血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的临床药学特征(更新)

1、1血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的临床药学特征2ACEI被一致推荐过去10年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。2013 ESH/ESC 高血压管理指南2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学声明：高血压控制的有效途径2014年成人高血压治疗指南（JNC-8）2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南2007中国慢性心衰指南一致推荐ACEIACEI的地位3ACEI的化学结构和分类ACE的活性部位中，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有

2、效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类：代表药物：开博通研发时间：1981代表药物：雷米普利、 赖诺普利等研发时间：1985-1991代表药物：蒙诺研发时间：1991巯基类ACEI羧基类ACEI膦酸基类ACEI4ACEI药代动力学特点药物半衰期（h）经肾排泄（%）剂量及标准给药方法巯基类 卡托普利29512.5100 mg, 3次/d佐芬普利4.5607.530 mg, 2次/d羧基类 贝那普利1188540 mg, 1次/d b西拉普利10801.255 mg, 1次/d依那普利1188540 mg, 1次/d b咪达普利8 2.510

3、 mg, 1次/d赖诺普利1270540 mg, 1次/d培哚普利3107548 mg, 1次/d喹那普利24751040 mg, 1次/d b雷米普利1317602.510 mg, 1次/d b 螺普利1.65036 mg, 1次/d群多普利16243314 mg, 1次/d b膦酸基类 福辛普利12501040 mg, 1次/db:也可将每日剂量等分成2次服用5喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低1.Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20 羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利

4、的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力6雷米普利：药代能力优异从胃肠道吸收,1h内达到血浆峰浓度,吸收率：至少56%，生物利用度：45%雷米普利和雷米普利拉的血清蛋白结合率分别为：73%和56%代谢产物主要从肾脏排泄，雷米普利拉的血浆浓度呈多相下降，有效半衰期为13-17h,终末消除期延长7100 80 60 40 20 00.1 1 10 100 1000心肌ACE活性的抑制(%)雷米普利卡托普利赖诺普利依那普利浓度( mol/L)1.Am J Cardiol 1993;72:25H雷米普利以较低的ACEI血浆浓度实现心肌保护雷米普利心肌内的浓度远远高

5、于其它ACEI，心脏保护更胜一筹8ACEI对于RAS和KKS系统的作用机制肽链内切酶血管舒张抗增生无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增生基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增生凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEI抑制抑制阻断ARB抑制转化阻断降解增加9Ang-(1-7)的降压机制n 内皮依赖性舒血管作用机制复杂，在不同种属或组织由不同血管活性物质介导，如NO、前列腺素、内皮源性超极化因子等，产生扩张血管作用、降

6、低血压，拮抗AngII的作用。n 非内皮依赖性舒血管作用推测与抑制血管平滑肌细胞内钙信号有关n 与缓激肽（BK）的舒血管作用的协同效应101.Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低0510152025P入球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球玻璃样变长期作用肾小球硬化氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质粘附分子趋化因子巨噬细胞浸润PAI-1、TGF-细胞增生、胶原沉积Ang II肾小管间质纤维化肾损伤蛋白尿1.Am J Med. 2004;116:263272循环RAAS组织RAASA

7、ng II过度激活AT1高滤过Ang II是高血压肾脏损伤中的重要生物因子14ACEI在心衰治疗中的应用v全部阶段的患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常，但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A）、 阶段B、C、D（I A）v 全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（ I A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者是第一类药物证明能降低心衰的死亡率，是心衰治疗的基石。都必须使用ACEI，而且需终身使用，除非有禁忌症或不能耐受1539项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处ACEI组降低24 P0.001ACEI降低35 P 0.001因心力

8、衰竭 住院或死亡总死亡率1.JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6ACEI对心衰有显著益处16循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析1.Lancet . 2006; 368:581-88. ACE抑制剂组事件（%）对照组事件（%）风险比（95%CI）P值总体死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA6.16.90.89(0.77-1.02)0.098PEACE7.28.10.88(0.75-1.04)0.13总体7.88.90

9、.86(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死HOPE5.97.50.770.65-0.900.0013EUROPA4.86.20.770.66-0.900.0010PEACE5.35.31.000.83-1.210.98总体5.36.40.820.75-0.910.0001致命、非致命性卒中HOPE3.44.90.680.55-0.840.0003EUROPA1.61.70.960.73-1.270.77PEACE1.72.20.760.56-1.040.089总体2.22.80.770.66-0.890.000417雷米普利显著降低各种心血管事件和死亡危险性HOPE研究显示雷米普

10、利与安慰剂相比，在降低CV死亡复合终点，心肌梗死或脑卒中心血管事件方面有显著优势P0.0011.New England Jouranl of MedIcine, January 20, 2000150018SAVEAIRETRACE0204060病死率 (%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后316天开始治疗雷米普利显著降低心梗后病死率1.N Engl J Med. 1995;333:1670-1676.2. N Engl J Med. 1992;327:669-677.3. Lancet. 1993;342:821-828.安慰剂19ACEI：6个强适应证的抗高血压药1.JAMA. 2003; 289: 2560-2572醛固酮拮抗剂强适应症利尿剂 受体阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中风复发20AECI，有效保护肾单位1.J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.未治疗ACEI其他降压药动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周肾小球毛细血