药品审评中心咨询问题集锦化药药学部分

1、药品审评中心咨询问题集锦：化药药学问题部分化学药物研究和评价药学问题（一）    1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？    答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。    2、药品生产中使用了

2、较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？    答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。    3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1，有关物质的限度为1.0，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？  

3、  答：应该扣除空白辅料峰的面积。此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。    4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？    答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间

4、完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。只进行含量研究是不可行的。     鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。     5、某一原料药标准规定，含量96，有关物质（TLC法）不大于8，现在仿制过程中拟改为HPLC法测定，含量96，有关物质（HPLC法）是否必需不大于4；或更宽？制剂过程中有关物质有可能增加，其有关物质可否放宽？    答：若在仿制过程中原料药拟改为

5、HPLC法测定，含量96，有关物质（HPLC法）应该不大于4；该限度不能随意放宽，应以规范的质量对比研究为依据，以确定其限度。制剂的有关物质应根据被仿品种的有关物质和自身产品长期稳定性试验数据进行确定，一般其杂质数量和总量均不能多于被仿制药。化学药物研究和评价药学问题（二）1、某一化合物内含2分子结晶水，已有国家标准，其含1分子结晶水化合物性状与2分子结晶水的性状不同，可否按新药申报含1分子结晶水的化合物，同时按几类药申报？答：按现行法规，目前含1分子结晶水化合物不能按新药申报。2、请介绍新抗生素标准品标化方法。答：请咨询该专业相关专家（如中检所相关部门）3、2005年版药典中个别品种有关物质

6、检查采用HPLC法，对相对保留时间提出了要求，主要目的是什么？答：2005年版药典中个别品种有关物质检查采用HPLC法，并对相对保留时间提出了要求，目的在于对已知杂质进行控制，与辅料等其它色谱峰区分开，更好的控制质量。4、指导原则中提及能证明已上市品种辅料及生产工艺一致的，可免相关研究；事实上目前几乎无法获得上市品种完整的原辅料及工艺资料，有什么办法可以提供上述证明或者以此进行对比研究吗？答：如申报单位不能证明本品与已上市品种辅料及生产工艺一致，则应按照相应技术要求进行系统的药学研究。5、仿制原料时，无法买到被仿品时，被仿品可否从市售制剂中提取？答：一般可以，但其意义有限。如果此原料药为难溶性

7、药物，就可能存在多晶型现象，如用不同溶剂从制剂中提取的原料药的物理性质可能存在差异。化学药物研究和评价药学问题（三）1、2005版药典收载的原料品种，溶媒法、冻干法制备的产品为同一标准，若市售无冻干原料，可否用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比？    答：因工艺的差异，两者在质量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有机残留物会与冻干法制备原料不同，一般应采用冻干原料进行质量对比；若市售无冻干原料，采用溶媒法原料作为被仿制品进行质量对比，其意义有限，应该进行相关的药学研究。    2、化学药品复方制剂（多种活性成份）如何建立有关物质检查

8、方法，尤其是检查干扰明显时？    答：请参考中心电子期刊中关于化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点一文。    3、对于已有国家标准的化学药，在原标准中已有含量、有关物质等的限度和方法，根据什么条件来判断是否还需要进行方法学验证？    答：虽然已有国家标准的化学药，其含量、有关物质等在原标准已有规定，但是因采用的合成路线、处方工艺、辅料等的不同，使得方法的物质基础不同，因此仍应进行方法学验证工作。    4、在方法学验证中，药典中所要求的方法学研究，如专属性、线性、重复性是

9、否必须做？    答：应按照药典要求进行相应的方法学研究。还可参考相关的技术指导原则。    5、在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，是否会要求申请人同时申报注册对照品？    答：在注册申报6类药品时，若中检所暂无该品对照品出售，申请人应同时提供注册对照品的纯化方法和对照品的质量标准。化学药物研究和评价药学问题（四）1、预申报一个注射液规格为100ml：0.3g；已经上市的规格为100ml：0.6g，可否按照补充申请4，变更药品规格申报注册吗？    答：首先

10、申报单位应明确，申报补充申请的前提是：申报单位已经获准该品种的一个规格上市，在此基础上进行增加规格的申请。同时还要考虑所补充增加的规格的合理性。    2、在注册申报临床时，原料药制备工艺为多步反应如：AB1B2P，而在申报生产时，已有中间体B1（或B2、Bn）销售，请问：    a 是否可以从中间体B1（或B2、Bn）为起始原料生产P？    b 若可以，那么对申报生产的资料有何修改吗?    答：2005年颁布的化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指

11、导原则中对起始原料的选择有一些原则性规定：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。    如果市售中间体B1（或B2、Bn）符合上述原则性要求，可以作为起始原料，应提供该中间体的供货证明、合成工艺、质量标准和检验报告等。    由于起始原料（或中间体）的质量可能对终产品的质量有影响，一般还应考虑进行如下验证性研究：（1）如果该中间体的合成工艺和质量标准均未发生改变，无需进行验证；（2）如果该中间体的合成工艺有变化，应验证中间体质量、终产品质量（重点是对比杂质情况）是否和原工艺

12、一致，并根据工艺变化情况酌情对中间体、终产品的质量标准进行修订（例如该中间体的合成中使用了原工艺未使用的有机溶剂，应考虑进行残留量检查）。    详细的技术要求请参见化学药补充申请技术指导原则“变更原料药生产工艺”中的有关研究内容。    3、原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到TLC、HPLC等在控制，一次听SOP讲座时，说如果用了TLC或HPLC等监控的话，就不用以时间来限制，而实际过程中，两样都在同时运用，请问用哪种方式来表述申报资料。    答：由于有机化学反应一般

13、难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用TLC、HPLC等方法来监控，可以减少一些工作量。因此，如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用TLC、HPLC或者TLC、HPLC与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。    4、从上市制剂中提取

14、得到的原料药作为对照品，是否须经中检所标化？    答：在药学研究资料中涉及对照品概念的主要有两部分，其一是结构确证研究用的对照品，其二是质量研究与质量标准中的对照品（即通常所讲的“标准品”）。由于结构确证研究是定性分析，因此对其对照品一般不需要进行标化，只要检查其纯度符合结构确证研究的要求即可。而质量标准中定量测定（例如含量测定、溶出度检查等）所需的对照品，应按照药品注册管理办法（试行）的有关规定进行标化。    5、原批准药品无监测期，是否在其试行标准转正以后才能仿制。我们理解是只要在批准生产两年后，即使该试行标准未到期转正，我们

15、也可按已有国家标准申请生产。是否恰当？如我们按自己拟定的质量标准申报是否可行？    答：药品注册管理办法（试行）中明确规定，申报已有国家标准药物所依据的国家标准应为正式标准，不能依据试行标准进行已有国家标准药物申报。其中不能依据试行标准的技术方面的考虑是：试行标准尚存在不全面、不完善的情况，在批准试行标准时，该标准是根据药品注册申请人对临床前和临床期间的数批样品的质量研究结果而确定的，其数据积累不充分，试行标准的项目、方法和限度是否可行尚不能得到最终确证；即使在标准试行期间，也可能由于工艺的微调、生产规模的变化等使得质量标准需要进一步进行调整。在质量标准转正过程

16、中，负责单位也要结合多家试行标准进行综合的分析、试验和评价，以综合得到一份比较全面完善，对于某一具体品种有良好控制的质量标准。因此，只有在试行标准转正之后，才能说该产品具备了按注册分类6药物申报的前提，注册申请人才可以根据正式标准进行系统的质量研究。    当然，一旦某一具体药物可按已有国家标准药物申报，各注册申请人可参考该药物的正式标准结合自身研究情况，提出不低于正式标准的自拟质量标准进行申报。化学药物研究和评价药学问题（五）1、如临床研究结束后需对处方工艺进行调整，应进一步进行哪些研究？答：对于口服固体制剂，如果处方工艺调整变化不大，一般来说应进行新旧处方的体

17、外研究，如溶出度、释放度研究等，在多种（一般至少为三种）条件下进行溶出/释放的对比研究，如新旧处方的溶出/释放行为均相当，则可不做其他进一步要求；如处方工艺调整变化较大，或者是缓控释制剂的一些关键调整（如骨架材料的调整）则除了体外研究，还应进行新旧处方的生物等效性研究，根据两处方是否生物等效来判断处方工艺调整的合理性。对于注射制剂，如为均相体系，则一般处方工艺的调整基本上是为了提高产品的质量，此时应注意新旧处方的质量研究方面和稳定性方面的差异，如对新处方工艺产品的有关物质进行研究以确定有关物质种类和量的改变情况，如研究结果显示两者无明显差别或新处方工艺产品有一定的质量提高，安全性有保证，则可不

18、做其他进一步要求；如研究结果显示新处方工艺产品质量偏低，则不能认可处方工艺的调整。如注射制剂为复杂体系，如脂质体等，考虑到新旧出方工艺产品在吸收、组织分布等方面都可能有所不同，就需进行两产品的药代对比研究，根据结果判断处方工艺调整是否合理。对于局部应用制剂，如为局部应用局部起效制剂，则应提供相应体内外资料证实调整处方工艺没有造成疗效的降低，必要时可能需要进一步进行新处方工艺药品的临床试验；如为局部应用全身起效制剂，则应进行两产品的药代对比研究以判断处方工艺调整是否合理。2、稳定性研究如果要增加新的考察项目，那么原有的稳定性研究资料如何对待？是否仅进行对新增考项目的考察？答：由于需要，稳定性研究

19、中可能要增加新的考察项目，以全面反映产品的稳定性。原有的稳定性研究资料仍然很有意义，反映了前一阶段产品的稳定性。在后续进行的稳定性考察中，不应仅进行新增项目的考察，而是应进行所有项目的考察，只有这样得到的结果才能全面反映产品的稳定性。3、稳定性试验已进行了一年半，期间分析方法有所改变，那么稳定性试验是重做，还是继续用旧方法做？数据还具有可比性吗？答：稳定性研究期间，如果分析方法有改变，则需要首先验证新方法的合理性，同时应对新旧两种方法的试验结果进行对比研究，以判断两种方法测定结果有何不同。然后可以决定采用新方法继续进行稳定性考察，由于已经有了两种方法的对比结果，因此前后得到的数据是具有可比性的。4、化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证