抗菌药物临床试验技术指导原则的应用和分析.

1、 摘 要1988年我国卫生部组织起草颁布了抗菌药物临床试验指导原则，但此后的近20年，此指导原则未再进行过任何修订。随着各种抗菌药物临床试验的开展，抗菌药物相关的临床研究进展，GCP及相关法规的完善，此指导原则中原有的很多内容已经不再适合当前的临床试验现状。新版抗菌药物临床试验技术指导原则在2006年起草，于2008年完成了第三稿。相较旧版的技术指导原则，新版在很多方面进行了修订，增加了要求。本文通过一个基本按照新版技术指导原则的要求进行的喹诺酮类抗菌药物的临床试验，从新版指导原则的主要修订思路出发，在方案设计、结果分析等方面对该指导原则进行验证，并与国外同类试验结果进行比对。另一方面，新的指

2、导原则对临床试验带来新的管理问题，本文将结合实际工作，阐述在临床试验实施阶段，作为申办者在项目管理过程中的对风险管理的解决方案和分析。本文通过一个完整的抗菌药物临床试验证明新的指导原则适用于目前的临床试验要求，但由于细菌感染性疾病非常复杂，希望今后会有更多分论的技术指导原则作为补充，进一步有效地指导国内抗菌药物的临床试验工作。而作为申办者，根据新的技术指导原则来进行临床试验，仍需要对试验药物有深入理解以及与药物评价人员和临床试验的研究人员充分沟通。关键词：抗菌药物 临床试验 技术指导原则 Application and anaylsis for new guidline principles

3、of antibacterial drugs clinical trailsThe China Ministry of Health published Guidance for clinical trials of anti-bacterial drugs in 1988。 Over the past 20 years, this version has never been modified. As the development of anti-bacterial clinical trials and GCP, the old version guidance became unsui

4、table for current situations. The new Guidance for clinical trials of anti-bacterial drugs had been drafting from 2006, and the 3rd draft was finished in 2008. Compare to the old version, new guidance changed a lot. Through a clinical test on Quinolones kind anti-bacterial drugs, basically practiced

5、 according to the requests of the new version of technique guidance principles, this article validated this guidance principles on the aspects of scheme design, result analyze and compared it to the similar test results overseas. On the other hand new guidance principles also brings new management i

6、ssues on clinical test, this article will combine theory to practice, and expatiate the resolutions and analyses on the risk management in the process of project management This article proved the new guidance principles was suitable for the current requests of clinical tests, through a completed cl

7、inical anti-bacterial test. However, the kind of bacterial infection disease is very complex; we hope more sub technical guidance principles can become supplements to further effectively guide the clinical tests on domestic anti bacterial drugs. While as a applicant, we still need to intensively com

8、prehend the drugs on trail and fully communicate with the staff of drug evaluation and investigators.Keyword：anti-bacterial drugs clinical trial guidance principles目录第1章 绪论11.1定义11.2 国内抗菌药物临床试验指导原则发展1第2章 方案中应用新的指导原则22.1 试验概况22.1.1 试验描述22.1.2试验依据22.1.3样本试验的样本量选择32.2 适应症的选择42.3 细菌阳性率42.4 疗效评价62.4.1临床有

9、效性评价62.4.2 微生物学有效性72.4.3 综合疗效72.5.1 十个研究中心的入组例数分布92.5.2分析集说明102.5.3受试者基础情况比较112.5.4有效性分析122.5.5剂量和疗程192.5.6安全性分析212.5.7 临床分离菌体外药敏试验222.6 与国外同类试验的比较252.6.1 国外同类试验结果简介252.6.2 分析比较27第3章 试验中的风险管理283.1 试验进度管理283.2 微生物检验293.2.1临床标本微生物学检验要求303.2.2药物敏感试验（K-B法）313.2.3菌种的保存和运输323.2.4鉴定过程343.3 数据质量控制373.3.1 数据

10、采集的设计373.3.2 数据质量管理373.3.3 增加沟通，减少试验风险40第4章 结论40附录. 参考文献42致谢43第1章 绪论1.1 定义抗菌药物（antibacterial agents)是指具有杀菌或抑菌活性、主要供全身应用（含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部）的各种抗生素及化学合成抗菌药。抗菌药物的临床试验遵循药物研究和开发的基本规律，遵循GCP的规定，探索治疗病种和用药剂量，最终确认药物的安全性和有效性，并为说明书的撰写提供依据。抗菌药物的临床试验要体现抗菌药物自身的特点，要探索其杀灭或抑制细菌生长的能力，要确认其对疾病的治疗作用，因此，既要反映药物对细菌的抗菌作用

11、及效果，也要反映机体对药物的药代动力学作用，以及药物对机体感染的疗效和不良影响。【1】1.2 国内抗菌药物临床试验指导原则发展88年的抗菌药物试验指导原则是为新抗菌药物进行期与期试验制定的，对进行试验的条件，期与期受试者的选择、剂量设计、分组、观察指标、疗效评价等作出了规定【2】。但随着临床试验管理规范（GCP）的不断更新，原有的规定渐渐不再适用，局限性非常明显，对临床试验实际的操作中的指导意义也弱化了。相较原有的指导原则，2006年起草的新的抗菌药物临床试验技术指导原则参考了其他国家技术指导原则的一些内容，结合我国临床的实际情况，增加了许多内容，同时更新了一些概念。其中“临床试验基本要求”包

12、括了人体耐受性试验和药代动力学试验的指导原则，按目前常规和通用的试验方法，对人体耐受性试验进行了稍详细的阐述；而药代动力学仅作简单叙述。PK/PD研究是抗菌药物临床试验中的重要内容；但因目前尚无统一的PK/PD研究方法和要求，故此部分主要涉及一些概念性的内容。 探索和确证临床试验阐述了临床试验应如何进行，也突出体现抗菌药物的特点，主要分为试验目的与内容、细菌实验室检查要求、临床试验设计和评价要求几个部分。细菌实验室检查是抗菌药物临床试验过程中的重要内容，也是抗菌药物有别于其他药物的独特之处，因此对该部分内容进行了详细的阐述，如标本的采集和运送，细菌分离和鉴定等。临床试验与产品说明书密切相关，指

13、导原则最后还对说明书的相关问题单独进行了阐述。【3】2表1-1 新旧版抗菌药物临床试验技术指导原则比较内容旧版抗菌药物临床试验技术指导原则新版抗菌药物临床试验技术指导原则试验描述没有试验描述的要求，只是在期临床试验的前言中要求“抗菌药物（抗生素与合成抗菌药）临床药理评价以人体为主要对象，包括临床试验及临床验证，其目的是为了评价一种新药是否具有治疗或预防疾病的价值，有无危险性或不良反应”在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析

14、中予以充分考虑。PK/PD对进行试验的条件，期与期受试者的选择、剂量设计、分组、观察指标、疗效评价等作出了规定。主要涉及一些概念性的内容： 探索和确证临床试验阐述了临床试验应如何进行，也突出体现抗菌药物的特点，主要分为试验目的与内容、细菌实验室检查要求、临床试验设计和评价要求几个部分。细菌阳性率要求细菌诊断阳性率要求达到80以上。根据临床经验并紧密结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体病种的不同，病原菌培养应达到一定的要求。疗效评价痊愈、有效、进步、无效治愈、无效细菌实验室检查无细菌实验室检查是抗菌药物临床试验过程中的重要内容，也是抗菌药物有别于其他药

15、物的独特之处，因此对该部分内容进行了详细的阐述，如标本的采集和运送，细菌分离和鉴定等。药物说明书无产品的适应证最终应根据临床试验中培养所得的细菌种类及株数确定。被纳入适应证中的细菌，应同时满足两个条件。其一是这种细菌应为某病种的病原菌，临床治愈的病例数应至少占该病种观察例数的10（或10例）；其二是该临床治愈的病例的细菌学疗效应为清除或假定清除。第2章 方案中应用新的指导原则在2007-2008年期间我在公司开发部参与了一个完整的喹诺酮类药物的临床试验，该试验是以中到重度的社区获得性肺炎为适应症的，比较高剂量短疗程和低剂量常规疗程抗菌药注射剂的有效性和安全性；该试验为非劣效试验设计，目标病例2

16、40例，为在国内上市高剂量短疗程注射液制剂申报资料收集数据。2.1 试验概况 2.1.1 试验描述旧的指导原则中没有试验描述的要求，只是在期临床试验的前言中要求“抗菌药物（抗生素与合成抗菌药）临床药理评价以人体为主要对象，包括临床试验及临床验证，其目的是为了评价一种新药是否具有治疗或预防疾病的价值，有无危险性或不良反应”。而在新的指导原则要求“在进行临床试验之前，应对拟进行临床试验的药物的药学、药理毒理学和药代动力学方面的研究有全面的了解，熟悉其药学特点、对典型细菌的抗菌活性、药理学特征、毒性反应、药代动力学特点等，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。”在该试验方案的开始，阐述

17、了本次试验的背景，包括药物的研发过程简介，药物特性，目前的使用状况；研究药物对细菌的作用机制以及由此产生的耐药性问题的研究；基于药代动力学研究和药效动力学研究制定新的用药方法，不同的用药方案与最低抑菌浓度的关系，发现高剂量用药方案下不仅可以防止部分耐药菌株进一步耐药的出现，而且可能治疗高度耐药菌引起的感染；介绍国外相关试验的进展情况；最后说明了新的用药方案的社会效益。通过针对试验药物各方面的阐述，来说明本次试验的原因和目的，真正的做到从申办方的角度明确为什么要这样做。2.1.2试验依据 在日本的抗菌药物临床试验技术指导原则中，非常重视对于细菌学基础研究的结果分析：“细菌学基础研究的目的在于，发

18、现拟开发抗菌药的特性，并依此明确目标疾病，菌种等。对于抗菌药，应对体外抗菌活性，体外抗生素后效应（PAE）、作用机制，耐药性获得机制、细胞内移行性等项目进行充分研究。其中体外抗菌活性，应测定标准菌和临床分离菌株的MIC，必要时进行MBC的研究。一般测定MIC的接种菌量为1*106集落形成单位（CFU Ml-1）。在记录结果时，需要明确记载接种量。”【4】在本次试验中，主要依据以下的数据对该剂量的可行性进行了分析。表2-1 左氧氟沙星Cmax/MIC左氧氟沙星 MIC(g/mL)目标基因突变Cmax*/MIC500mg 一日一次750mg 一日一次8ParC&gyrA双重突变或更多0.8

19、1.441.62.92 ParC-突变(野生型)3.15.7516.211.50.5无突变(野生型)12.423* Cmax from insert package of Levaquin®(levofloxacin) 按照本品的标准用药方案，500mg一日一次投药，其高峰血药浓度只能保证敏感的野生菌株不产生耐药（上表中的阴影部分），而对MIC为2-8的耐药菌株的Cmax/MIC是0.8-3.1，不能防止进一步突变的产生，对高度耐药菌（MIC为8/mL）感染可能无效。如果使用高剂量LVFX的用药方案750mg，1次/日，不仅可以防止部分耐药菌株进一步耐药的出现，而且可能治疗高度耐药菌

20、引起的感染。这种方法同样适用于除肺炎链球菌外的各类细菌。2.1.3样本试验的样本量选择 在国外进行的最近一项已结束的多中心、双盲对照比较左氧氟沙星750mg，一日一次，给予5天和左氧氟沙星500mg，一日一次，给予10天治疗中-重度社区获得性肺炎的疗效的研究中，左氧氟沙星750mg组的临床有效率为92.4% ，左氧氟沙星500mg组的临床有效率为91.1%。如上所述，样本量的设定根据非劣效性检验，在非劣效性界值（）设为 10%、检验水准=0.025的单侧检验、检验效能为80%的情况下，可算出每组所需病例为102例。根据SFDA“药物临床试验质量管理规范”要求，单一适应症的样本量不得少于100对

21、，并且考虑到约20%的脱落率，因此，本研究样本量设计为120例试验、120例对照。2.2 适应症的选择新的指导原则要求“试验时要根据临床前药理学、药代动力学、人体药代动力学、药代动力学/药效动力学等研究的结果来综合判定后选择病种，并说明依据。【1】”对于适应症的判定标准，参考了中国和日本的相关医学诊断指南，并考虑到临床的实际情况并根据新的指导原则的要求，提出了以中重度社区获得性肺炎的适应症。同时，指导原则还要求“受试者应为采用临床上公认的诊断标准，经过临床症状、体征、实验室及X线检查等而确诊为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者。受试者入选前48小时尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物但仍有

22、明显的感染指征者。【1】ia胸片、体温、血象以及脓性痰的要求是一定linical trails 故在试验方案中对入选病例具体要求如下： 患者肺部X线检查发现有新的炎性浸润表现；发热 (腋下温度37.6°C或口腔温度38.1°C或直肠温度38.6°C)；周围血象白细胞计数>10×109/L或中性粒细胞>70%；符合下列标准中1项或1项以上：咳嗽、胸痛、听诊肺部有湿罗音；脓性痰：痰液标本直接涂片镜检白细胞（WBC）25/LPF，鳞状上皮细胞（SEC）<10/LPF；呼吸频率21次/分；脉（心）率90次/分。其中，胸片、体温、血象以及脓性痰的

23、要求是必须有实验室的数据支持；同时入选条件要求：“因上述感染在入选前3天内未用过其他抗菌药治疗，或入选前3天内曾接受过其他抗菌药物（用药时间不超过24小时，且不包括喹诺酮类）治疗，但感染症状和体征及病原学检查无好转者”。在本次试验中，根据适应症及药物的特点，对各项指标规定的更加详细和严格。2.3 细菌阳性率旧版的技术指导原则在病例入选的条件中对细菌的阳性率有以下的要求：“细菌诊断阳性率要求达到80以上”【2】，这在很长一段时间内对抗菌药物临床试验的实施产生了极大影响。细菌阳性率的问题一直都有很大的争议，因为细菌学检验结果对于抗菌药物疗效的判定有着很强的说服力，但细菌感染性疾病发生在人体多个系统

24、和组织，非常复杂，差异也很大，不适于制定一个统一的阳性率标准。在国外（如美国FDA和日本厚生省）的抗菌药物指导原则总论中，都没有对细菌培养阳性率提出明确的要求【4】【5】。在实际临床医学诊断上，对于某些感染性疾病，在病例入选时可以借助症状和体症的判断以及其他一些辅助诊断方法，如X线检查等。出于以上这些情况的考虑，CDE在制订新的技术指导原则时，予以充分的讨论和考虑，在新版的技术指导原则中，要求变更为“根据临床经验并紧密结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体病种的不同，病原菌培养应达到一定的要求。【1】”根据我们目前已经完成的试验结果，241例受试者中，

25、FAS集共223例，另外18例为无法进入FAS集分析的受试者。试验组FAS集111例，检测出微生物可评价的受试者为51例；对照组FAS集112例，检测出病原菌的受试者为56例。两组的细菌阳性率为45.9%和50.0%；本试验中FAS集受试者阳性率为48.0%（107/223）（表2-2）。表2-2 两组基线微生物学比较(FAS)变量FAS集参数试验组（111）对照组（112）统计量P值微生物学可评价例数51(45.9%)56(50.0%)0.22260.6370表2-3 两组基线病原微生物分布(FAS)左氧氟沙星750mg组（111）左氧氟沙星500mg组（112）病原体分类株数(%)例数(%

26、)株数(%)例数(%)细菌学合计242415149非典型病原体合计317141191. 即醋酸钙不动杆菌2. 细菌学例数合计中分离有多株细菌者以1例计入3. 非典型病原体合计中混合感染者以1例计入6本页数据来自可乐必妥®（左氧氟沙星）750mg注射液与500mg注射液随机对照治疗社区获得性肺炎的临床试验总结报告由表2-2、3可见两组合计微生物学阳性的受试者为107例，占FAS集受试者的48.0%。图1 按细菌阳性率48%计算根据旧的指导原则来推测入组病例 -2al trial of Quinolones, and s如图1所示，如果按照旧版指导原则的要求达到“80%以上阳性率【2】”

27、，在其他试验条件相同的情况下，本次试验需要入组至少333例病例才能达到要求，同时要剔除掉两组174例细菌学检测阴性的受试者中的114例，即便是随机的剔除，也会对试验的数据造成很大的偏差。2.4 疗效评价在有效性评价方面，我们没有直接采用新的指导原则中的“治愈”、“无效”的两级评价标准，而是使用了原有的四级评价 “痊愈、有效、进步、无效“，从微生物学评价，临床疗效评价和综合疗效评价来全面评估药品的有效性，最后在统计分析中对疗效进行了合并评价分析。评价方法如下：2.4.1临床有效性评价临床有效性评价将在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）进行。临床有效率的计算公式：临床有效率=（治

28、愈改善）/总病例数 （%）治愈：临床症状，体征，WBC以及胸片检查结果转为正常。或者根据研究者的判断已经回到急性发作前的状态。在Visit 3及Visit 4不需要进一步的全身性抗菌药治疗。改善：受试者的明显好转，但临床症状，体征，WBC以及胸片检查结果中有1个或2个项未恢复正常。在Visit 3及Visit 4不需要进一步的全身性抗菌药治疗。无效：受试者的临床症状，体征，WBC以及胸片检查均未改善或恶化。或存在以下情况将被评价为无效：由于不良事件在开始用药3天内中止治疗；在Visit 3和Visit 4期间使用了其他的全身性抗菌药；在Visit 4之前被评价为“无效”，而且在Visit 4未

29、进行随访。2.4.2 微生物学有效性微生物学有效性评价将在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）进行。微生物学有效率的计算公式：微生物学有效率=（清除+替换+再感染）例数/总病例数 （%），仅在随访1时病原体培养阳性的受试者记入总病例数。随访1时病原体培养阴性的受试者在治疗结束（Visit 3）和治疗后（Visit 4）的微生物学有效性评价为“无法评价”。清除分离出的病原体被清除，或在治疗后已无标本可收集推测已清除。持续一个或多个分离出的病原体继续存在。复发分离出的病原体已清除，但在治疗过程中再次出现。（此类别不适用于Visit 3）。替换分离出的病原体已清除，但在没有临床症状和

30、体征的情况下又出现新的病原体。再感染分离出的病原体已清除，但又出现伴有临床症状和体征的新的病原体。细菌清除率（根据每种病原体）根据治疗后（Visit 4）的微生物学结果，每种随访1时培养出现的病原体的清除率将根据以下公式计算：细菌清除率=清除株数/（清除株数+持续株数）（%）2.4.3 有效性评价9ong综合疗效（）个考虑的事情，比较常见的，病原菌的名称统一，归类， emotion. .tment, I am a :)this period. 3、3、综合疗效效性shenuanzes, and some disk management about the trial. 根据治疗结束（Visit

31、3）和治疗后(Visit 4)的症状、体征、实验室检查及病原学检查四项来进行评价，按照痊愈、显效、进步、无效四级进行评定。综合疗效有效率将作为主要疗效评价指标，痊愈和显效两组合计称为有效，可据此计算有效率，计算公式如下：综合疗效有效率=（痊愈显效）病例/全部病例（%）痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常。显效：病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常。进步：用药后病情有所好转，上述四项中有二项未完全恢复正常。无效：用药后病情无明显进步或有加重者，上述四项有三项及以上未恢复正常。    9本页数据和描述来自左氧氟沙星750mg注射液

32、与500mg注射液随机对照治疗社区获得性肺炎的临床试验方案2.5 试验结果在充分融合了新的抗菌药物临床试验技术指导原则的要点以后，该试验的结果是符合抗菌药物临床实际情况的，为今后的用药指导，都起到非常良好的指导作用。在本次试验结果的说明中，只采用FAS集的数据进行说明。2.5.1 十个研究中心的入组例数分布2007年10月7日2008年7月18日10个研究中心共入选病例241例（表2-4）。表2-4 10个研究中心共入选病例情况列表试验组对照组合计研究中心编号随机化病例数FAS例数PPS例数SS例数随机化病例数FAS例数PPS例数SS例数随机化病例数FAS例数PPS例数SS例数01141313

33、14151515152928282902161616161616161632323232038758975917141017041098101086102017142005141111141412111428232228068888777715151515071414141413131313272727270811101011111181122211822091311101312111112252221251013121213131212132624242627本页数据和描述来自可乐必妥®（左氧氟沙星）750mg注射液与500mg注射液随机对照治疗社区获得性肺炎的临床试验总结报告2.

34、5.2分析集说明241例病例均进入了随机化分组，其中试验组121例，对照组120例。入选的241例患者中18例因各种原因从全分析集（FAS）中剔除，包括非目标疾病的受试者5例及无法判断有效性病例（因V1、V2后无随访）13例。因此试验组可行FAS分析者223例。包括试验组111例，对照组112例（表2-5）。表2-5 分析集列表（FAS）试验组对照组合计分析集例数（%）例数（%）例数（%）随机化病例数121120241剔除非目标疾病的受试者3(2.5)2(1.7)5(2.1)剔除无法判断有效性病例（V1V2后无随访）7(5.8)6(5.0)13(5.4)进入全分析集（FAS）人群111(91.

35、7)112(93.3)223(92.5)剔除违反入选标准/符合排除标准3(2.5)4(3.3)7(2.9)剔除违反方案入组0(0)1(0.8)1(0.4)剔除联合使用禁止合并用药0(0)2(1.7)2(0.8)剔除缺失终点评价信息1(0.8)1(0.8)2(0.8)2.5.3受试者基础情况比较统计结果显示两组用药前的性别、年龄、治疗前体温等经统计学分析差异无显著性（表2-6）。表2-6 受试者基础情况表（FAS）变量FAS集参数试验组（111）对照组（112）统计量P值性别男57(51.4%)67(59.8%)1.29520.2551女54(48.6%)45(40.2%)年龄均值±标

36、准差42.1±16.439.6±16.61.13950.2557中位数43.035.5最大值，最小值69,1870,18身高（cm）均值±标准差164.9±7.5166.7±7.6-1.76490.0790中位数165.0168.0最大值，最小值185,149180,150体重（kg）均值±标准差59.24±10.0261.31±10.33-1.51770.1305中位数57.0060.00最大值，最小值92.0,42.092.0,39.0体温（）38且3960(54.1%)64(57.1%)0.28980.772

37、039且4040(36.0%)35(31.3%)4011(9.9%)13(11.6%)CAP分类中度肺炎94(84.7%)91(81.3%)0.25400.6143重度肺炎17(15.3%)21(18.8%)2.5.4有效性分析2.5.4.1 临床有效性表2-7 两组临床疗效（FAS）随访时期左氧氟沙星750mg组（111）左氧氟沙星500mg组(112)例数治愈改善无效例数治愈改善无效治疗结束时随访1-2天 （Visit 3）1101237512111325788治疗结束后随访7-14天 （Visit 4）10926137111114633991. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访2

38、. 2例患者未进行V4随访3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价4. 1例V4失访表2-8 两组临床有效性评价（FAS）随访时期左氧氟沙星750mg组(111)左氧氟沙星500mg组(112)两组治愈率差及95%置信区间（%）两组有效率差及95%置信区间（%）例数治愈率有效率例数治愈率有效率治疗结束时随访1-2天（Visit 3） 110120.9%89.1%111322.5%92.8%-1.6(-12.59.3)-3.7(-11.33.9)治疗结束后随访7-14天（Visit 4）109256.0%89.9%111456.8%91.9%-0.8(-13.912.3)-2.0(

39、-9.65.6)1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访2. 2例患者未进行V4随访3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价4. 1例V4失访本研究进入FAS分析集者共223例，均为中、重度肺炎。其中入选试验药物组共111例。111例患者经左氧氟沙星750mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行临床有效性评价者为110例，110例中治愈23例，改善75例，无效12例（表2-7），治愈率和有效率分别为20.9%（23/110）和89.1%（98/110）（表2-8）。治疗结束后7-14天可进行临床有效性评价者109例，其中治愈61例，改善37例，无效11例，治愈率和有效率分别

40、为56.0%（61/109）和89.9%（98/109）。入选对照药物组共112例。112例患者经左氧氟沙星500mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行临床有效性评价者为111例，治疗结果：痊愈25例，显效78例，无效8例，痊愈率和有效率分别为22.5%（25/111）和92.8%（103/111）。治疗结束后7-14天可进行临床有效性评价者111例，其中治愈63例，改善39例，无效9例，治愈率和有效率分别为56.8%（63/111）和91.9%（102/111）。表2-9 两组临床有效性评价（按病原菌分类）（FAS）左氧氟沙星750mg组（111）左氧氟沙星500mg组（112）病原体分类

41、例数治愈例数改善例数无效例数例数治愈例数改善例数无效例数肺炎链球菌642012750流感嗜血杆菌41302011副流感嗜血杆菌126519342肺炎克雷伯菌1053211560金黄色葡萄球菌210112822缓症群链球菌11000000溶血性非A,B群链球菌00001001阴沟肠杆菌11001100产气肠杆菌11000000大肠埃希菌10010000粘质沙雷菌11000000奇异变形杆菌00001100鲍曼不动杆菌110100000洛菲不动杆菌00001100铜绿假单胞菌211010101. 即醋酸钙不动杆菌FAS集试验组对主要病原菌感染的疗效：流感及副流感嗜血杆菌16例，临床治愈7例，改善8

42、例，无效1例，肺炎链球菌6例，治愈4例，改善2例，肺炎克雷伯菌10例，治愈5例，改善3例，无效2例。FAS集对照组对主要病原菌感染的疗效：流感及副流感嗜血杆菌11例，治愈3例，改善5例，无效3例，肺炎链球菌12例，治愈7例，改善5例，肺炎克雷伯菌11例，治愈5例，改善6例，金黄色葡萄球菌12例，治愈8例，改善2例，无效2例。（表2-9）表2-10 临床有效性评价（非典型病原体）（FAS）左氧氟沙星750mg组（111）左氧氟沙星500mg组（112）病原体分类例数治愈例数改善例数无效例数例数治愈例数改善例数无效例数肺炎支原体54103210肺炎衣原体11002110嗜肺军团菌11001010肺

43、炎支原体合并肺炎衣原体10100000肺炎支原体合并肺炎衣原体合并嗜肺军团菌00001100肺炎支原体合并嗜肺军团菌20200000肺炎支原体合并肺炎链球菌11001100肺炎支原体合并金黄色葡萄球菌00001100肺炎支原体合并肺炎克雷伯菌11000000肺炎衣原体合并肺炎链球菌11000000嗜肺军团菌合并副流感嗜血杆菌11000000合计1410409630FAS集试验组对非典型病原体的疗效：FAS集试验组111例患者中，共计14例17例次的非典型病原体检测呈阳性，其中治愈10例，改善4例。经血清学检测上述非典型病原体感染者中单一肺炎支原体感染者5例，治愈4例，改善1例；单一肺炎衣原体感

44、染者1例，治愈1例；单一嗜肺军团菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎衣原体感染者1例，改善1例；肺炎支原体合并嗜肺军团菌感染者2例，改善2例；肺炎支原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎克雷伯菌感染者1例，治愈1例；肺炎衣原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；嗜肺军团菌合并副流感嗜血杆菌感染者1例，治愈1例；左氧氟沙星750mg治疗非典型病原体临床有效率为100%。（表2-10）FAS集对照组对非典型病原体感染的疗效：FAS集对照组112例患者中，共计9例11例次的非典型病原体检测呈阳性，其中治愈6例，改善3例。经血清学检测上述非典型病原体感染者中单一肺炎支原体感染

45、者3例，其中治愈2例，改善1例；单一肺炎衣原体感染者2例，其中治愈1例，改善1例；单一嗜肺军团菌感染者1例，改善1例；肺炎支原体合并肺炎衣原体和嗜肺军团菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并肺炎链球菌感染者1例，治愈1例；肺炎支原体合并金黄色葡萄球菌感染者1例，治愈1例；左氧氟沙星500mg治疗非典型病原体临床有效率100%。（表2-10）2.5.4.2微生物学疗效表2-11 微生物学有效性评价（FAS）左氧氟沙星750mg组(111)左氧氟沙星500mg组(112)随访时期项目例数例数治疗结束时随访1-2天（Visit 3）例数4049清除3949持续10治疗结束后随访7-14天（Visit

46、 4）例数4049清除4049持续00表2-12 两组细菌清除情况（FAS）左氧氟沙星750mg组（111）左氧氟沙星500mg组（112）病原体可评价株数清除未清除可评价株数清除未清除革兰阳性菌99025250肺炎链球菌66012120缓症群链球菌110000金黄色葡萄球菌22012120溶血性非A,B群链球菌000110革兰阴性菌3232026260流感嗜血杆菌440220副流感嗜血杆菌12120990肺炎克雷伯菌99011110阴沟肠杆菌110110产气肠杆菌110000大肠埃希菌110000粘质沙雷菌110000奇异变形杆菌000110鲍曼不动杆菌1110000洛菲不动杆菌000110

47、铜绿假单胞菌220110合计 41410515101 即醋酸钙不动杆菌FAS集试验组111例患者中，可行微生物疗效评价者共计40例，获病原菌41株。其中1例同时获流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯菌。试验组主要包括肺炎链球菌6株，金黄色葡萄球菌2株，流感和副流感嗜血杆菌16株，肺炎克雷伯菌9株等。经治疗结束后1-2天仅有1株菌仍持续阳性，但治疗结束后7-14天所有细菌均被清除（表2-12），细菌清除率为100%。FAS集对照组112例患者中，可行微生物疗效评价者共计49例51株。其中1例同时获金黄色葡萄球菌和洛菲不动杆菌，另1例同时获肺炎链球菌和肺炎克雷伯菌。包括肺炎链球菌12株，金黄色葡萄球菌12株，

48、流感和副流感嗜血杆菌11株，肺炎克雷伯菌11株等。治疗结束后1-2天及7-14天细菌清除，清除率均为100%（表2-12）。2.5.4.3综合疗效表2-13 两组综合疗效（FAS）随访时期左氧氟沙星750mg组左氧氟沙星500mg组例数痊愈显效进步无效例数痊愈显效进步无效治疗结束时随访1-2天 （Visit 3）11012328491011132551278治疗结束后随访7-14天 （Visit 4）1092603441111146232891. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访2. 2例患者未进行V4随访3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价4. 1例V4失访表2-1

49、4 两组综合有效性评价（FAS）随访时期左氧氟沙星750mg组左氧氟沙星500mg组两组治愈率差及95%置信区间（%）两组有效率差及95%置信区间（%）例数痊愈率有效率例数痊愈率有效率治疗结束时随访1-2天（Visit 3） 110120.9%46.4%111322.5%68.5%-1.6(-12.59.3)-22.1(-34.8-9.4)治疗结束后随访7-14天（Visit 4）109255.0%86.2%111455.9%84.7%-0.8(-13.912.3)1.6(-7.810.9)1. 1例患者未进行V3随访而直接进入V4随访2. 2例患者未进行V4随访3. 1例患者因不良事件、中止治疗，V3未评价V4评价4. 1例V4失访本研究进入FAS分析集者共223例，其中入选试验药物组共111例，经左氧氟沙星750mg每天治疗后，治疗结束后1-2天可进行综合疗效评价者为110例，其中痊愈23例，显效28例，进步49例，无效10例（表2-13），痊愈率和有效率分别为20.9%（23/110）和46.4%（51/110）（表2-14）。治疗