细胞治疗的前景与挑战

1、细胞治疗的前景与挑战【摘要】：干细胞具有分化成人体各种细胞的能力,进而可以形成皮肤、骨骼、神经、血液、心脏等组织器官,根据这一特性,科研人员和公众均寄希望通过干细胞领域的研究治愈诸如老年痴呆症、帕金森症、癌症和糖尿病等传统方式无法治愈的疾病。尽管干细胞治疗在临床上的效果尚未得到完全确证,还是有越来越多的国家正加入此项研究.在美国,政府已减少了相关研究的限制,目前超过750家的临床实验中心正在招募干细胞治疗志愿者.然而,干细胞治疗要想真正从实验室走向临床应用还面临着诸多挑战,尚有很多关键性问题亟待解决.【关键词】：细胞治疗，干细胞，前景，风险，展望Prospect and challenge o

2、f cell therapy【Abstract】Stem cells have the ability to differentiate into the human body all kinds of cells, which can make skin, bone, nerve, blood, heart and other organs. Scientific research personnel and the public are cured with stem cell research in the field of hope, such as alzheimer's,

3、Parkinson's disease, cancer and diabetes that cant be cured by traditional way. Although the effect of the stem cell therapy in clinic has not yet been fully confirmed, there are more and more countries are to join the study. In the United States, the government has reduced the limit of the rela

4、ted studies. There are more than 750 clinical trials center is currently recruiting volunteers of Stem cell treatment, However, stem cell therapy to really from laboratory to clinical application is also facing many challenges. There are a lot of key problems to be solved.【Key words】 cell therapy; S

5、tem cells; prospect; risk; expectation细胞治疗是指利用某些具有特定功能的细胞的特性，采用生物工程方法获取和/或通过体外扩增、特殊培养等处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等治疗功效，从而达到治疗疾病的目的，包括皮肤再生技术，骨髓移植再生造血系统，自体软骨细胞移植进行软骨再生，用脂肪衍生的干细胞治疗消化系统瘘管，心、肺、中枢神经系统疾病的细胞治疗，以及细胞治疗在肾衰竭、尿失禁、糖尿病、癌症等现有医疗手段疗效不佳的疾病治疗中的应用等。干细胞：名副其实的“万能细胞”1在这个“潜力股”备受青睐的时代，人体细胞中也不乏这么

6、一类“优秀代表”，它们被医学界称为“万能细胞”，有关研究被美国科学杂志评为世界十大科学成就首。 这类“万能细胞”就是处在当今生命科学领域研究最前沿的干细胞。如果说体细胞是具备“一技之长”的“专业人才”，那么干细胞则是具备再生成各种组织和器官的“潜力股”。 干细胞与体细胞的不同在于，在生命个体发育形成的过程中，多数细胞的最终“命运”在胚胎发育的初期便被决定：这些细胞高度分化成特定的组织，如皮肤组织、心肌组织等，细胞也相应地分化成皮肤细胞、心肌细胞，它们不再具备再分裂能力并逐渐走向衰老和死亡；而干细胞就像人类命运那般充满着种种可能，它处于未分化状态，可以自我更新，具有再生成各种组织和器官

7、的潜力，是名副其实的“万用细胞”。 干细胞的研究始于20世纪60年代，加拿大科学家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤尔在1963年首次证明了血液中干细胞的存在，造血干细胞能发展成数百种不同类型的人体组织细胞。这一发现让很多科学家如获至宝，随着生命科学的迅速发展，干细胞的研究在近20年获得了诸多突破和进展。 干细胞虽具备种种潜力和前景，但在其实际应用中也曾备受“伦理之争”的困扰，争论的焦点源于传统的干细胞是从胚胎中进行提取。小布什政府曾长期对胚胎干细胞的研究设限，认为从胚胎中提取干细胞无异于“故意摧毁人类胚胎”，是“不能跨越的道德底线”。另外，随着干细胞研究技

8、术的不断深入，人类甚至或将制造出人类本身，出现不可控制的局面。但胚胎干细胞所具备的“全能性”无可比拟，被认为是医学应用的最佳选择。 日本科学家山中伸弥在2008年成功平息了这场争论，并将干细胞技术逼近实用。他绕开胚胎干细胞提取会破坏胚胎组织这一“雷区”，将人体分化程度较高的表皮细胞成功转化为干细胞，通过这种途径获得的干细胞被称为诱导多能干细胞，简称iPS细胞。诱导多能干细胞和胚胎干细胞在自我更新能力和分化潜能方面相差无几，它解决了干细胞研究一直以来面临的伦理、法律之争，为干细胞技术的进一步研究扫清了障碍；同时提供了获取干细胞更为简单方便的途径。国际知名学术期刊Cell Stem Ce

9、ll刊登了北京大学生命科学学院邓宏魁研究组最新研究成果。该研究在世界上首次成功将恒河猴皮肤细胞诱导成为了“原始多潜能干细胞”，这是干细胞领域的一项重要突破。早在2009年，邓宏魁研究团队在国际上首次建立了传统的恒河猴诱导多能干细胞（iPS细胞），在此基础上，他们发现了一些关键信号通路的调控因子，将恒河猴的传统多潜能干细胞逆转到了原始的状态，在国际上首次建立了恒河猴的“原始多潜能干细胞”。这项研究为干细胞研究领域长期以来未能解决的关键科学问题“如何在体外获得灵长类动物的原始多潜能干细胞”提供了答案，不仅为未来建立转基因灵长类动物模型提供了潜在的细胞来源，而且为体外建立其它物种的“原始多潜能干细胞

10、”提供了重要参考依据。据介绍，多潜能干细胞具有在体外无限增殖、自我更新的特点，能被诱导分化成各种类型的功能细胞，在疾病模型、药物研发和细胞治疗等方面具有广阔的应用前景。今年9月16日,干细胞研究国家重大科学研究计划“十三五”战略研讨会在哈尔滨召开。科技部基础司崔拓副司长等相关人员、干细胞研究国家重大科学研究计划专家组部分成员、国内相关院校、科研院所的专家等共20余人参加了会议。与会专家对国际前沿发展态势、我国干细胞研究的部署、取得的重大成果及不足等方面进行了认真分析，重点围绕干细胞研究“十三五”的总体目标、重点任务、研究方向等进行了热烈的讨论，确定了战略研究的基本思路和时间进度，并进行了任务分

11、工，后续将进一步推进“十三五”干细胞研究战略调研工作。干细胞研究重大科学研究计划近几年取得了诸多重大进展：建立起纯化合物诱导细胞重编程技术，发现谱系分化因子可以作为新型体细胞重编程因子，建立了小鼠孤雄单倍体胚胎干细胞，发现将体细胞转化为肝细胞或肝前体细胞的各种方法，建立了重要疾病的动物模型等，为我国未来干细胞研究的进一步发展奠定了坚实的基础。细胞治疗潜在市场广阔2细胞免疫治疗已成为国际公认的治疗肿瘤的第四种方法，欧美等国的最新临床实验结果显示了其良好应用前景，国际药企巨头为此将其确定为“下注未来”的重点，如2013年罗氏向Inovio制药支付潜在高达4.125亿美元的开发和商业化里程碑款项，获

12、得2种免疫疗法的全球独家授权；英国药企GSK预付英国Immunocore公司1.42亿英镑，用于细胞免疫治疗药物临床前授权金。我国在前沿医学科学领域，对细胞治疗的研究同样是重点内容，技术水平几乎与国外并无太大差距，已经发现NK、CIK、DC等免疫细胞的治疗特点，从2009年到2013年，我国NK细胞治疗已经超过5000余例，胰腺癌、肝癌、胆管癌、结肠癌、血液系统疾病方面，通过与其他抗肿瘤药物进行联合治疗，病人在临床上突破了的受益率。同时，国际最领先的CART细胞治疗，也成为我国医学科学家近年的攻坚目标。新技术的进步，催生巨大的想象空间。美国方面的统计显示，肿瘤的免疫治疗方法有望带来250亿美元

13、以上的市场机遇。在我国，每年新诊断癌症病例约307万人，细胞治疗潜在市场广阔。在此态势下，今年以来，我国已经有多家上市公司“绸缪”细胞治疗新业务，且投资规模都不容小觑。多家上市公司布局冠昊生物投资者关系部相关人士告诉记者，对干细胞产业的发展，公司一直保持紧密关注，与相关合作企业的谈判也达一年之久。公司在细胞产业上早有布局，2013年年报已披露成立再生医用技术公司，用于搭建一个细胞技术平台。香雪制药今年3月公布，公司的“高亲和性T细胞受体介导的抗肿瘤过继免疫创新科研团队”经广东省人才工作领导小组审议通过，获得政府资助额度为2000万元。6月3日，姚记扑克斥资1.3亿元增资上海细胞治疗工程技术研究

14、中心，进军生物医疗行业。“纯干细胞股”中源协和也在月宣布与国际细胞治疗协会主席马西莫·多米尼西博士签署协议，多米尼西正式获邀担任公司高级科技顾问，在干细胞癌症治疗领域进行新药研发。6月底，冠昊生物与台湾鑫品生医签订有关免疫细胞储存技术授权合同书，鑫品生医以1200万元的授权费授予冠昊生物在中国大陆的单独的、排他性的授权。相比之下，开能环保的投入最为“庞大”，除了一期投资1亿外，公司计划在未来5年到10年期间，与其他资本合作，总投资12-15亿元，对免疫细胞进行长期的研究，最终将免疫细胞应用到治疗肿瘤等方面。一位医药投资基金的负责人分析认为，细胞治疗的前景是光明的，各路资本的嗅觉也是最

15、敏锐的，参与的资本越多，对我国细胞治疗产业的推动力量越大。“谁做得早，谁布局越全，谁的蛋糕也越大。” 但不可否认的是，生物产业的投入巨大，回报周期长，也充满风险高的特征。同时，细胞治疗也存在致瘤性等副作用，一哄而上，或者毫无相关研发、管理经验的企业盲目投资，其投资回报的不确定性可能更大。细胞治疗的风险目前，除已成熟地用于白血病治疗的骨髓造血干细胞外，其他绝大多数干细胞产品均处于临床治疗研究的起始阶段，并且存在诸多难以确定和控制的内源性及外源性风险因素，也是目前干细胞治疗产品质量控制的重点。内源性风险因素内源性风险因素是由干细胞自身生物学特性决定的，包括干细胞来源（同源或异源，疾病或健康供者）、

16、分化状态、扩增能力、生存时间、细胞因子分泌等特性。这些危险因素可导致对植入干细胞的排斥以及因侵入非目标组织或向非目标细胞分化而对包括肿瘤在内的不同疾病的易感性增加，其中致瘤性风险因素最受关注。干细胞治疗与肿瘤形成2009 年，Amariglio 等3报道了1 例末端血管扩张症的患者，在接受神经干细胞移植4 年后发生多部位的脑肿瘤。病理及细胞DNA 检测结果显示，患者的脑肿瘤源于所移植的多种异源干细胞而非患者自身。这一先例性的报道，表明致瘤性是干细胞治疗中一个重要的风险因素。干细胞类型与致瘤性干细胞在许多方面与肿瘤细胞特性相似，如不断增殖、对凋亡诱导不敏感，并具有与肿瘤细胞类似的生长调控机制。4

17、体外培养与致瘤性一般认为，体外培养可改变细胞的生物学特性。5遗传修饰与致瘤性逆转录病毒和慢病毒是建立iPS 的两种常用病毒载体，都可将携带的外源基因随机整合至细胞基因组中，而基因整合往往是多位点的，并可能因激活整合位点处的癌基因而促使细胞癌变。干细胞的“促瘤性” 干细胞除可形成肿瘤外，也可影响体内已存在的肿瘤细胞的生长和扩增，即干细胞的“促瘤性”。6干细胞免疫学特性相关的风险因素免疫原性相关ESC 未分化前具有很低的免疫原性，但分化后可表达MHC 分子而表现出较高的免疫原性。因此对ESC 相关的干细胞治疗，需进行细致的HLA 配型，或在治疗时采用免疫抑制方法，降低宿主排斥反应。免疫调节能力相关

18、体外实验显示ESC 和MSC 均具有免疫调节能力。6异常遗传学改变相关源于干细胞供者的异常遗传学改变，包括基因结构的改变和表观遗传学的改变。外源性风险因素在干细胞分离、培养、特殊处理及基因修饰等所有影响干细胞的生物学特性的操作、各种病原微生物污染、以及在干细胞分离过程中混杂的其他细胞成分，均为干细胞治疗相关的外源性风险因素。病原微生物污染干细胞产品从最初来源到临床应用，其分离、体外操作、细胞系的建立、制剂的制备、冻存及复苏等过程，均有引入外源微生物污染的风险。同其他需体外操作的细胞一样，干细胞也易受各种病原体的感染7供者来源的污染干细胞供者可能携带人源特定致病微生物，传播给受者后可能会导致非常

19、严重的后果，因此应认真收集干细胞供者的传染病史，并对供者进行必要的检验筛查。需对供者进行筛查的内容可包括人源特定病毒HIV-1、HIV-2、HLTV-1、HLTV-2、HBV、HCV、EBV、CMV、HPV 及梅毒螺旋体等。体外操作引起的污染用于临床研究的干细胞，在制备和培养过程中应确保全程均符合现行GMP要求。8非目的干细胞的细胞成分污染获得高纯度的干细胞群体是干细胞治疗的关键环节。小结与展望综上所述，首先是干细胞安全性的问题，在明确细胞来源安全的情况下还要经过严格的细菌、真菌、内毒素、支原体及病毒检测；其次是干细胞稳定性的问题，要确保获取的细胞数量能够满足临床治疗要求，并建立科学检测体系确

20、保细胞的功能状态；然后是干细胞可控性的问题，包括传代细胞的核型检测、治疗过程的可操作性以及治疗后的监控等。这些问题在现阶段的研究中并未得到完全解决，只有规范解决这几方面的问题，干细胞治疗才有望在临床上得到推广和应用。在目前状况下基于干细胞的基础研究的深入探索和科研基金的大量投入以及医生和患者的极大需求都能推动干细胞临床治疗的进一步发展，从而使更多的患者受益。干细胞治疗的前景令人鼓舞，但由于干细胞的生物学特性、产品种类和适应证的多样性，而现有的知识、技术及临床资料非常有限，导致对干细胞治疗相关风险因素的分析和控制能力仍非常有限。因此，为确保干细胞治疗的安全性和有效性，就必需针对各类风险因素进行不

21、懈的研究，并在此基础上建立有效严格的质量控制方法。1 人民日报2 上海证券报3 Amariglio N，Hirshberg A，Scheithauer BW，et al. Donor-derived brain tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patientJ. PLoS Med，2009，6（2）：e1000029.4 Torsvik A，R尴sland GV，Svendsen A，et al. Spontaneous malignant transformation of human mesenchymal stem cells reflects crosscontamination：putting the research field on track-letter J.Cancer Res，2010，70（15）：63