodality approach to cancer control.89 Dr. Sanderson12 presented data from the University of Southern California on predictors of long-term biochemical-free survival following salvage RP. The

33、authors evaluated 51 patients who underwent salvage RP following definitive radiation therapy. Median overall and recurrence-free survival following salvage prostatectomy was 5.5 and 3.6 years, respectively, with only 1 patient having a local recurrence. 90 The complication rates were high however,

34、with 42% developing a bladder neck contracture and 43% requiring implantation of an artificial urinary sphincter for significant postoperative incontinence. Gleason score /= 7, negative margins, preoperative PSA levels /= 5.0 ng/mL, and organ-confined disease were strong prognostic factors for long-

35、term disease-free survival.91 PSA Doubling Time PSA doubling time has emerged as an important surrogate marker of disease progression and survival in men with advanced prostate cancer. Investigators from the Mayo Clinic examined the prognostic significance of PSA doubling time in hormone refractory

36、prostate cancer recurrence following RP.15 They found that PSA doubling time of less than 12 months was a significant predictor of death from prostate cancer. Cancer-specific survival at 7 years was 52.192 化疗：Dr. Avi Retter reported overall survival of 25.9 months for docetaxel and thalidomide vs 14

37、.7 months for docetaxel alone (P = .04), with a median follow-up of 47 months.14 石榴汁：This 2-year, single-center study accrued 48 patients who had a PSA level greater than 0.2 ng/mL and a Gleason score of /= 7 following definitive local therapy. The mean PSA doubling time increased from 14 to 26 mont

38、hs with treatment (P .048). 93 Chapel Hill, North Carolina, presented data from a phase 2 trial of celecoxib in PSA-recurrent prostate cancer after radiation therapy or RP.18 Forty patients were enrolled and treated with celecoxib, 400 or 800 mg/d. In 90% of the patients, treatment with celecoxib had an inhibitory effect on PSA after 3 months. This short-term response continued for up to 18 months with a shift toward slower PSA doubling time. There was no significant ch