浅谈我国医疗器械临床试验中的问题与对策_马艳彬

1、中国药事2015年3月 第29卷 第3期9浅谈我国医疗器械临床试验中的问题与对策马艳彬，李竹，杨牧，梁文，李非（辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心，沈阳110003）作者简介：马艳彬，Tel：(024)31606983；E-mail：myb-1027摘要目的：针对我国医疗器械临床试验中的问题，提出解决对策，为我国医疗器械临床试验实施者及管理者提供参考。方法：通过查阅国内外相关法规、文献，结合工作实际进行归纳，总结我国医疗器械临床试验的现状、医疗器械临床试验相关法规体系建设、临床试验机构及临床试验组织实施过程中存在的问题，并提出改进建议。结果与结论：目前我国医疗器械临床试验存在很多问题和不足，

2、医疗器械临床试验相关法规体系尚不健全，临床试验机构数量及能力不能满足医疗器械临床试验的需求，临床试验实施者和主要研究者对临床试验组织和实施不到位。建议完善医疗器械临床试验法规体系建设，加强试验过程的监管，加大法规的宣贯培训力度，提高临床试验实施者及研究者的水平，建立医疗器械临床试验分期及新产品上市后临床跟踪机制，以保证我国医疗器械临床试验的质量。关键词：医疗器械；临床试验管理；问题分析；改进措施；体系建设；临床跟踪机制中图分类号：R197文献标识码：A文章编号：1002-7777(2015)03-0229-04Discussion on Problems in Clinical Trials

3、of Medical Devices in Our Country and CountermeasuresMa Yanbin, Li Zhu, Yang Mu, Liang Wen , Li Fei (Liaoning Food and Drug Administration Technical Evaluation Center, Shenyang 110003, China)Abstract Objective: To study the clinical trial problems of medical devices in China, put forward correspondi

4、ng solutions, thus provide reference for the clinical trial imptementers and managers. Methods: Based on literature study and actual work experience, an analysis is carried out on clinical trial regulations, organizations and process control. Results and Conclusion: There are many problems and short

5、comings in current medical device clinical trials, for example the legal system is not mature, the number and capacity of clinical trial organizations can not meet the needs, and the management of clinical trial by the implementer and primary investigators is deficient. To improve the quality of med

6、ical device clinical trials, it is suggested to improve that the legal system, continuously strengthen the supervision of the trial process, increase training efforts, improve the abilities of the investors and investigators, and establish the trial phases and post-market clinical tracking mechanism

7、.Keywords:medical devices; clinical trials regulations; problem analysis; suggestions for improvement; legal system; clinical tracking mechanism.众所周知，随着现代科技的迅速发展和公众日益增强的健康需求，医疗器械已被广泛应用于疾病的预防、诊断、治疗、监护、康复等医疗卫生技术领域。但是，与药品一样，医疗器械在给人们带来预期用途的同时也存在着一定的潜在风险。因此，世界各国在医疗器械上市前，都要对其进行严格的审查，其中临床试验就是验证医疗器械上市前安全性和有

8、效性的核心方法之一。本文就我国医疗器械临床试验实施及监管过程中存在的问题进行探讨、总结和分析，提出了改进的建议和对策。1医疗器械临床试验现状简介医疗器械临床试验起源于药品的临床试验。临床试验（Clinical trial）是指所有在人体（病人或健康志愿者）进行药物或器械的系统性研究，其目的是收集试验药物或器械的效用与安全性的相关数据1。国际对医疗器械临床试验的监督管理非常重视。1962年，美国Hefauver-Hatris药品修正案对临床实验管理进行了规范。美国食品药品监督管理局（FDA）在1996年还发布了优良临床试验规范（good clinical practice，GCP）。ISO（国际

9、标准化组织）专门制定了医疗器械临床试验标准（IS0 14155）。欧盟于2003年发布了医疗器械临床数据评价制造商和授权机构指南（MEDDEV.2.7.1）1。我国的行业标准YYT0297等同采用国际标准ISO 14155-2003。由于ISO 14155旨在用于世界范围内医疗器械临床试验，用以满足不同国家、地区以及国际管理法规中的技术层面的基本要求，而目前不同国家和地区的法律法规还存在很大差异，因此，ISO 14155中不包括法律法规性的要求，相应的YY/T0297也是如此。因此，要全面深刻地了解我国的医疗器械临床试验情况，还应该深入学习和贯彻我国的临床试验管理规定2。我国医疗器械临床试验规

10、定3（以下简称规定）是国家食品药品监督管理局借鉴了欧美等一些先进国家和地区的经验，并根据我国的医疗器械监督管理条例于2004年1月17日正式发布。该规定明确了我国医疗器械临床试验分为医疗器械临床试用和医疗器械临床验证。医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论、原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性及有效性。医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。医疗器械临床试用的范围是：市场上尚未出现过，安全性、有效性有待确认的医疗器械。医疗器械临床验证的范围是：同类产品已上市，其安全性、有效性需要进一步确认

11、的医疗器械。目前，医疗器械的临床试验实施者（即申请注册该医疗器械产品的单位）和临床试验机构按照上述规定进行临床试验，为加强对医疗器械临床试验的管理，维护受试者权益，保证临床试验结果真实、可靠起到了一定的作用。但在执行过程中，也存在很多问题和不足。2我国医疗器械临床试验存在的主要问题2.1医疗器械临床试验相关法规体系尚不健全我国医疗器械管理的历史较短，于1991年发布了第一个医疗器械政府规章，随后的几年内，在此基础上有了很大的发展和变化。2000年4月，随着医疗器械监督管理条例的颁布实施，为中国医疗器械的监督管理奠定了法律基础，是中国医疗器械管理发展史上的里程碑。在此基础上，一系列的管理办法相继

12、出台，其中就包括医疗器械临床试验规定。该规定明确了试验的方案和报告格式，但对于如何选择临床试验机构、如何进行临床试验，以及如何使用文献数据和历史资料等比较缺乏或不十分明确。医疗器械注册管理办法4中的相关内容也未对此进行详细说明。可以说，我国针对医疗器械临床试验的管理还处于初级阶段，尚未形成完整的体系。2.2医疗器械临床试验机构数量及能力不足我国医疗器械临床试验规定中第十七条规定：“医疗器械临床试验应当在两家以上（含两家）医疗机构进行，”同时第二十一条又规定：“承担医疗器械临床试验的医疗机构，是指经过国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门认定的药品临床试验基地，”3也就是说在无特殊情况

13、下，实施医疗器械临床试验的医疗机构应在公布的临床试验基地目录内。然而，虽然我国药物临床试验机构分布于全国31个省、自治区、直辖市，覆盖了除台湾省和香港、澳门特别行政区外的全部范围，但截至目前为止，只有大约343家医疗机构获得药物临床试验机构资格认定证书，基本分布情况见表1。从药物临床试验机构的数量分布来看，各城市间差距较大，最多44家，最少1家。药物临床试验机构数量超过10家的城市共9个，其中7个位于东部地区，2个位于中部地区，且这9个城市拥有的药物临床试验机构数已超过总量的一半5。表1药物临床试验机构城市分布情况城市临床机构数/家百分数/%北京上海广州南京杭州天津武汉沈阳长沙其他城市4436

14、2316131212101016712.8310.506.714.663.793.503.502.922.9248.69合计343100.00注：因药物临床试验机构分布城市较多，本表只排列了机构数超过10家的情况。由于我国被分为第三类医疗器械的产品较多，另外，也并非所有的药品临床试验基地均能够或者愿意承担医疗器械的临床试验，因而使得医疗器械的申办者较难找到合适的临床机构进行临床试验，尤其是医疗器械新产品或是临床基地较少的地区。2.3对临床试验组织和实施不到位2.3.1临床试验实施者缺乏临床试验的知识和经验虽然我国医疗器械临床试验规定第十九条明确了实施者职责，如：向医疗机构提供医疗器械临床试验须

15、知；与医疗机构共同设计、制定医疗器械临床试验方案；对医疗器械临床试验人员进行培训等等，但实际工作中我们往往发现，有些企业缺少真正懂得临床试验的人员，有的甚至对GCP一知半解。直接导致整个临床试验不规范，对参与临床试验的人员培训不到位；有的临床试验方案缺乏科学性和可操作性等。2.3.2对医疗器械临床试验理解和认识不足虽然我国要求医疗器械的临床试验应在药物临床试验基地进行，但因为并没有同时规定在通过认证的科室进行试验，所以导致部分实施医疗器械临床试验的研究人员并不具备GCP的常识。另外，因我国的GCP是针对药物的，有些研究者并未严格按照GCP来做医疗器械的临床试验。现阶段不同药物临床研究机构的临床

16、试验水平良莠不齐，相应研究人员的研究水平与经验也各不相同，甚至有些主要研究者因临床工作繁忙，加之很多医疗机构对医疗器械的临床试验缺乏经验或热情，未真正有效地组织临床试验。这些因素也导致了在医疗器械临床试验方案设计上，有些缺少细节方面的描述与要求，存在操作上的漏洞和盲区。面对不完善的临床试验方案，研究人员往往有较大的自主选择性，特别是在多中心的临床试验中，当试验遇到不知该如何处理的问题时，研究人员可能会改变方案规定的某些操作，直接导致临床试验的不规范，有的原始记录不及时，有的原始记录未保存，甚至有人将CRF表（病例报告表）作为原始记录填写。3对策及建议3.1加强医疗器械临床试验相关法规体系建设3

17、.1.1尽快出台适用于医疗器械的GCP众所周知，我国原医疗器械监督管理条例已经出台了十多年了，早在2006年，原国家食品药品监管局就启动了修订工作；目前，医疗器械监督管理条例（修订草案）已经于2014年2月12日经国务院第39次常务会议修订通过，2014年4月1日公布，自2014年6月1日起施行，配套的规章制度也随之进行了修订，并且陆续发布了征求意见稿。这正是完善我国医疗器械临床试验相关法规的大好时机。2014年，医疗器械临床试验质量管理规范征求意见稿已公开发布、征求意见了，该规范详细规定了医疗器械临床试验相关的受试者权益；伦理委员会、申办者、临床试验机构和研究者职责；临床试验方案、记录与报告

18、、临床试验基本文件、试验用医疗器械管理等内容，将替代原医疗器械临床试验规定。它的发布实施必将使医疗器械临床试验更科学、更规范。3.1.2制定不同种类医疗器械临床试验指导原则对于药品的临床试验，我国陆续发布了一些指导原则，相比于药品来说，医疗器械更复杂、种类更繁多，在实际临床试验的过程中，有些申办者及临床试验机构较难把握好“统计学”的要求，制定的临床试验方案往往不科学。虽然目前已经发布了很多医疗器械产品注册技术审查指导原则，但这些指导原则大多对产品的临床要求写得不够全面、深入。借鉴药品的临床管理经验，制定不同种类医疗器械临床试验指导原则，对提高我国医疗器械临床试验的水平和规范性将十分重要。3.1

19、.3进一步完善临床核查制度临床试验的真实性和规范性是证明受试产品安全性、有效性的重要前提，但2006年以前，我国并未开展对医疗器械临床试验的核查工作，直到2007年才开展了临床核查的专项整治，之后发布了关于印发进一步加强和规范医疗器械注册管理暂行规定的通知”6，该通知明确规定了“各省（区、市）食品药品监督管理部门在质量管理体系考核过程中，要对生产企业拟提交的第二、三类医疗器械首次注册申请资料（重点是临床试验报告）和样品生产过程的真实性组织核查。生产企业在提出体系考核申请时，应当同时递交相关资料。”但具体的核查方式、内容、程序以及对核查人员的要求没有相关规定，各省临床核查管理存在很大差异。为了规

20、范核查工作，建议制定我国统一的、具体的核查制度。3.2提高临床试验实施者及研究者的水平目前，我国已经非常重视对药物临床试验的培训及法规的宣贯，2014年举办了一系列的培训班，但对于医疗器械的临床试验相关的培训很少。应借我国医疗器械监督管理条例（修订草案）的发布契机，在新的临床试验相关法规发布后，加强对医疗器械临床试验相关法规的宣贯，不断提高临床试验实施者及研究者的水平。3.3建立新产品上市后临床跟踪机制我国药物临床试验分为I、II、III、IV期，其中IV期临床试验就是新药上市后的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等7。同样，医疗器械产品也应加强上市后的临床研究，但我国对医疗器械临床试验没有明确的分期，国内很多企业对医疗器械临床试验也都没考虑分期问题。虽然我国规定重新注册的医疗器械应提交产品质量跟踪报告，但大多数企业只是提交了简单空洞的报告。建议建立医疗器械临床试验分期及新产品上市后临床跟踪机制，对新产品上市后的临床研究提出统一规定。同时可参考美国的临床试验管理模式，根据器械的风险，对产品的临床试验进行具体分期：期，即基本的安全性、有效性；期，