卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效突出

1、.KKME-专业医学搜索引擎卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效突出卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效突出病情描述：XELOX与FOLFOX(5-FU/LV+奥沙利铂)方案是目前治疗进展期或转移性结直肠癌的常用方案,其中FOLFOX已在临床上长期广泛应用,而XELOX是近年研究的热点。二者孰优孰劣?CSCO2007年会希罗达卫星会上,江苏省人民医院肿瘤中心束永前教授系统回顾了相关临床研究的结果,比较了两个方案的利弊和临床注意事项。转移性结直肠癌(mCRC)治疗方案的选择遵循以下原则:主要是延长患者生存时间、特别是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),以及提高转移瘤切除率;其次是注重用药安全性和方便性

2、,提高患者生活质量;再次是简化联合方案,减少对静脉输注的依赖,最好还能带来药物经济学的优势。mCRC一线治疗经历了BSC(最佳支持治疗)、单药、联合治疗直到分子靶向治疗的发展过程。患者生存期从采用BSC方案时的6个月,b5-FU/LV联合方案时的1年(与希罗达单药治疗相似),延长到LV5-FU2、FOLFIRI、FOLFOX方案的20个月,而采用XELOX、IFL+贝伐单抗为代表的最新的化疗+分子靶向治疗方案的患者生存期已接近甚至超过20个月,逐渐成为此类患者的一线治疗方案。XELOX用于mCRC一线治疗的效果卡培他滨是中国、欧盟国家及美国FDA批准的结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗方案的口

3、服化疗药物,NCCN指南明确推荐其为结直肠癌辅助治疗及mCRC一线治疗的首选。2001-2006年多篇文献表明,希罗达在消化道肿瘤治疗中能有效替代5-FU。在mCRC治疗中,希罗达与静脉推注5-FU相比,肿瘤治疗进展时间(TTP)和OS相当,而前者有效率更高,安全性更好,口服不住院。在转移性胃癌中,希罗达与持续静脉滴注5-FU治疗有效率相当,而毒副反应更易控制。一项期临床研究对比希罗达单药与Mayo方案(LV/5-FU)一线治疗DukeC期结肠癌的反应率,发现前者疾病缓解率(CR+PR)显著高于后者(24.8%对15.5%)。希罗达进入人体后通过三联酶促反应CE(羧酸脂酶)、CyD(胞嘧啶脱氨

4、酶)、TP(胸苷磷酸化酶)最终转化成5-FU。由于TP酶仅在肿瘤组织中特异性升高,故希罗达有明确的靶点;同时铂类、紫杉类等化疗药物具有上调TP酶的作用,所以希罗达是一个良好的联合用药选择。在CXF280人肠癌模型中,奥沙利铂能明显上调TP酶表达,证实了希罗达联合奥沙利铂具有协同效应。联合用药时的给药顺序也会对疗效产生一定影响。比如XELOX方案中,先用奥沙利铂(通常在第一天上午应用),后用希罗达(通常在第一天下午开始疗程),能收到更好的疗效。早在2004年英国Cassidy研究发现,XELOX方案治疗组较对照组和单药组能更明显缩小肿瘤体积,药效持续时间也更长(可达40天)。2006-2007年

5、以来,有关XELOX方案的研究更为广泛:来自德国的期研究比较了CAPOX(希罗达1000mg/m2bidd1-14,奥沙利铂70mg/m2d1,8q3w)与FUFOX(5-FU2000mg/m2cid1,LV500mg/m2d1,奥沙利铂50mg/m2,d1,8,15,22q5w),来自西班牙的研究比较了XELOX(希罗达1000mg/m2bidd1-14,奥沙利铂130mg/m2d1q3w)与5-FU/奥沙利铂(5-FU2250mg/m2cid1,8,15,22,29,36,奥沙利铂85mg/m2d1,15,29q6w),均显示两种方案的PFS或TTP相当,无统计学差异。著名的TREE研究分

6、为两期(TREE1和TREE2),比较mFOLFOX6、bFOL、XELOX三种方案,结果提示与贝伐单抗联合使用时,XELOX,bFOL和mFOLFOX6的治疗总反应率(ORR,48%、41%和53%)和TTP(10.3,8.3和9.9个月)均显著改善。TREE2研究中XELOX+贝伐单抗联合治疗mCRC,患者中位生存期达27个月。2006年以来,多项临床研究评价了贝伐单抗与其他一线化疗方案联合使用的安全性和有效率。最著名的是美国的BRiTE观察研究和在美国以外进行的BEAT研究。前者纳入初治mCRC患者1953例,贝伐单抗分别与一线方案FOLFOX(55.9%)、FOLFIRI(14.3%)

7、、IFL(9.7%)、b5-FU/LV(6.8%)和XELOX(4.8%)等联合,中位PFS和OS分别为10.1和27.1个月,贝伐单抗相关不良反应率为12%。BEAT研究显示总PFS和TTP分别为10.4和10.8个月。可见以希罗达为基础的方案联合贝伐单抗疗效卓越。为比较XELOX与FOLFOX相对疗效及其与贝伐单抗联合的疗效,Cassidy在2003年开始进行NO16966研究,即XELOX对FOLFOX疗效的非劣性研究。初步设计为两组对照研究,纳入患者1000例,在贝伐单抗的期研究数据发布后,方案拓展为2×2含安慰剂的研究,纳入患者达1400例,分为4组,分别是XELOX+安慰

8、剂,XELOX+贝伐单抗,FOLFOX4+安慰剂,FOLFOX4+贝伐单抗。该研究对患者的基本状况如性别、年龄、ECOG评分、ALP、既往治疗、肿瘤类型等进行了组间均衡化处理。研究的主要目标是PFS,2个次要目标是:XELOX不差于FOLFOX,非劣性研究在97.5%的上限CI1.23时终止;化疗方案联合贝伐单抗优于联合安慰剂,当优势研究结果统计p0.025时终止。为便于亚组分析,将全部受试者进行如下分类:ITT(意向治疗人群):全部随机患者,用于贝伐单抗有效性研究;EPP(合格患者人群):ITT减去未按照研究方案治疗及治疗少于一个周期的患者;安全性分析人群:接受一个以上周期治疗的患者。结果显

9、示,在ITT和EPP人群中XELOX均达到主要目标,其PFS(7.3对7.7个月)和OS(18.6对17.5个月)与FOLFOX组无显著差异。亚组分析显示,XELOX组疗效不低于FOLFOX对照组,且对性别、年龄、人种、ECOG、转移灶情况、既往治疗情况等因素无选择性。XELOX与FOLFOX联合贝伐单抗方案治疗的PFS(9.3对9.4个月)和ORR(46%对49%)接近。法国一项期临床研究也揭示,XELOX与FOLFOX6方案的近期疗效相近,ORR、PFS和OS均无显著差异。XELOX用于mCRC二线治疗的效果NO16967研究选择经5-FU/伊立替康治疗但未接受奥沙利铂治疗的mCRC患者,

10、随机接受XELOX或FOLFOX作为二线治疗。研究人群在性别、年龄、ECOG评分等方面达到分组平衡,由研究者和IRC评估治疗反应率。结果显示,XELOX作为mCRC二线治疗的近期疗效与FOLFOX相似,并且可根据患者实际情况调整希罗达剂量而不会降低PFS。因此,无论作为一线或二线方案,XELOX都是治疗mCRC的理想选择。XELOX方案的安全性NO16967研究发现,与FOLFOX相比,XELOX方案中性粒细胞减少和粒细胞减少发热发生率更低,而相对更易控制的腹泻和手足综合征(HRS)增加,因此两个方案的安全性相当。此外,两种方案的受试者早期退出率(68%对69%)无显著差异,而XELOX方案操

11、作的方便性主要体现在其简化了复杂的联合方案,处理时间减少,剂量调整更灵活,并且降低长期静脉并发症风险,因而具有高效、安全、方便的特点。专家意见：X-ACT研究是比较卡培他滨(希罗达,Xeloda)与Mayo方案在期可切除结肠癌辅助治疗中的作用的期临床随机试验,2005年研究组已经发表了该试验随访3.8年的结果。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会和欧洲外科肿瘤学年会(ECCO)中,研究组发布了X-ACT研究随访7年的数据,结果提示,在期可切除结肠癌患者的辅助治疗中,希罗达优于5-氟尿嘧啶(5-FU)。现摘编X-ACT研究内容如下,与同行分享。背景全世界范围每年大约有100万患者被诊断为结直

12、肠癌,约50万患者死于该病。每年约23万结肠癌患者需要进行辅助治疗。以氟尿嘧啶药物为基础的辅助化疗方案可以减少肿瘤复发并延长患者生存时间。目前全球公认的标准辅助化疗为Mayo方案,其主要不良反应是口腔黏膜炎和白细胞降低,而RoswellPark方案不良反应主要是腹泻。大量研究已经证实,在结肠癌辅助治疗中,持续静脉滴注FU(de-Gramont方案)并不比推注有更好的疗效。因此,从90年代起,68个月的推注5-FU/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)成为全世界范围内辅助治疗结肠癌的标准方案。希罗达是新一代肿瘤内激活的口服氟嘧啶类药物,能通过三步酶催化反应,在肿瘤组织中浓集,转化为具有细胞毒杀伤作用的

13、5-FU,因此抗肿瘤活性更高,副作用更少。希罗达作为5-FU/LV的替代方案,已经用于转移性结直肠癌的一线治疗,与传统Mayo方案相比,它具有更高的缓解率(26%对7%);相同的无进展生存(PFS)和总生存(OS);不良反应更低,并且显著降低医疗资源的使用。研究设计研究的主要目的是验证在结肠癌辅助治疗中,希罗达组治疗的无疾病生存(DFS)至少与推注5-FU/LV相当。第二终点包括无复发生存(RFS)、OS和安全性及随访3年的DFS结果。同时,该研究也分阶段对患者生活质量进行调查研究。研究方法期结肠癌患者随机分配到口服希罗达组(1004例)和静注5-FU/LV组(983例,Mayo方案)。希罗达

14、组:采用希罗达1250mg/m2,一天两次口服,第114天,21天为1个周期,共治疗8个周期(24周)。5-FU/LV组:静脉推注LV20mg/m2,后静脉推注5-FU425mg/m2,第15天,28天为1个周期,共治疗6个周期(24周)。入组标准:年龄1875岁的患者,组织学确诊为期结肠癌,手术治疗后8周内,且患者完全康复,美国东部肿瘤协作组状态评分(ECOGPS)1,预期生存时间5年。排除标准:仅腹水中存在肿瘤细胞或显微镜下发现肿瘤残留,没有明确可测量转移灶的患者排除入组。既往做过细胞毒化疗、有异体器官移植史、存在严重心脏病、严重肾脏损害或中枢神经系统失调、妊娠或哺乳期患者也不能入组。结果

15、评价:患者在研究前2年内每6个月随访复查一次,然后每年一次。每次复查项目包括腹盆腔CT或MRI,胸片或胸部CT或MRI。结果评价包括有效性和安全性评价,并根据相应的统计学方式进行统计分析。有效性评价:DFS、RFS、OS。安全性评价:严重不良反应(3或4级)的发生率及药物剂量强度的调整。治疗1998年11月至2001年11月,全世界164个中心1987例患者登记入组。其中1004例患者被分入希罗达组,983例进入5-FU/LV治疗组。两组患者临床特征相似,希罗达治疗组中血清癌胚抗原(CEA)增高及4个或更多淋巴结转移(N2)的患者比例略高。两组患者中位随访时间6.8年,其中33例失访(5-FU

16、/LV组18例,希罗达组15例)。希罗达组83%的患者和5-FU/LV组87%的患者按计划完成全部治疗。希罗达组平均剂量强度为计划的93%,5-FU/LV组为计划的92%。希罗达组57%的患者和5-FU/LV组52%的患者需要调整治疗计划(如治疗推迟,剂量减少,治疗中断)。然而,76%希罗达组患者完成全部8个周期(至少4个周期无剂量降低)的治疗,5-FU/LV组患者只有68%的完成6个周期(至少3个周期无剂量降低)治疗。研究结果DFS:希罗达单药治疗组与静脉注射5-FU/LV组DFS至少相当。风险比(HR)为0.88(95%CI:0.771.01,P<0.001。非劣性研究可信区

17、间的上限显著低于预先设计值,1.21.25)。优势分析显示希罗达组具有较高DFS的趋势(P=0.0682),希罗达组五年DFS率为60.8%,仍然优于5-FU/LV组的56.7%(图1)。RFS:除外有复发证据或死于非结肠癌因素的患者(希罗达组21例,5-FU/LV组18例),RFS等同于DFS。随访3.8年的结果显示,希罗达组的RFS长于5-FU/LV组(P=0.04;HR为0.86;95%CI:0.740.99)。图2显示累积的复发率(统计中包含无复发但死于研究性治疗相关或死于结肠癌相关疾病的患者)。希罗达组3年RFS为65.5%,5-FU/LV组为61.9%,P值为0.0407。OS:两

18、组OS无显著差别(P=0.06),HR为0.86(95%CI:0.741.01)。希罗达组5年OS为71.4%,5-FU/LV组为68.4%。多变量分析:多变量分析包括多项可能与预后相关的因素,如治疗状况、年龄、性别、淋巴结状态、手术到随机入组的时间、CEA水平等等。分析显示:希罗达治疗对DFS有显著影响(与5-FU/LV比较HR为0.826,95%CI:0.7090.962,P=0.01);对OS也有显著影响(HR为0.788,95%CI:0.6430.964,P=0.02)。其他能影响DFS的因素包括性别、淋巴结转移数及CEA水平。亚组分析:DFS(随访3.8年)的亚组分析显示,根据多变量

19、分析得到的预后因素分组分析,希罗达比5-FU/LV均有生存优势的趋势(图3)。安全性分析:两组的不良反应主要均为腹泻、恶心/呕吐、疲乏、白细胞减少等,与5-FU/LV组相比,希罗达组3或4级不良反应的发生显著降低(P<0.001),并且发生时间也显著延后。但希罗达组34级的手足综合征及高胆红素血症发生率明显较5-FU/LV组为高。另外,生活质量调查显示,在治疗的25周,两组整体健康状况平均评分有小幅上扬,表明患者生活质量得到改善。讨论该期临床随机化试验显示,作为期结肠癌患者的辅助治疗,口服希罗达的DFS至少相当于静脉推注5-FU/LV。虽然DFS和OS非校正分析显示两组疗效无显著

20、差异,但多变量分析提示希罗达有提高疗效的趋势。X-ACT研究中最强的预后影响因素(如CEA水平升高和淋巴结转移状态)在两组中的轻度不平衡可能更有利于5-FU/LV组,在非校正分析中掩盖并降低了希罗达的疗效。多变量分析也证实了女性、淋巴结转移数和CEA水平在三个有效性终点预后的重要性。X-ACT研究中Mayo方案治疗组的结果与之前的其他试验结果一致。如果从INT-0089试验更复杂的人群中把期结肠癌患者挑选出来分析,他们的3年DFS(63%)与此试验相似(INT-0089试验是与X-ACT研究具有相似病例并采用Mayo方案的试验)。与5-FU/LV相比,希罗达的3或4级不良反应延迟发生和显著低的

21、发生率,支持先前在有转移患者中报告的希罗达良好的安全性。总之,希罗达在辅助治疗和有转移患者中使用,白细胞降低和口腔炎发生率显著降低,恶心、呕吐,秃头和腹泻发生比率更低。然而,3级手足综合征发生率在希罗达组显著升高。X-ACT研究显示,希罗达治疗70岁以下和70岁及以上患者至少与Mayo方案疗效相当,但在这些亚组中希罗达安全性都超过5-FU/LV。该结果支持希罗达在结肠癌辅助治疗中可替代5-FU/LV。希罗达或奥沙利铂为基础的化疗应该应用到所有需要辅助治疗的结肠癌患者。结论在结肠癌辅助治疗中,口服希罗达是静注5-FU/LV的一种有效的可靠替代方案。专家意见：胃癌是一种严重威胁人类健康的全球性疾病

22、,据统计,全球每年胃癌新发病93.4万例,死亡高达70万例。治疗晚期胃癌药物众多,如传统药物顺铂(DDP)、表阿霉素(Epi)、丝裂霉素,新药奥沙利铂(OXA)、多西他赛(DOC)、伊立替康,及新开发的靶向药物等,各种方案中最基本的药物是5-FU。卡培他滨Cap,希罗达(Xeloda,Xel)作为5-FU新一代衍生药物备受瞩目,在多种肿瘤治疗中大有取代5-FU之势。CSCO2007年会希罗达卫星会上,中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授综述近年临床研究结果,详尽比较了卡培他滨及5-FU在胃癌治疗中的应用。2005年之前尚无专门针对5-FU与希罗达的对比研究,但综合多方资料可以发现,希罗达+CDD

23、P(XP)方案治疗组的肿瘤治疗进展时间(TTP)、总生存期(OS)等终点指标优于5-FU+DDP(FP)组,而毒副作用除手足综合征(HFS)略有升高外,其他都低于后者。近年来多项基础和临床研究对希罗达与5-FU的优劣进行综合评价。研究中使用的方案主要有:CDDP+希罗达(XP)与CDDP+5-FU(FP)、Epi+CDDP+希罗达(ECX)与Epi+CDDP+5-FU(ECF)、Epi+OXA+希罗达(EOX)与Epi+OXA+5-FU(EOF)、XELOX与FOLFOX、DOC+希罗达(TX)与DOC+CDDP+5-FU(TCF)等。这些研究显示,以希罗达为基础的化疗方案对以5-FU为基础的

24、传统方案构成了巨大挑战。2006年ASCO报告的ML17032期临床试验比较了XP和FP方案一线治疗进展期胃癌的效果。研究选择13个国家(包括中国)46个中心注册的316例晚期胃癌患者。结果显示,XP组在无进展生存期(PFS)、反应率(RR)、OS方面明显优于FP组;毒副作用除HFS发生率稍高外,中性粒细胞减少及胃肠道不良反应均减少。亚组分析显示,无论既往是否有化疗史、性别如何、是否大于65岁、KPS评分如何以及是否有转移灶等,XP组PFS均优于FP组。REAL2试验是迄今规模最大的晚期食管/胃癌期临床研究,收集了61个中心的1002例晚期食管/胃癌患者,采用ECF、EOF、ECX、EOX四个

25、方案进行随机对照研究。结果显示EOX组OS达11.2个月,中性粒细胞减少发生率明显降低,与ECF组相比有统计学意义。希罗达联合组疗效及安全性均优于5-FU联合组,OS更长。2007年ASCO会议报告了一项前瞻性随机期临床试验,对比ECF和ECX两种方案治疗进展期胃癌的差异。结果显示,两组疗效指标CR、PR、TTP和OS相似,ECX组HFS发生率较高,但粒细胞减少发生率明显降低。结论是ECX与ECF疗效相当,而ECX毒性更小、应用更方便,可取代ECF成为晚期胃癌的一线化疗方案。最近有研究比较FOLFOX和XELOX方案在胃癌中的疗效。尽管样本量较小,但XELOX方案仍在RR方面显示出优势,且中性

26、粒细胞减少的发生率也较低。另一项期临床研究比较了伊立替康联合5-FU或希罗达治疗进展期胃癌,结果显示后者OS更长,副反应更少。在一项名为V325的临床研究中,445例患者被分别纳入CF组(CDDP+5-FU)和TCF组(DOC+CDDP+5-FU),研究者发现与CF组相比,TCF组患者RR、TTP和OS等指标改善,患者健康状态、躯体及社会功能等诸多方面都有获益。但多西他赛也导致中性粒细胞减少性发热和感染的发生率明显提高。为此人们调整了多西他赛的剂量和给药方式,并将5-FU换为希罗达。AGITG试验中调整后的TCF方案(T:30mg/m2,iv,d1,8CDDP:60mg/m2,d15-FU:2

27、00mg/(m2·day),civQ3w)与TX方案(T:30mg/m2,iv,d1,8Cap:1600mg/(m2·day),d1-14Q3w),疗效较好且毒性降低。该研究已经在2007年ASCO会议上报告,调整后方案值得推广使用。另外,产于日本并于1998年上市使用的S1作为胃癌治疗药物,日前引起了中国医生的关注。日本报告显示S1单药治疗晚期胃癌延长患者生存期,副作用较小。S1在欧美和中国尚未上市,有关S1的国际多中心临床试验结果或含S1的联合化疗及其与希罗达的比较研究尚无报告。目前大家公认对于晚期胃癌化疗优于BSC。值得关注的是,所有接受含希罗达化疗方案的患者生存期几

28、乎都超过10个月,高于很多传统方案。即使有些研究中这一差别未达到统计学显著性,但希罗达毒副作用明显低于其他药物,口服使用方便灵活,这也是一大优势。综上所述,希罗达已显示出优于5-FU的趋势。我国2007年修订的胃癌NCCN临床实践指南中,对于晚期患者,无论状态如何,均建议使用希罗达治疗。希罗达还被列为手术患者术后辅助治疗中的基础药物。延长患者生存、减少毒副反应、使用方便和门诊治疗等优点将使希罗达逐步取代5-FU,为更多胃癌患者带来福音。医学研究中常见的对照方式有哪些病情描述：医学研究中常见的对照方式有哪些专家意见：对照试验controlexperiment一般进行某种试验以阐明一定因于对一个对

29、象的影响和处理效应或其意义时，除了对试验所要求研究的因子或操作处理外，其他因素都保持一致，并把试验的结果进行比较，这种试验称为对照试验。通常，一个对照实验总分为实验组和对照组。实验组，是接受实验变量处理的对象组；对照组，也称控制组，对实验假设而言，是不接受实验变量处理的对象组，至于哪个作为实验组，哪个作为对照组，一般是随机决定的，这样，从理论上说，由于实验组与对照组的无关变量的影响是相等的，被平衡了的，故实验组与对照组两者之差异，则可认定为是来自实验变量的效果，这样的实验结果是可信的。按对照的内容和形式上的不同，通常有以下对照类型：1空白对照：指不做任何实验处理的对象组。例如，在“生物组织中可

30、溶性还原糖的鉴定”的实验中，向甲试管溶液加入试剂，而乙试管溶液不加试剂，一起进行沸水浴，比较它们的变化。这样，甲为实验组，乙为对照组，且乙为典型的空白对照。空白对照能明白地对比和衬托出实l-ta的变化和结果，增强了说服力。2自身对照：指实验与对照在同一对象上进行，即不另设对照组。单组法和轮组法，一般都包含有自身对照。如“植物细胞质壁分离和复原”实验，就是典型的自身对照。自身对照，方法简便，关键是要看清楚实验处理前后现象变化的差异，实验处理前的对象状况为对照组，实验处理后的对象变化则为实验组。3条件对照：指虽给对象施以某种实验处理，但这种处理是作为对照意义的，或者说这种处理不是实验假设所给定的实

31、验变量意义的。例如，“动物激素饲喂小动物”实验，采用等组实验法，其实验设计方案是：甲组：饲喂甲状腺激素（实验组）；乙组：饲喂甲状腺抑制剂（条件对照组）；丙组：不饲喂药剂（空白对照组）。显然，乙组为条件对照，该实验既设置了条件对照，又设置了空白对照，通过比较、对照，更能充分说明实验变量甲状腺激素能促进蚯蚓的生长发育。4相互对照：指不另设对照组，而是几个实验组相互对比对照，在等组实验法中，大都是运用对照，如“植物的向性”的等组实验中，5个实验组所采用的都是相互对照，较好的平衡和抵消了无关变量的影响，使实验结果更具有说服力。对照实验是科学研究常用的一种实验方法，目的是通过对比实验的结果找到想要研究的

32、因素对实验的影响作用，从而为科学的研究提供事实依据和直接证据。如在生物学、医学、农学、心理学和教育学等各领域中，有“没有对照就没有试验”的说法，因此，是否有适当的对照试验，在许多情况下会影响研究的成果。对照试验的技术有时比主试验还困难。再者，为了进行一个试验，必需有相当数量的对照才行，否则有时会分不清哪些是主试验，哪些是对照试验。与试验区、试验群相对应的也有用对照区、对照群名称的。作为试验对象，常常要求纯系的动植物材料和人的单卵孪生儿的道理就在于此。在物理或化学的领域里，由于研究对象系统的构成单纯，特殊的对照试验，在多数情况下没有必要。美国风湿病学会第71届年会报道病情描述：美国风湿病学会第7

33、1届年会(ACR/ARHP07)于2007年11月6-11日在美国波士顿市召开,来自世界各地11000余名风湿病学专家、学者出席了本次盛会。本次大会就类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等疾病的基础研究及临床治疗各热点进行了交流及研讨。系统性红斑狼疮研究进展耳目一新南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科孙凌云在第71届ACR年会上,有关系统性红斑狼疮(SLE)的研究报告共203篇,无论是发病机制还是临床治疗都使人耳目一新,以下简要介绍有关临床治疗方面的内容。SLE的危险因素1.SLE患者血25-OHVitD降低一定量的维生素D(VitD)水平不仅对钙的调节至关重要,而且对免疫调节也有重要

34、作用。以色列Amital等报告,SLE患者血清中25-OHVitD水平降低,在疾病活动时更低;临床表现较轻的患者VitD水平较高。加拿大Cole等认为,SLE患者骨质疏松症虽与糖皮质激素应用有关,但其他因素如VitD缺乏等也有重要影响。女性普遍存在SLEVitD水平低,治疗中需要长期补充足量的VitD,但血清25-OHVitD水平不能代表SLE患者骨质疏松的情况。2.吸烟是SLE的危险因素西方女性SLE患者吸烟者比例远远高于我国。美国Aggarwal等分析了吸烟对SLE的影响,发现吸烟是狼疮的危险因素,危险性相似于SLE易感基因。他们认为吸烟可能是迟发SLE特定的危险因子。芝加哥Utset等研

35、究证实,吸烟的患者SLE/ACR损伤指数(SDI)显著高于其他患者和非吸烟者,SLEDAI评分无显著性差异,血清抗dsDNA及Sm抗体水平与吸烟无显著相关性。希腊的Papadopoulos则报告,吸烟SLE患者血清补体C4水平降低、血沉快、抗dsDNA、RF阳性率高、SLEDAI评分高、并发关节炎多。他们的结论认为,吸烟是SLE患者狼疮活动的主要因素。3.SLE患者心脑血管病变是死亡原因之一洛杉矶McMahon等报告,45%的SLE患者血液中存在前致炎高密度脂蛋白(piHDL),piHDL与SLE患者颈动脉斑块显著相关,载脂蛋白J(ApoJ)活性的降低可部分解释女性SLE患者加速进展的动脉粥样

36、硬化和HDL致炎性的原因。4.SLE患者可发生动脉血栓和血管病变香港Mok等比较了162例狼疮和181例非狼疮性原发性肾小球肾炎患者动脉栓塞发生的情况,经多因素回归分析发现,除了不断增长的年龄因素、低密度脂蛋白和尿毒症外,SLE是发生动脉血栓的独立危险因素。因此,在去除了血栓形成的常见危险因素和纠正了肾功能紊乱后,对狼疮肾炎患者还应采取有效的预防措施。美国Perna等发现二甲基精氨酸(ADMA)和高半胱氨酸(Hcy)在SLE患者中显著高于类风湿关节炎患者,但两组ADMA水平与血管病变的发生无相关性,而Hcy水平与早期血管硬化有关。5.预测动脉粥样硬化的因素韩国Lee等报告C反应蛋白是独立预测S

37、LE心血管病发生的危险因素。美国约翰斯霍普金斯大学Petri等持续两年的研究发现,反映SLE活动的指标(SLEDAI、抗dsDNA、低补体水平)都不能预测SLE患者动脉粥样硬化的进展。相反,血清高补体C3或C4却能反映动脉粥样硬化的进展;高胆固醇和高血压可以预测颈动脉内膜中层增厚的进展;胆固醇可以预测冠脉钙化的进展,提示减慢动脉粥样硬化的进程,控制高血压和胆固醇是对SLE患者主要的干预措施。SLE的治疗1.GC非应答者中枢神经系统受累多SLE治疗近年来取得了重大进展,大大改善了患者的生活质量。日本Baba等报告,用糖皮质激素(GC)治疗的患者,内源性皮质醇水平被抑制,但他们发现一些SLE患者内

38、源性皮质醇水平并没有被大剂量的GC抑制,他们将此类患者称为对内源性GC非应答者,非应答组中枢神经系统(CNS)受累明显高于应答组。多变量分析显示,非应答组更倾向于有CNS表现,需要用环磷酰胺(CTX)治疗,初始GC治疗后测定内源性皮质醇水平可用于预测GC耐药,帮助选择其他免疫抑制剂治疗。2.狼疮肾炎的治疗美国Abou-Khamis报告,传统的每月一次CTX(1g/m2)(MIC)治疗狼疮肾炎(LN)优于大剂量清髓性CTX(200mg/kg)(HDIC),年轻患者的疗效好于年龄大于30岁的患者。他们建议在开始治疗时应坚持CTX每月一次的传统剂量,大剂量的CTX(有或无干细胞支持)属于抢救措施。A

39、garwal等比较了MIC和HDIC治疗LN的肾活检结果,发现HDIC对肾炎活动性积分及间质性炎症积分有明显改善,虽然HDIC和MIC治疗的慢性积分均恶化,但两种治疗慢性炎症积分均下降。在HDIC治疗期间发生了从一种LN病理分型变成另一种分型的现象,大多数患者再次活检显示变为型LN。研究显示MIC对LN临床有益,而HDIC对LN肾脏病理有益。西班牙Silva-Fernandez等报告,霉酚酸酯(MMF)治疗LN的疗效与剂量相关,尽管患者的最大耐受剂量高达3g/d,但对患者年龄增加和有淋巴细胞减少的女性需要调整剂量。法国Amoura等报告,霉酚酸酯治疗SLE的药效动力学与肾移植中不同,他们提出可

40、以用霉酚酸(血浆浓度时间)曲线下面积监测MMF在SLE治疗中的应用。生物制剂被广泛用于治疗SLE并取得了较好疗效。德国Aringer等用英夫利西单抗(inflixmab)联合硫唑嘌呤治疗LN有效,但长期使用英夫利西单抗需要进一步关注安全性问题。法国Amoura报告,SLE患者用抗CD20单抗(利妥昔单抗)治疗难治性SLE血液病变有效,66%的LN患者治疗6个月后蛋白尿下降50%。但英国Sangle等报告,利妥昔单抗对狼疮急进性新月体肾炎无效,不能阻止肾衰的进展。Merrill等报告belimumab(BLyS单抗)治疗SLE有效,经2.5年治疗后患者自身抗体水平降低,补体、免疫球蛋白水平逐渐正

41、常。专家意见：肿瘤坏死因子-拮抗剂(TNF-A)问世已10年,以英夫利西单抗(IFM)为例,它已治疗了100万例类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及炎性肠病等患者,达330万病人-年。但该类生物制剂在儿童疾病中的应用还在试探摸索阶段。不过本次年会中不多的几个报告可供我们借鉴。Simonini等报告了IFM对儿童慢性色素膜炎的疗效和安全性。研究纳入8例炎性慢性色素膜炎,4例幼年特发性关节炎,结节病和白塞病各1例及2例特发性色素膜炎,共16例。他们对以往治疗均无效。IFM5mg/kg,在0、2、6周各静点1次后,改为每68周1次,至少1年,平均追踪治疗时间29个月。治疗的第一年,8例色素膜炎

42、患者中7例完全缓解,但以后均复发。分析复发的可能性与给药次数和疗程大于1年相关。患者无任何严重并发症,亦无因不良反应停药者。从以上有限病例提示,IFM在短疗程中似对色素膜炎为一有效治疗,但其疗效似随时间减退。Foeldvari等报告了3种不同TNF-A治疗47例幼年特发关节炎伴发色素膜炎(对以往治疗均无效)的。34例用依那西普(ETA),25例用IFM,3例用阿达木单抗(ADA)。疗效以好、减轻和差区分。结果疗效好、减轻和差者在ETA组分别占53%、12%和32%,在IFM组分别占70%、30%、和0%,3例对ADA均有反应。结果提示,IFM治疗幼年特发性关节炎伴发色素膜炎的疗效明显优于ETA

43、(P=0.004)。Foeldvari还报告了在德国注册的ETA治疗107例幼年特发性肌腱端炎关节炎。患者平均年龄15.3岁,平均病程1.3年,经ETA治疗18个月后患者晨僵及肿痛关节均有改善。31例平均15个月停药(其中12例因缓解,7例因无效,1例因有严重不良反应)。上述结果提示ETA似对幼年脊柱关节病有效及耐受性好,但还需前瞻性研究证实。另外Daniel等报告,用ADA治疗133例幼年类风湿关节炎,及Shirley等报告用IFM和ETA治疗12例幼年脊柱关节病,结果均显示近期疗效及安全性好,但进一步前瞻性研究很有必要。专家意见：自抗肿瘤坏死因子(TNF)生物制剂问世以来,已有100多万患

44、者因此受益,它不仅能有效控制病情,还可大大提高患者的生活质量。目前,常用的抗TNF生物制剂有英夫利西单抗(INF,类克)、依那西普(ETA)、阿达木单抗(ADA),并提倡早期使用抗TNF生物制剂治疗RA、AS等疾病,以达到控制病情进展和减少致残的目的。尽管3种抗TNF生物制剂靶点都是TNF,理论上疗效应该近似,但来自ACR的临床研究发现,3种抗TNF生物制剂对不同患者疗效存在差异,对1种制剂无效者进行药物转换后,部分患者可受益。荷兰Blom等对126例接受抗TNF转换治疗的RA患者进行了分析,患者包括35例初治无效(原发无反应者)、41例初治有效而后来无效(继发无反应者)和50例因不良反应停药

45、的患者。3组患者从1种抗TNF生物制剂转换为另1种制剂治疗3个月后,DAS28均有显著改善,原发无反应组平均下降1.77,继发无反应组和不良反应停药组分别下降1.18和1.54。该研究表明,当1种抗TNF生物制剂治疗无效时,换用第2种可能有效;第1种抗TNF生物制剂治疗有效,但因副作用不能继续用药者,转换第2种后的治疗成功率更高。瑞典Karlssou等前瞻性观察比较了第1次(337例)和第2次(36例)抗TNF生物制剂转换治疗的结果。第1次转换治疗组有效率较初始治疗时略有上升,达到美国风湿病学会临床改善至少20%的标准(ACR20)和ACR50者分别为51%和27%,而第2次转换治疗组中第3种

46、抗TNF生物制剂治疗的有效率较第1次转换治疗组有所下降,ACR20和ACR50分别为35%和18%。Karlssou等指出,RA患者第1次转换治疗失败后是否选用第2次抗TNF转换治疗值得考虑。德国Burmester等报告了899例RA、66例银屑病关节炎(PsA)和309例AS患者经INF或ETA治疗无效转换为ADA治疗的结果。上述患者中有120例RA、14例PsA和73例AS患者用过INF和ETA治疗,终止INF和(或)ETA治疗的主要原因是无效、疗效丧失或不能耐受。转换ADA治疗后,RA和PsA达ACR20分别为60%和67%,达ACR50分别为33%和42%,DAS28平均下降分别为1.

47、9和2.1;AS达ACR20为60%,达ACR50为46%,平均Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)下降2.6。该结果表明,对INF和ETA治疗失败的RA、PsA和AS患者转换为ADA治疗有效,但RA、PsA组转换治疗的疗效似乎较AS组更好。瑞典Vollenhoven等报告了258例RA患者抗TNF生物制剂转换治疗的疗效。结果显示,初次抗TNF治疗时的低龄和高DAS28是以后转换治疗的独立预测因子。从ETA转换为INF治疗的患者DAS28平均下降1.51(P<0.05),从INF转换至ETA的患者DAS28亦有所下降,平均为0.59,而从ETA转换为ADA,或从ADA转换为

48、ETA,以及从INF转换为ADA组的DAS28下降均不显著。该研究表明,初始抗TNF生物制剂治疗无效的患者,INF与ETA间的相互转换对部分患者有效。Tang等报告了496例抗TNF治疗的RA患者的转换模式,其中使用INF的患者266例(53.6%),ETA146例(29.4%),ADA84例(16.9%)。INF转换为另1种抗TNF生物制剂治疗的比例为11.7%,低于ETA组的26%和ADA组的21.4%(P<0.001)。此外,INF转换为另1种抗TNF生物制剂前平均使用342天,较ETA组的266天和ADA组的341天长。总之ACR最新资料表明,对1种抗TNF生物制剂初始治

49、疗失败的患者转换为另1种或第3种可能有效。目前来看,使用INF患者的转换率较低,转换前使用时间较长。此外,TNF受体和TNF单克隆抗体之间的转换效果较好,而单克隆抗体之间的转换效果相对较差。但不同生物制剂之间的转换和预测机制仍需更多循证医学证据证实。专家意见：疼痛是许多疾病的一种常见临床症状,如骨关节炎和类风湿关节炎所致炎性疼痛、创伤或手术后疼痛等都会给患者带来极大痛苦,严重影响生活和工作。镇痛治疗目的不仅仅是缓解疼痛,同时还要消除患者紧张不安的情绪,提高生活质量。当今临床应用的镇痛药种类很多,从吗啡、可待因到随后出现的各类非类固醇类抗炎药物(NSAID)如双氯芬酸、萘普生、布洛芬及塞来昔布等

50、共几十种。如何选择和应用这些药物?如何客观地评价这些药物的止痛效果?还要从镇痛效果的评估指标谈起。传统的疼痛评估指标评估疼痛的传统方法大多为医患评估,以患者自我评估为依据。人们所熟悉的视觉模拟评分法(VAS)是根据患者自身疼痛经验,将疼痛严重程度进行量化表达来评估镇痛效果。其他指标还包括WOMAC疼痛指数和11点疼痛数字评分法(NRS)。这些传统评估指标往往都是从单一试验中得出的,单一试验的问题是,虽然能够显示出1种镇痛药在统计学上显著优于安慰剂,但如果研究不是随机或双盲的,将会过高估计治疗的益处。如果研究样本量很小,会存在机会性带来的偏倚,从而低估镇痛药的疗效,这些情况对药物的临床应用难免会

51、产生影响。例如,利用VAS量表报告疼痛时,不同患者对相似的疼痛感觉在量表上可能有完全不同的表达。而且在100分的VAS量表上,疼痛由80降至40与由30降至15相比,疼痛减轻一半的临床意义各不相同,这种判断具有一定主观性。因此,找到1种能客观反应药物镇痛效果的评估指标就显得十分必要。客观评估指标需要治疗的患者数量(NNT)NNT(Thenumberneedtotreat)是一种评估镇痛药物疗效的新方法,近年来国外使用较多。在有关疼痛治疗的安慰剂对照、双盲研究中,NNT意指单次给药后46小时内(大多数镇痛药疗效的持续时间)使中、重度疼痛患者疼痛缓解的有效率与安慰剂有效率之差的倒数。例如,用1种止

52、痛剂治疗100例患者,70例在2小时内疼痛减轻,同时给安慰剂的100例患者中只有20例减轻,因此,药物治疗组的100例患者只有50例有效,其绝对危险降低0.5,而0.5的倒数为2,即NNT值为2。NNT的计算公式如下:与传统指标不同,NNT的可信度很高,因为它是综合了多项不同临床研究结果后通过荟萃分析得出的。由上述公式可见,NNT值越低,患者获得最大疗效的可能性越高,即该药疗效可能越理想。对急性疼痛研究的荟萃分析往往结合了来自各种疼痛模型的研究,在纳入足量随机化患者的基础上,能够对镇痛药疗效进行准确评估。荟萃分析的最大益处在于,通过综合多种相应的数据可以降低由小样本试验带来的机会性影响。方法学

53、研究显示,当NNT=2时,应该有200例受试者,其结果才有可信性,当NNT=3时,应有1000例受试者结果才有可信性。因此在理解NNT数值时还要考虑患者数,在实际使用中,患者数达250例以上的研究间横向比较是相对准确的。NNT评估结果显示,双氯芬酸的快速镇痛效果较理想从发表在牛津疼痛网的牛津镇痛药常用剂量镇痛效果排序表中的NNT值可以看出,双氯芬酸100mgNNT=1.8(95%CI为1.62.1),低于罗非昔布50mgNNT=2.3(95%CI为2.02.6)和塞来昔布400mgNNT=2.1(95%CI为1.82.5);单一剂量的双氯芬酸(50mg)NNT=2.7(95%CI为2.43.1

54、)与布洛芬(400mg)NNT=2.5(95%CI为2.42.7)的疗效相当,并且高于单剂量塞来昔布200mgNNT=3.5(95%CI为2.94.4),单剂量对乙酰氨基酚(1000mg)NNT=3.8(95%CI为3.44.4)和阿司匹林(600mg或650mg)NNT=4.4(95%CI为4.04.9)。目前,双氯芬酸是临床应用最广泛的NSAID。NNT评估其镇痛疗效是基于7项试验,纳入1472例成年患者而得出。因此,可以认为在各种镇痛药快速镇痛疗效比较中,双氯芬酸镇痛效果优于其他药物。另外两项Cochrane综述在急性中、重度术后疼痛患者中评估了单一剂量双氯芬酸和塞来昔布在46小时内使患

55、者疼痛减轻50%的NNT。结果显示,双氯芬酸25mg、50mg和100mg的NNT分别为2.8、2.3和1.9,均低于塞来昔布200mgNNT值4.5,提示在急性术后疼痛模型中,双氯芬酸单一剂量给药的镇痛作用显著。综上所述,就镇痛药物而言,NNT是比较客观反映其快速镇痛疗效的评估指标,值得广大临床医师关注。附:牛津镇痛药镇痛效果排序表可从专家意见：骨关节炎(OA)是一种由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失所致的关节疾病。该病起病隐匿,进展缓慢,主要临床表现是局部关节及其周围疼痛、僵硬以及病情进展以后出现的关节骨性肥大、功能障碍。目前,OA的发病率快速增高,成为老年人生活质量下降和致残

56、的重要原因。其治疗的主要目的在于减轻症状,改善关节功能,减少致残。骨关节炎患者风险评估在过去20年里,中国进行了多项OA的流行病学调查。结果显示,我国人群随着年龄增加OA患病率大幅上升,5059岁者高达62%1。由于老年人身体机能减退,各种疾病风险增加,故临床治疗时,注重风险评估、合理用药显得日益重要。事实上,包括老年患者在内的各种高风险OA患者都需要在药物治疗前进行风险评估。2007年完稿的中国骨关节炎诊治指南在OA的诊断和评估流程中特别指出,应在OA治疗前评估药物治疗风险,尤其胃肠道和心血管风险2(图1)。指南强调“对OA患者的胃肠道和心血管风险进行评估”,其实与OA的总体治疗目标“保护关

57、节功能,改善生活质量”相一致。只有在有效止痛、改善OA症状的基础上,做到合理规避治疗引起的风险及并发症,才能使患者保持良好的生活质量。而目前有效止痛的手段,仍主要依靠OA的主要治疗药物非类固醇类抗炎药(NSAID)。NSAID因有抗炎止痛功效,被列为全世界应用最广泛的药物。除用于OA,NSAID还用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。这些药物的基本作用机制是通过抑制环氧化酶(COX,分为COX-1和COX-2)减少前列腺素的合成,最终达到抗炎止痛的效果。NSAID包括传统的非选择性NSAID(tNSAID)和选择性COX-2抑制剂。前者非选择性抑制COX-1和COX-2,后者特异性抑制COX-

58、2。选择性COX-2抑制剂研制的初衷是希望实践中既能抗炎止痛,理论上又不影响COX-1的胃肠道保护活性。然而,COX-2抑制剂潜在的心血管毒性被日益重视3。在规避服用NSAID后胃肠道并发症方面,指南对一些高危人群(包括高龄、长期服用NSAID及消化性溃疡病等患者)明确提出需进行用药前评估。同时指出,对于胃肠道风险较高的患者,应予以传统NSAID联合胃肠道保护剂,或给予选择性COX-2抑制剂。然而由于选择性COX-2抑制剂在胃肠道方面获益仍然不确定,是否值得去冒一定的心血管风险,仍然需要进一步研究。传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1和COX-2,这与内镜下胃肠道溃疡和严重上消化道并发症

59、发生风险增加有关。但传统NSAID致溃疡特性在很大程度上与其抑制胃黏膜COX-1的能力有关,不同传统NSAID致胃肠毒性有明显差异。NSAID的胃肠道风险COX的两种同工酶COX-1和COX-2,启动花生四烯酸代谢为前列腺素。前列腺素PGI2对胃细胞有保护作用。所有传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1和COX-2,从而减少前列腺素PGI2的合成。这导致胃肠道溃疡和上消化道并发症风险增加。最近的3项研究指出,某些传统NSAID有较高的胃肠道风险4,5,6(表1)。总体来看,关于传统NSAID的胃肠道风险排名,布洛芬最低,双氯芬酸和萘普生居中,吡罗昔康最高。有些措施可以用来减少NSAID胃肠毒性。首先,如果情况允许,可以使用胃肠道并发症风险低的NSAID避免并发症的发生,例如布洛芬。第二,使用最小有效剂量的传统NSAID可以降低并发症的发生率。传统NSAID的镇痛特性具有“天花板效应”,即较大剂量的镇痛剂并不增强镇痛效果,却带