细胞因子与疾病实例

1、细胞因子与疾病实例1、乙肝：乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后, 在细胞免疫导致的肝损伤中细胞及其所释放的细胞因子起着重要的作用, 多种因素影响细胞增殖并且调节其亚型比例, 细胞因子网络受到破坏, 在细胞因子介导下便可造成肝脏等组织和器官的损害, 直接或间接的影响到乙型肝炎发病及其转归。Th细胞亚群、细胞因子与HVB清除和感染的慢性化、肝细胞损伤、肝纤维化、肝细胞癌有着重要的关系。Th1/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理状态, 比例是否平衡是机体能否有效清除病毒和病毒感染细胞的主要因素之一。TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。根据其来源和结构不同，它介导自细胞黏附于血管内皮细胞，使之

2、在炎症部位聚集，刺激单核细胞产生细胞因子，同时激活T细胞和B细胞产生抗体，增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用。还可诱导急性期蛋白的合成，与病情的严重程度有关。在抗HBV感染过程中TNF具有抑制及清除HBV的作用。 本研究表明，TNF-水平乙型肝炎组(包括大三阳和小三阳)明显高于正常对照组(P<001)。由此说明，TNF-在反映乙肝病变程度方面是一项敏感指标，TNF-水平与病情严重程度有关。人IL-6分子量为2126kD，由184个氨基酸残基组成的糖蛋白。作为肝细胞的刺激因子，主要诱导肝细胞急性期反应蛋白的合成。慢性乙肝患者血清IL-6、IL-8和TNF-a 含量明显高于健康对照组 ，IL

3、-6、IL-8两种细胞因子作为肝细胞损伤的介质，共同参与乙肝的免疫病理损伤，有研究表明，它们在清除病毒及免疫复合物过程中释放溶酶体酶等炎性介质，并与抗原及病毒感染后改变了的肝细胞膜成分发生反应，造成肝细胞坏死、丙氨酸氨基转移酶升高。本实验结果显示，病毒有复制组的血清 IL-6、IL8和INF-a含量明显高于健康对照组， IL-6、IL-8水平与HBV DNA 载量关系密切，HBV复制时体内病毒量增加，HBV DNA作为TNF-a的强诱导剂，致使机体免疫系统紊乱加重而刺激机体产生更多TNF，从而产生和释放IL-6、IL-8，使肝组织中出现大量细胞因子，从而促进炎性反应，导致肝细胞炎性反应、坏死。

4、本实验结果中血清IL-6、IL-8和INF-a水平呈现慢性乙肝大于慢性HBV携带者大于非活动HBsAg携带者的改变，既表明了其与肝细胞受损的程度，与病毒复制呈正相关，说明慢性乙肝患者病情的加重与 IL-6、IL-8等细胞因子的大量产生有关。亦表明慢性乙肝患者体内的确存在免疫功能的紊乱，IL-6、IL-8和TNF-水平在一定程度上反映了患者的病情。2、丙肝：丙肝感染者在感染丙型肝炎病毒后病情容易发展为慢性病变, 其中一个重要原因就是机体免疫系统受损, 无法发挥正常的免疫功能。Th1/ Th2 免疫细胞失衡可能是其机制之一。丙肝感染者的IL -2 出现下降, 而且下降幅度与病情的轻重有密切关系。而

5、IL -6、IL -18 在丙肝患者体内出现较显著的上升。另据资料表明, IL-2、IL -6 等细胞因子变化还与丙肝后肝硬化及肝癌有关。所以测定丙肝感染者血中细胞因子水平, 对了解该病的免疫状态、肝脏损伤、预后及监测肝脏纤维化、癌变都具有重要意义。在病毒性肝炎中，Thl及INF相关的细胞因子与病毒清除及肝细胞损伤密切相关，丙型肝炎也不例外。TH1细胞产生 IL-2、IFN-、IL-12等细胞因子。其中IL-12能显著刺激IL-2是目前已知的最有效的CTL活性激因子。IL-18是由活化的巨噬细胞和肝脏细胞产生的，它的许多功能与IL-12相似：可诱导Thl细胞产生相应的细胞因子，主要包括IFN

6、、IL-2和GM-CSF等；诱导免疫细胞产生IFN-7和激活NK细胞；刺激T细胞增殖，增强淋巴细胞的细胞毒作用。在某些方面两者具有协同性。IL-4和IL-10被认为是典型的Th2反应因子。成熟的IL-10能抑制Thl细胞的增殖及分泌IG2、IFN等细胞因子，抑制Thl细胞介导的免疫反应；诱导B细胞表达MHCII类抗原，主要促进体液免疫，中和细胞外病原体。IL-10可抑制机体的抗病毒免疫，故它与HCV感染的慢性化的发生有关 。理论上推测IL-18在慢性丙型肝病活动中有上升趋势。而对于 IL-10来说，慢性丙肝患者IG10明显上升，这提示ThlTh2变化与肝病密切相关，慢性丙肝患者组水平明显高于正

7、常对照组及HCV携带组，在炎症因子大量被激活的同时，IL-10作为一种重要的抗炎因子也被激活，二者互相调节，共同参与发病。 发现随着肝细胞受损程度的加重，血清TNF-a含量显著增高，从临床角度上再一次证实了TNF-a在肝脏损伤中所起的重要炎症介质作用。 3、感染性休克Takahashi等对13例Neonatal toxic shock syndrome ( TSS ) -like exanthematous disease ( NTED) 患者, 用细胞因子流式细胞小球微阵列系统对血清细胞因子外形、用流式细胞仪对单核细胞V beta2 and CD45RO in CD4( + ) T细胞表达进

8、行研究，NTED患者入院时平均IL-10为1 209. 9 ng /L, 而其他的抑制性细胞因子如IL-4则表现低水平, 高水平的IL-10在3 9 d 内迅速下降, 此类患者的IL-10高水平显然与其他细菌感染不同，可能与降低NTED严重性有关。Lee等研究发现血浆凝胶溶胶素对脓毒症动物有重要的保护作用, 凝胶溶胶素组的血浆IL-10水平( 205+-108 ng /L) 比盐水组( 39+-29 ng /L)高(P = 0. 02) , 其保护作用可能与IL-10水平的增加有关。抗炎因子IL-10 水平越高, 持续时间越长, 说明临床炎症反应越重, 病死率越高。4、哮喘咳嗽变异性哮喘( C

9、VA) 是一种与气道炎症相关的疾病新近研究表明, 辅助性T淋巴细胞亚群( TH 亚群)功能紊乱, 可能是支气管哮喘发病中的一个重要环节。因此, 研究IL-4，IL-5及IgE在咳嗽变异性哮喘的作用并与哮喘患儿作比较意义重大。本研究显示, 咳嗽变异性哮喘患儿发作期PBMC IL-4, IL-5水平显著高于缓解期及正常对照组, 但缓解期与正常对照组间差异无显著性, 提示IL-4, IL-5可能参与咳嗽变异性哮喘发病,且随着病情的缓解而减弱, 因而可作为检测病情发展及转归的指标,。咳嗽变异性哮喘发作期患儿血清IgE 水平显著高于缓解期, 两组均显著高于正常对照组, 说明咳嗽变异性哮喘患儿有过敏体质。

10、咳嗽变异性哮喘患儿发作期血清IL-4, IL-5及IgE 水平与哮喘患儿发作期间差异无显著性, 提示两者关系密切, 发病机制可能相同。有文献研究结果表明：支气管哮喘患儿治疗前血清GM - CSF水平非常显著地高于正常儿组( P < 0.01), 经治疗后3个月则与正常儿比较无显著性差异(P > 0.05), 其升高的机理可能是患儿体内的淋巴细胞处于活化状态而使表达增多之故, 这一结果说明患儿血清中GM - CSF参与了小儿支气管哮喘的炎症反应过程, 因此积极控制炎症对治疗小儿支气管哮喘有积极的临床价值。IL- 8水平非常显著地高于正常儿组( P < 0. 01)。经3个月治疗

11、后则与正常儿比较无显著性差异( P > 0. 05)。这一结果提示病儿炎症得到控制, 细胞免疫功能得到了逐步的恢复。另一方面患儿自身也可刺激成纤维细胞、单核细胞、上皮细胞等分泌IL - 8, 使血清IL- 8升高。是否还有其它因素参与, 尚待探讨。小儿支气管哮喘患儿在治疗前血清IL- 6水平非常显著地高于正常儿组(P < 0. 01), 经3个月治疗后则与正常儿无显著性差异(P > 0. 05)5、糖尿病：糖尿病是由多种病因引起的内分泌代谢疾病,以慢性高血糖为特征，久病可引起多系统损害, 动脉粥样硬化是其一个重要的并发症川。糖尿病并发动脉粥样硬化的防治和早期发现具有重要的意义

12、。目前认为炎症反应是动脉粥样硬化的应答性反应,在动脉损伤的早期起保护作用, 但当损伤持续存在时应答性反应则可能演变为过度的炎症, 并促进斑块的形成。超敏反应蛋白一是肝脏分泌的白细胞介素（IL-6）调控下的一种急性时相蛋白, 是最常用的炎症指标。在糖尿病并发的动脉粥样硬化病变的进展过程中, hs-CRP和IL-6可能是反映疾病演进的一个标志。IL-6和hs-CRP可通过多种途径影响型糖尿病的发生发展。糖尿病患者中血清IL-6参与诱导肝急性时相蛋白CRP的合成, 并共同参与糖尿病动脉粥样硬化的病理过程2 型糖尿病患者血清IL- 6、IL- 8、IL- 10、IL- 18水平均非常显著地高于正常人组

13、( P < 0. 01), 且四种细胞因子水平之间呈明显的正相关这一结果证实, 2 型糖尿病患者确实存在有细胞因子的调节紊乱。造成患者细胞因子调节紊乱之因, 初步分析是：1由于糖尿病患者随着病程的发展、血管内皮细胞受损加重, 细胞因子释放增加, 从而使毛细血管舒缩不平衡, 血管痉挛, 内皮细胞缺血缺氧。2由于血管内皮细胞功能受损，血小板活化程度增高, 释放入血的相关细胞因子活度增加，并随着血管内皮细胞受损加重而上升, 导致肾毛细血管处于收缩, 血液处于高凝状态。6、IL-8与疾病目前关于IL-8与疾病的关系的研究仅仅开始。已发现牛皮癣皮屑中和类风湿性关节炎关节滑液中含有IL-8，IL-8

14、可诱导中性粒细胞产生软骨降解酶，引起关节组织损伤，皮质激素能抑制非特异性炎症可能与抑制IL-8的产生有关。此外，某些与中性粒细胞积聚有关的炎症和呼吸系统疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎症性结肠炎、肺纤维化或成人呼吸窘迫综合征、支气管肺泡灌洗液、慢性支气管炎、支气管扩张、败血症休克、急性脑膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往与局部浸润的单核细胞和中性粒细胞数量相平行。IL-8与IL-1、TNF-、G-CSF、GM-CSF或IFN等联合应用有可能治疗中性粒细胞减少症以及HIV所致的免疫缺陷症等。肿瘤局部注射IL-8可趋化中性粒细胞、T细胞和NK细胞，在治疗肿瘤中可能有应

15、用前景。（1）白细胞介素-8(IL-8)与酒精性肝病 酒精性肝炎以肝实质内中性粒细胞浸润为特征，IL-8是一种刺激中性粒细胞趋化和释放溶酶体酶的细胞因子. 研究发现，酒精性肝病患者血清IL-8水平较正常对照升高，且其浓度与肝脏内浸润中性粒细胞的数目密切相关. 目前，酒精诱导肝产生IL-8的机理尚不明确。为了明确IL-8与酒精性肝病不同分期的关系，Huang用酶联免疫法测定了酒精性肝病患者血清IL-8的水平：在酒精性肝炎患者血清IL-8水平显著升高，酒精性脂肪肝、酒精性肝硬变亦较正常对照升高，死亡的酒精性肝病患者IL-8升高. 急性酒精性肝炎时，循环中的IL-8和肝组织的IL-8水平显著增加.

16、研究表明，酒精性肝病时，肝细胞应答TNF-而释放IL-8，尤在酒精性肝炎时IL-8明显升高，从而趋化中性粒细胞浸润，进而介导肝细胞损伤过程，血清IL-8水平尚能反映酒精性肝病的分期及严重程度，可做为酒精性肝炎患者预后的判断指标.（2）IL-8与病毒性肝病目前有关IL-8在病毒性肝炎中的作用方面的研究尚少，部分慢性乙型肝炎和肝硬变患者血清IL-8水平明显升高，以中度和严重慢性肝炎为著，且IL-8水平与其血清胆红素水平呈显著正相关；中度、严重慢性肝炎和肝硬变肝组织中IL-8平均阳性细胞数明显高于轻度慢性肝炎和正常肝组织，并与各组肝组织中炎症活动指数密切相关. 肝组织中IL-8阳性细胞多者，其血清I

17、L-8水平也较高，说明慢性肝病患者血清IL-8水平的升高，可能与肝组织内IL-8的合成增多有关，IL-8可能参与肝脏的炎性损伤过程. 乙型肝炎病毒感染能诱导肝细胞合成大量TNF-，而TNF-又可诱导肝细胞合成IL-8，IL-8可能又促进肝内炎症反应，介导肝细胞损伤，诱导各类细胞分化增殖，从而使慢性肝脏炎症持续存在，并导致纤维化形成. 亦有学者报道丙型肝炎病毒感染能使机体细胞毒T淋巴细胞产生TNF-，IL-8等多种促炎细胞因子，从而诱导肝损伤。 丙型肝炎病毒感染后的严重慢性肝炎、肝癌患者血清IL-8水平较乙型肝炎病毒感染的肝癌、严重慢性肝炎患者的水平高，可能不同类型的病毒引起肝损伤的强度亦不同.

18、 研究还发现，肝炎后肝硬变患者的血浆IL-8水平亦升高，且与肝功能损害程度及血清胆红素水平正相关。（3） 肝部分切除术及肝移植后IL-8水平肝部分切除术后，释放肿瘤坏死因子-，进一步触发了趋化细胞因子的释放，促进肝内中性白细胞浸润，从而导致部分肝切除术继发的损伤. 肝硬变患者部分肝切除术后血浆IL-8值较非肝硬变部分肝切除患者升高，IL-8的峰值与失血或手术时间无明显关系. 临床观察发现，肝移值术后痊愈的患者，其血中IL-8水平不高；而有急性移植排异反应、细菌感染及巨细胞病毒感染的患者有血清IL-8水平明显增加，说明IL-8系急性期炎症反应物的标志，提示IL-8可能与移植术后各种原因引起的肝细胞炎性损伤有关.（5）IL-8与类风湿关节炎IL-8是趋化因子的一种，对T淋巴细胞、中性粒细胞(PMN)有较强的趋化作用。已证实在类风湿关节炎时，关节腔内浸润的白细胞，尤其是PMN,能扩大炎症反应