口服依托泊甙维持治疗广泛期小细胞肺癌的II期临床研究

1、 OEM-III protocol edition 1.0口服依托泊甙维持治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究（OEM-III）四川省抗癌协会化疗专委会E-mail: zhujiang1一，立项依据1，小细胞肺癌治疗现状小细胞肺癌约占全部肺癌病例的15%，约60%的病人在诊断时已有转移。吸烟与小细胞肺癌的发生关系密切。与非小细胞肺癌相比，它的肿瘤倍增时间短，病程进展更为迅速，极易出现远地转移。一般来说，小细胞肺癌对化疗和放疗的反应率较高，但往往缓解期较短，大多数病人会在治疗或随访期间出现复发或转移。就目前的治疗水平而言，大多数的小细胞肺癌患者都无法得到根治。据统计，经过常规治疗有效的广泛期小

2、细胞肺癌患者的无进展生存期仅为数月（既往研究显示为69月），几乎没有人能够生存5年。众多的临床试验结果显示，依托泊甙联合铂类的方案具有良好的耐受性和疗效，目前还没有其他方案被证实比EP方案更适合作为小细胞肺癌的首程治疗。但是，联合静脉给药化疗的毒性反应较大，高强度化疗病人往往不能耐受。目前多数观点认为首程化疗以4个周期为宜，最多不超过6个周期。诱导化疗结束后对于治疗有效的病人进行随访，待肿瘤进展后再给予相应治疗。这样看来，在诱导化疗结束后存在着一段治疗空白期，而诱导化疗有效的病人疗效不能得到巩固，短时间内就会出现肿瘤进展。怎样在化疗的毒副作用和巩固疗效之间找到平衡点，我们认为使用口服依托泊甙进

3、行维持治疗是一项具有很好前景的方式。2，肿瘤维持治疗的开展现状 维持治疗的提出和开展最早是在造血系统肿瘤的治疗中。例如对于急性淋巴细胞白血病，在使用VDLP方案进行诱导化疗和强化化疗后，给予6-巯基嘌呤（6-MP）或6-硫鸟嘌呤（6-TG）及口服甲氨喋呤（MTX）维持治疗3年，可以明显降低疾病复发率。 近年来，在一些实体瘤治疗领域，维持治疗也开始显示出良好的作用。 Falkson等采用CMF(P)TH方案（含环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶、强的松、它莫西芬和氟甲睾酮制剂）维持治疗诱导化疗后达到CR的转移性乳腺癌，中位肿瘤复发时间比对照组延长11个月，总生存期延长约4个月。 Andreopoulo

4、u等用阿霉素脂质体维持治疗化疗有效的复发性卵巢癌，平均无进展时间达到37个月，且副反应可以良好耐受。Markman等用紫杉醇单药维持治疗诱导化疗达到CR的晚期卵巢癌，中位无病生存期在12周期维持治疗达28个月。 Krzakowski等用吉西他滨单药维持治疗在前期化疗中得到肿瘤控制（TC）的非小细胞肺癌，延长其疾病进展时间月1.6个月。Belani等用紫杉醇每周疗法维持治疗前期化疗中得到肿瘤控制的晚期非小细胞肺癌，延长中位生存时间26周。 由上述研究可见，维持治疗在一些实体瘤的治疗中已经取得了初步的成效。3，维持治疗对于广泛期小细胞肺癌的作用小细胞肺癌具有化疗有效率高但缓解期短的特点，传统的治疗

5、模式在诱导化疗后即进入随访，被动等待肿瘤进展，存在治疗空白期。我们则希望对诱导化疗有效的患者继续给予低毒的抗肿瘤治疗，填补治疗空白期，到达延长无进展生存期和总生存期的目的。Schneider等用靶向治疗药物伊马替尼（Glivec）维持治疗c-Kit阳性的广泛期小细胞肺癌，可以延长总生存时间约2个月。而Arnold等使用靶向治疗药物Vandetanib(ZD6474)维持治疗诱导化疗有效的小细胞肺癌，结果却没能延长生存时间。分析以上研究结果，我们认为：1，广泛期小细胞肺癌的维持治疗非常值得更深入的研究；2，靶向治疗药物或许不是小细胞肺癌维持治疗的最佳选择；3，有效、经济、低毒的口服化疗药物可能更

6、适合小细胞肺癌的维持治疗。4，II期研究（OEM-II）结果从2009年1月至2010年3月，共纳入54例SCLC-ES患者，其中36例对EP诱导化疗有效，最终31例进入口服VP-16维持治疗（2例一般情况较差，3例撤回知情同意）。71%患者按计划完成维持治疗。最多见3度以上血液学毒性为粒细胞减少（29%），最多见非血液学毒性为恶心（9.7%），无治疗相关死亡。中位PFS: 9 months (95% CI: 8.339.67 months)中位 OS: 14 months (95% CI: 11.5816.42 months). 二，试验设计本研究设计为前瞻性III期省内多中心临床研究。入选

7、病例先接受4个周期的诱导化疗，经疗效评价为“有效（完全缓解+部分缓解）”的患者接受维持治疗，给予口服依托泊甙维持治疗直至肿瘤进展。记录所有患者的无进展生存时间和总生存时间，同时记录维持治疗的副反应发生情况和病人耐受情况。最后进行统计分析，得出结论。本研究主要终点为无进展生存时间（从试验入组到出现肿瘤进展之时间段）和总生存时间（从试验入组到患者死亡之时间段），次要终点为副反应和生活质量。三，试验路线 CR+PR* -R 口服VP-16至疾病进展* 入组 诱导化疗* 随访 SD+PD 出组 *诱导化疗：依托泊甙100mg/m2 第1-3天 + 顺铂 80mg/m2 分2-3天给药，每3周重复；共4

8、个周期。 *PCI：根据现有指南或专家共识进行，PCI不影响维持治疗的安排。 *维持治疗：诱导化疗4周期疗效评价后的开始维持治疗，距诱导治疗结束大于14天而不超过28天。口服依托泊甙50mg/天，第1-14天，每3周重复，直至肿瘤进展或副反应不能耐受。四，入选标准1， 经病理学证实的小细胞肺癌患者；2， 分期为广泛期；3， 除颅内病灶外其它病灶既往未接受过任何抗肿瘤治疗；4， 体力状态评分ECOG：02分；5， 无化疗禁忌；6， 自愿签署知情同意书；7， 依从性良好，能配合完成本研究。五，排除标准1， 未能控制的脑转移患者；2， 仅有不可评价病灶或仅有颅内可评价病灶者；3， 孕妇及哺乳期妇女；

9、4， 主要脏器功能明显损伤；5， 无法口服药物者；6， 合并消化道疾病可能影响药物吸收者；7， 精神状态异常无法配合治疗者；8， 依从性差者。六，给药方法1，诱导化疗：依托泊甙100mg/m2 第1-3天 + 顺铂 80mg/m2 分2-3天给药，每3周重复；共4个周期。2，维持治疗：诱导化疗4周期疗效评价后的7天内开始维持治疗。口服依托泊甙50mg/天，第1-14天，每3周重复，直至肿瘤进展或副反应不能耐受。3，剂量调整：维持治疗期间发生4度血液学毒性和/或3度以上非血液学毒性，则下一周期依托泊甙减量为50mg/天，第1-7天，每3周重复。可以给予预防性G-CSF处理，若再次出现4度血液学毒

10、性和/或3度以上非血液学毒性，则该病人终止研究治疗。4，治疗延迟：原则上治疗延迟时间不超过14天。七，疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）。完全缓解（CR）及部分缓解（PR）判定为“有效”。诱导化疗期间第2、4周期末进行疗效评价；维持治疗开始后每2周期进行1次疗效评价。八，毒性反应评价方法：采用美国国立癌症研究所毒性反应分级标准2.0版（NCI CTC version 2.0）。九，统计学：样本量计算：按既往资料SCLC-ES中位总生存期报道较好的约9个月，依II期研究结果，本次研究预设定总生存期提高到13.5个月，a=0.05（双侧），算得样本量为206例，以20%脱落率计，共需入

11、组258例。1：1入组，每组需入选129例。统计方法肿瘤进展时间和总生存时间用Kaplan-Meier生存曲线分析。计算中位TTP及OS的95%可信区间。附件1，试验和随访流程：表1，诱导化疗期诱导化疗期基线第一周期第二周期第三周期第四周期1w2w3w4w5w6w7w8w9w101112CT头颅MRI骨扫描心电图 B-超血常规血清生化查体其它表2，维持治疗期维持治疗期基线第M1周期第M2周期第M3周期第M周期1w2w3w4w5w6w7w8w9w101112CT头颅MRI骨扫描心电图 B-超血常规血清生化查体其它 增强CT，包括胸部及上腹部 B-超包括全腹、腹膜后、盆腔及浅表淋巴结区 其它检查如

12、PET-CT、肿瘤标志物等按需进行注：表格中所列项目均为例行检查，若患者病情变化或在例行检查间期出现肿瘤进展征象，由研究者决定检查项目和时间。附件2，RECIST疗 效标 准完全缓解（Complete response，CR）所有可测量病灶消失，并且持续4周非可测病灶1消失部分缓解（Partial response, PR）可测量病灶最长径之和减少大于30%，并且持续4周非可测病灶无明显进展稳定（Stable disease, SD）非CR、PR和PD进展（Progressive disease, PD）可测量病灶最长径之和增加超过20%或出现新病灶或非可测量病灶1明显进展非可测量病灶评价标准

13、：CR所有可测量病灶消失，并且肿瘤标记物指标正常；PD出现新病灶或已存在的非靶病灶明确进展；SD介于CR和PD之间附件3，NCI-CTC (2.0) 部分0度1度2度3度4度10. 血液学(成人)血红蛋白(g/L)白细胞(109/L)粒细胞(109/L)血小板(109/L)出血1104.02.0100无95-1093.0-3.91.5-1.975-99瘀点80-942.0-2.91.0-1.450-74轻度失血65-791.0-1.90.5-0.925-49明显失血<65<1.0<0.5<25严重失血(衰竭)2.胃肠道 胆红素 SGOT/SGPT用药LP口腔恶心/呕吐胃

14、炎腹泻1.25N1.25N1.25N无改变无无无1.26-2.5N1.26-2.5N1.26-2.5N疼痛/红斑恶心没有腹痛,胃部粘膜红肿或轻度溃疡短暂(<2天)2.6-5N2.6-5N2.6-5N红斑溃疡,可进食暂时性呕吐有腹痛,胃部粘膜有溃疡,但可进食固体食物可耐受(>2天)5.1-10N5.1-10N5.1-10N溃疡,仅进液体饮食呕吐，需治疗有腹痛胃溃疡不能进食固态食物不能耐受，需治疗>10N>10N>10N不能进食呕吐难以控制需胃肠道外营养支持治疗血性腹泻3.肾、膀胱 血BUN 肌酐(Cr) 蛋白尿血尿1.25N1.25N无无1.26-2.5N1.26-

15、2.5N+,<3g/L镜下血尿2.6-5N2.6-5N+-+, 3-10g/L肉眼血尿5.1-10N5.1-10N+,>10g/L肉眼血尿>10N>10N肾病综合征尿道梗阻4.肺无轻微症状活动后呼吸困难休息时呼吸困难需完全卧床休息5.药物性发热无<38°C3840°C>40°C发热伴低血压6.过敏无水肿支气管痉挛，无需治疗支气管痉挛，需治疗过敏反应10. 皮肤无红斑干性脱屑起疱瘙痒湿性皮疹皮炎过敏反应8.脱发无轻度脱发中度脱发,斑脱完全脱发,可再生完全脱发,不能再生9.感染(特殊部位)无轻度感染中度感染重度感染重度感染伴低血压1

16、0.心脏 节律 心功能心包炎正常正常无窦性心动过速,休息时心率>110次/分无症状,但有异常心脏体征无症状，有心包积液单灶性PVC,房性心律失常短暂心功能不全，无需治疗有症状，无需穿刺抽液多灶性PVC心功能不全,治疗有效心包填塞,需抽液室性心动过速心功能不全,治疗无效心包填塞，需手术治疗11.高血压无或无变化短暂性高血压,血压比基础值增加20mmHg或150/100mmHg,不需治疗持续性高血压,血压比基础值增加20mmHg或150/100 mmHg,不需治疗需要治疗高血压危象12.低血压无或无变化无需治疗（直立性低血压）需要输液治疗，但不需住院需住院输液治疗，停止化疗后48小时后恢复需住院输液治疗