刘巍晚期胃癌一线化疗：向东看or向西看武汉刘巍

1、刘 巍河北医科大学第四医院河北省肿瘤医院晚期胃癌的一线治疗西方临床研究及诊疗规范东方临床研究及诊疗规范目前的临床实践及诊疗规范化疗方案的优化，2药/3药？化疗药物的选择，毒性/疗效预测因子化疗策略的优化，维持治疗/2线治疗靶向治疗，EGFR/VEGF差异化治疗的方向晚期胃癌预后差，治疗出现瓶颈051015曲妥珠单抗 + XP/FPEOXXPECXECFDCFEOFIFCFFAMTXBSCC + S-1HER2 IHC 2+/FISH+ or IHC 3+晚期胃癌患者的中位生存期 (月)1 1年年199020002010Murad AM, et al. Cancer 1993; 72(1):37

2、-41. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648-2657.Ajani JA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.

3、Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.半个多世纪走来，胃癌的内科治疗可谓喜忧参半，可喜之处在于随着新药的研发上市，随着5-氟尿嘧定衍生物的不断出台，药物的不断优化组合晚期胃癌的中位生存由最佳支持治疗的4-5目前突破一年大关，可忧的是，因为胃癌的诸多“多样化”发病部位不同，组织学类型不同，基因组学不同使得化疗的治疗遭遇瓶颈众多的靶向治疗研究相继失败靶向药物研究名称靶点联合化疗方案 样本量主要终点结果HerceptinToGAHER2XP/FP584OS阳性AvastinAVAGASTVEGFXP760OS阴性CetuximabEXPANDEGFRXP8

4、70PFS阴性LapatinibLOGICHER2 EGFRXELOX400PFS阴性PanitumumabREAL3EGFREOX553OS阴性CetuximabRTOG0436EGFRTP344OS阴性RamucirumabRAINBOWVEGF紫杉醇665PFS/OS(2线)阳性AvastinMAGIC-BVEGFECX1100OSOngoingRilotumumabRILOMET-1METECX450OSOngoingOnartuzumabMetGastricMETmFOLFOX6800OSOngoingTOGA研究的震撼让我们为之喜悦，看到化疗药物联合靶向药物带来的曙光中国胃癌治疗未

5、来的方向？. 靶向治疗的发展. 免疫治疗. 化疗方案优化对于中国人群而言，化疗依然是目前的主要治疗手段，现阶段，化疗方案的优化至关重要。寄托于靶向药物的探寻，也尝试将免疫治疗的引入，我们更想面对化疗药物会轻不言弃，内容提纲日本胃癌规约NCCNESMO卫生部胃癌诊疗指南？化疗方案优化晚期胃癌治疗向西看目前全球胃癌诊疗规范概览最后更新：2013年，第2版NCCN指南 NCCN 美国国家癌症综合网络最后更新：2013年ESMO指南 ESMO 欧洲临床肿瘤学会最后更新：2010年，第14版JGCA指南 日本胃癌学会最后更新：2011年卫生部胃癌诊疗规范 卫生部医政司牵头，由国内30余位权威专家参与制定

6、（外科、内科、放射诊断、放射治疗、病理等），适用于具备相应资质的卫生机构及其医务人员对胃癌的诊断和治疗。推荐级别中国卫生部NCCNESMOJGCA综合国际循证和本国实际推荐级别来自ASCO标准推荐级别和NCCN一致，为ASCO标准推荐仅基于本国研究必须建议酌情使用/考虑不推荐1类： 基于高水平证据(如随机对照试验)提出的建议，专家组一致同意。 2A类：基于低水平证据提出的建议，专家组一致同意。 2B类：基于低水平证据提出的建议，专家组基本同意，无明显分歧。 3类： 基于任何水平证据提出的建议，专家组意见存在明显的分歧。无特别注明级别之描述，是ESMO专家认为的临床标准不参照其他指南和国际研究数

7、据相对独立除非特别之处，NCCN对所有建议均达成2A类共识。西方指南对晚期胃癌化疗的共识NCCNESMO向西看三药方案：推荐级别最高, 均为一类两药方案：FP/XP为一类推荐单药方案：适用于体力状态差、高龄患者NCCN常规推荐：氟尿嘧啶类和铂类的两药方案以及在此基础上的三药联合均为IA强烈推荐ESMO2013NCCN胃癌晚期治疗推荐方案一线首选方案1.DCF或ECF及其改良方案(1类)2.卡培他滨/5-FU联合顺铂(1类)3.卡培他滨/5-FU联合奥沙利铂其他方案1.卡培他滨/5-FU单药 2.伊立替康/铂类联合或其单药方案2013ESMO指南晚期胃癌推荐方案三药联合：ECF/EOF/ECX/

8、EOX DCF及其改良方案两药方案：氟尿嘧啶类和铂类V325晚期胃癌一线治疗期临床试验显示紫杉类药物对胃癌患者有效随机分组FP组CDDP 100 mg/m2(d1)5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w n=221 n=224进展期胃癌(n=445)DCF组DOC 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1)5-FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.TTPOSDCF 中位：5.6个月CF 中位：3.7个月Log-rank P0.001DCF 中位：9.2个月CF 中位：8.6个月Lo

9、g-rank P=0.02Moiseyenko VM et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002).DCF三药联合方案由于其毒性较高在临床的使用受到限制DCF组的3/4级不良反应率比较高的有：中性粒细胞减少82%白细胞减少65%胃肠道反应49%ESMO指南对DCF的临床应用持谨慎推荐：疗效增加同时毒性也显著增加建议对该方案进行剂量优化REAL-2研究奠定ECF及其改良方案为三药联合的优选方案REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐ECF（n=2

10、63）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*: ITT人群N Engl J Med 2008;358:36-46晚期胃癌或EGJ癌(n=1 002)PS=0-2, 随机分组E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶n=263n=250n=244n=245晚期胃癌一线治疗期临床研究REAL-2试验主要研究终点：OSESMO指南优先推荐EOX方案Cunningha

11、m D, et al. N Engl J Med. 2008 Jan 3;358(1):36-46.ESMO指南指出：EOX相对于ECF方案具有更好的总生存获益（11.2vs. 9.9 m, HR=0.80,P=0.02），且减少血栓栓塞的发生率。FLAGS实验回顾：S-1vs 5-FU的一项国际多中心研究基线人口学与疾病特征：非亚裔 88%；初治晚期胃癌 83.1%；初治晚期胃食管癌 16.5%主要研究终点: 总生存期（OS）优效性检验随机S-1：25mg/m2 PO, bid, d1-21 顺铂：75mg/m2 d1; q4w (n=527)5-FU：1g/m2/24h CIV D1-5

12、顺铂：100mg/m2 d1; Q4w (n=526)分层分析：疾病程度、既往辅助治疗、可测量与不可测量病灶、研究中心PS =0或1 18 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)Ajani JA et al. Gastro肠型 Cancers Symposium 2009, Abstr. No.8 研究结果显示：在欧美人群中SP方案总生存不优于FP方案OS1009080706050403020100月024681012 1416182022 2426 28 3032 34HR : 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) p=0.1983CS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）FLAGS研

13、究结果显示: SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败S-1因此未获西方指南（NCCN/ESMO）推荐，且未在美国上市SPFPP值RR29.1%31.9%0.4TTP4.8m5.5m0.9OS8.6m7.9m0.2Ajani JA et al. Gastro肠型 Cancers Symposium 2009, Abstr. No.8 组织学分型弥漫型的患者OS2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420Months From Randomization% SurvivalN at R

14、iskS-1:5-FU: 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10002468101214161820222426283032Log-rank Test: p = 0.0413Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99)Median Overall Survival: CS: 9.0 months CF: 7.1 monthsYamada, ASCO 2009DPD表达水平，弥漫型显著高于肠型(Lauren classification)Symbol color IP 5-FU S-1n = 82 (弥漫型)n = 86 (肠型)肠型 乳

15、头状腺癌 管状腺癌弥漫型 低分化癌 印戒细胞癌 粘液腺癌00.511.52.532DPD-value弥漫型肠型组织学 Wilcoxon Test P 0.001Yamada, ASCO 200919DPD mRNA表达水平对5-FU/S-1治疗患者PFS的影响ArmNMS (months)5-FU202.1S-1314.2DPD high1.0Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS (mo)FUS-1HR 2.05 95% Cl (1.13-3.71)Log rank p-value=0.016ArmNMS (months)5-FU293

16、.1S-1334.2DPD Low1.0Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS (mo)FUS-1HR 1.01 95% Cl (0.60-1.70)Log rank p-value=0.963Yamada, ASCO 2009卡培他滨获指南推荐可全面取代静脉5-FUNCCN指南：除特别注明外，卡培他滨可替代静脉输注5-FU。静脉输注5-FU优于推注ESMO指南：含卡培他滨方案相比静脉输注5-FU显著延长OS向西看：小结 化疗强度的原则：首选推荐3药方案，其次两药方案，最后是单药1 化疗药物的搭配：氟尿嘧啶类联合铂类，加或不加蒽环类/紫杉

17、类2 氟尿嘧啶药物：卡培他滨优先于5-FU静脉输注，静脉输注优于推注S-1在欧美人群未获推荐，需待进一步研究结果3东方指南对晚期胃癌化疗的共识日本胃癌规约联合：一线化疗仅推荐SP单药：用于无法耐受联合化疗的患者，推荐S-1 /5-FU日本胃癌处理规约*日本胃癌处理规约对二线治疗无推荐日本胃癌治疗指南基于III期研究结果：日本研究推荐用于日本人群一线方案：S-1联合顺铂 (无法口服、中度以上腹水、肠梗阻、及老年人群不作推荐) S-1或5-FU单药 (联合方案不适用时)二线方案：未推荐方案Gastric cancer (2011) 14:113-123S-1 单药用于胃癌试验设计作者杂志N方案RR

18、TTPOSPK trialHirata et al.Clin Cancer Res. 199912S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6wNANANAPhaseIIKoizumi et al.Oncology. 200043S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w44.2%NA6.8moPhaseIISakata et al.Eur J Cancer. 199851S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6w49.1%NA8.2moPhaseIIIBoku et al.Lancet Oncol. 20097045-FU civ 800mg/m2, d1-5, q

19、4wS-1 80mg/m2/day,d1-28, q6wCPT-11 70mg/m2 d1, 15 CDDP 80mg/m2 d1 q4w9%28%38%2.9mo4.2mo4.8mo10.8mo11.4mo12.3mo局部晚期或转移性胃癌初治病例随机分组Arm A (Control)5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4 weeksArm BS-1 80 mg/m2 D1 - 28 q 6 weeksArm CCPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1 q 4 weeksJCOG 9912 studyBuko et al. Lancet On

20、col 2009;10:1063-69- 中心- PS评分- 无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）主要研究终点：总生存次要研究终点：治疗失败时间，非住院生存时间，安全性，客观缓解率A vs B: 非劣效性比较, A vs C: 优效性比较日本III期研究122436 (mo)Primary AnalysisAdditional AnalysisnMST1-yrHR(95%C.I.)P-value2-yrHR(95%C.I.)P-value 5-FUci23410.8M44.0%-14%-CPT-11+CDDP23612.3M52.5%0.85(0.70-1.04)

21、0.00518%0.82(0.68-0.99)0.0194 S-123411.4M47.9%0.85(0.68-1.01)0.03421%0.83(0.68-1.00)0.0233Non-inferiority 0.001Superiority 050(%)100: one-sided log-rank test (superiority)JCOG 9912 study: OSFuse et al. ASCO 2009(#4514)JCOG9912奠定了S-1在日本胃癌一线治疗的基石地位S-1/Cisplatin 联合疗法用于胃癌试验设计作者杂志N方案RRTTPOSPhaseI/IIKoizu

22、mi et al.Br J Cancer. 200331S-1 80mg/m2/day, d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w74%5.9mo 12.6moPhase IIISPIRITS（日本）Koizumi et al.Lancet Oncol. 2008305S-1 80mg/m2/day, d1-28, q6wS-1 80mg/m2/day, d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w31%54%4.0mo6.0mo11.0mo13.0moPhase IIIFLAGS（欧美）Ajani et al.JCO 20091053S-1 25mg/m2/day

23、, d1-21 CDDP 75mg/m2, d8, q4w5-Fu 1000mg/m2 civ , d1-5, CDDP 100mg/m2, d1, q4w29.1%31.9%3.8mo3.8mo8.6mo7.9moPhase IIISC-101（中国）Jin et al.ASCO 2008 #4533230S-1 80mg/m2/day,d1-28, q6wS-1 80mg/m2/day,d1-21, CDDP 60mg/m2, d8, q5w5-FU 600mg/m2, CDDP 20mg/m2d1-5, q4w 24.7%37.8%19.2%4.1mo5.2mo2.8mo 8.8mo14

24、.4mo10.1moSPIRITS研究：比较SP vs S-1随机S-1：40-60mg/m2 PO, bid, d1-21 CDDP：60mg/m2 iv d8q5w (n=148)S-1 ： 40-60mg/m2 PO, bid, d1-28q6w (n=150)分层分析：ECOG评分、无法切除vs复发、研究中心未接受过化疗的转移性胃癌 （AGC）Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.主要研究终点: 总生存期（OS）次要研究终点：PFS、RR、安全性优效性检验，ITT人群日本III期研究SP疗效优于S-1单药总生存(OS

25、)无进展生存(PFS)Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.S-1S-1/CDDPP-valueResponse31%54%.0018PFS4.0 mo6.0 mo.0001OS11.0 mo13.0 mo.0366SPIRITS研究亚组分析Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.亚组分析中腹膜转移、初治患者能从SP治疗中明显获益基于此亚组结果，日本胃癌治疗规约因此不推荐SP方案用于老年人群晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西他赛 vs.

26、 S-1研究设计主要终点主要终点: OS次要终点次要终点: TTP, ORR, 安全性安全性Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011既往未曾治疗的晚期胃癌患者 (n=639)PDS-1 (40mg/m2) BID d1-14+ DOC (40 mg/m2) d1每三周(n=316)PD RArm BArm AS-1 连用28天，休14天 (n=323)DOC+S-1S-1No. of pts310313MST（M）13.011.11 yr survival52.5%46.0%2 yr survival23.7%20.6%3 yr survival13.0%12.3%Mon

27、thLog-rank p=0.1416HR=0.88 (95% CI : 0.735-1.044)Estimated probability (%) Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西他赛 vs. S-12011年OS结果晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西他赛 vs. S-12012年ESMO OS结果2012年ESMO更新数据An independent biostatistician pointed out that a large number of censored c

28、ases led to an insufficient number of events for proper analysis.独立的生物统计学家指出删失患者数目过多导致研究病例数不足 晚期胃癌治疗III期研究：START研究S-1 + 多西他赛 vs. S-1WHY？！同一个研究，相隔一年分析出两个截然不同的结论？！入组639名患者2011年OS分析纳入623名患者OS无统计学差异2012年OS分析纳入635名患者OS有统计学差异一个临床研究的成败，一个方案的“生死”，仅仅取决于这12名患者？仅仅是统计学的“游戏”？！这值得我们深思ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位随机分

29、组FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d1 5 q3wi.v. d1 q3wn=156 n=160主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS 70%1875 岁晚期胃癌XP卡培他滨顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d1 14 q3w i.v. d1 q3w晚期胃癌一线治疗期临床研究Annals of Oncology 2009;20 666673 国际多中心韩国、中国、俄罗斯、拉美Randomised patients evenly distributed by regionPatients (n)XPFPAll reg

30、ions160 156 China65 64 Korea40 40 Russia18 17 Central/South America37 35Annals of Oncology 2009;20 666673 东亚人群占66%XP方案疗效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32% 0.020PFS5.6m5.0m 0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。* : PP人群Annals of Oncology 2009;20 666673 *XP方案3/4级不良反应发生率更低患者耐受性好Annals

31、 of Oncology 2009;20 666673 向东看：小结 日本：基于本国数据，建立国内标准，晚期化疗方面的推荐比较单一以 S-1联合顺铂或单药做为主要推荐方案S-1联合多西他赛的研究有待进一步认证1ML17032奠定了XP方案在中韩的胃癌一线治疗地位2向东看？向西看？中国：本国III期数据较少，更多的是结合国际各指南作出综合推荐我们到底是向东看？还是向西看？卫生部胃癌诊疗规范两药方案：FP、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂、FOLFOX、卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI三药方案：ECF及其衍生方案（EOX、ECX、EOF）、DCF及其改良方案单药方案：口服氟尿嘧啶或

32、紫杉类药物卫生部诊疗规范和NCCN，ESMO指南推荐基本一致两药方案：一般为氟尿嘧啶和铂类氟尿嘧啶和铂类联合三药方案：适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案：适用于体力状态差、高龄患者简单的“西为中用”的“拿来主义”是否适合我国胃癌患者？胃癌的治疗是一种综合治疗现在的胃癌的治疗是一种以手术、放化疗为主的综合治疗，要有整体治疗，全程管理整体治疗，全程管理的思维，现在我们讲一线治疗，“向东看，向西看”更要把它放进胃癌的全程治疗框架中“整体去看”，这样才能按照我国国情和人群特征找到更合适的研究方向，进而形成最适应我国晚期胃癌的治疗模式新辅助复发或转移辅助治疗手术手术D1 orD2一线治疗二线及后续治

33、疗姑息治疗局部进展期晚期胃癌早发现早诊断早治疗手术术式的规范围手术期化疗的抉择治疗模式和治疗思维生物学的特性。我们需要关注在胃癌高发的东方国家，比如日本，很注重早期筛查，做到早期诊断治疗，早期切除，得到比较好的预后。而在很多地区，并不注重早期筛查，常常诊断时及时晚期，特别是在西方国家，姑息性手术特别常见一、早诊早治，东方优于西方我院承接国家重大专项 承接上消化道癌早诊早治项目（农村），组成专家组对河北磁县、涉县、邢台、赞皇、武安、井陉等10个癌症高发现场进行筛查，共筛查25056人，发现病例数524人。 这项活动在全国推广开来，一定能够提高我国胃癌的早诊早治率东西方：不同发病部位，不同术式、不

34、同复发、不同辅助治疗模式二、东西方胃癌手术方式及围手术期治疗的差异可能导致一线患者肿瘤复发转移状况的差异INT-0116术后放化疗MAGIC术前+术后三种药物联合化疗尽管西方有研究认为D2式手术更优，但大部分仍以D1 式手术为主，围手术期采取放化疗的方式，而东方，特别是日本以D2式手术，术后单纯化疗为主；不同的处理措施可能会导致肿瘤局部复发、淋巴结转移或远处转移比例的差异，以及肿瘤负荷的不同，进而影响一线治疗的疗效和预后CALGB 80101术后放化疗ACTS-GC术后单药口服化疗（日本）CLASSIC术后双药化疗（韩国、中国）基于D1术后基于D1术后基于D2术后ARTISTARTIST术后放

35、化疗这反映了西方和日本的治疗模式和思维的差异，日本较为保守的一线治疗会让患者保持较好的耐受力进入较为强烈的二线治疗，而西方则因为很多原因进入二线治疗者较少，孰优孰劣，各执一词。较为“温和”的SP或s-1单药为主的一线治疗50%以上患者进入二线治疗，无推荐，很多采用双药为主的二线治疗较为“强烈”的三药或两药联合方案进入二线治疗患者较少，单药为主的治疗方案日本西方三、治疗思维和模式的差异核心信条晚期化疗环节，临床医生在尝试过氟尿嘧啶/铂类/紫杉类/CPT-11四类药物之前不能让患者死亡，强调了后线治疗对于生存的获益。这也可能是日本胃癌患者OS明显长于其他国家的原因之一，也就要求医生要想办法让患者有

36、能力进行尽可能多线的化疗日本强调充分的药物治疗四、东西方肿瘤生物学的差异东西方人种的差异也会导致不同的预后东西方胃癌生物行为显著差异回顾性病例对照研究，纳入美国2万多例1988-2004年期间诊断为可切除胃癌的患者J Clin Oncol (Meeting Abstracts) May 2008vol. 26 no. 15_suppl4540美国亚裔n=4,446美国白人n=15,870P值远端胃癌（%）92680.001平均淋巴结检出数目（个）14.910.90.001中位生存（月）36230.001远端胃癌（月）38240.001近端胃癌（月）22210.02-期亚裔显著好于高加索裔0.0

37、01期无显著差异0.14亚裔美国人总生存期明显优于美国白人，结果与疾病分期及淋巴结转移的数量及手术技术无关，东西方生存期的差异似乎与肿瘤生物学等其它因素影响相关胃癌呈现明显的人种差异1. Brigette B Y Ma Lancet Oncol 2010; 11: 7584 2.沈琳 医师报 2012人种差异胃癌发病部位的不同 西方食管和胃食管结合部发病率高 而在东亚的胃远端发病率高对于化疗的耐受性不同 东亚人群，尤其是日本对化疗的耐受性较高 当使用S-1时，西方人群的嗜中性白血球减少症发病率较高对靶向药物的反应不同 例如西方人群似乎更容易从贝伐珠单抗中获益东西方弥漫型和肠型胃癌的组织学差异五

38、年死亡风险29%弥漫型较肠型五年死亡风险显著增加29%（P0.001）这可能导致西方人群整体预后较差Liu L.Anticancer Agents Med Chem. 2013 Feb;13(2):227-34Strong VE,. Ann Surg 2010;251:640-646. Noguchi Y, Cancer 2000;89:2237-2246.数据来自一项纳入11073例胃癌患者的荟萃分析东方和西方之间存在组织学差异，西方弥东方和西方之间存在组织学差异，西方弥漫性胃癌的发生率较高漫性胃癌的发生率较高。不同亚型胃癌：发病机制并不一样肠型弥漫型早期发病机制晚期发病机制微卫星不稳定和p

39、53 突变p27的表达降低 Cyclin E 过表达c-MET 基因转录DCC 缺失, APC 突变, 1q杂合性缺失, p27 缺失肿瘤生长因子型受体的表达降低HER2 基因扩增17p (p53) 杂合性缺失和突变或者 E-cadherin 的缺失p27的缺失、K-sam基因的扩增以及最终c-MET导致疾病进展和远处转移Stefania Nobili, et al. World J Gastroenterol 2011 January 21; 17(3): 290-299不同的病理亚型指导不同的药物治疗？各型胃癌的分子生物学特性可能与化疗药物选择相关各型胃癌的分子生物学特性可能与化疗药物选择

40、相关顺铂顺铂伊立替康伊立替康紫杉紫杉类类氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类其他其他临床研究显示弥漫型胃癌接受紫杉醇化疗疗效略优于肠型研究方案弥漫型人数肠型人数治疗有效率（弥漫型 vs. 肠型）Yamaguchi K等紫杉醇单药141736% vs. 24%（P值未报道）Yasunori E等紫杉醇单药402322.5% vs. 13%（P值未报道）Matsubara J等5-FU+紫杉醇211462% vs. 64%(NS)1. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer. 2002; 5(2): 90-95.2. Yasunori E, et al. Surg Today 200

41、8; 38(11):1013-1020.3. Matsubara J, et al. Oncology 2011;81:291297弥漫型胃癌可获益于以伊立替康为基础的化疗方案1. Hiroyuki N, et al. Gastric Cancer 2011; 14: 7280. 2. Narikazu B, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 10631069.弥漫型肠型10.25伊立替康+S-1更优S-1更优0.632（0.454-0.880）1.310（0.890-1.928）HR（95%CI）总0.893（0.696-1.146）0.5弥漫型肠型伊立替康+顺铂更

42、优5-FU更优HR（95%CI）10.2总一项III期随机对照研究，n=326一项III期开放性随机对照研究，n=704弥漫型胃癌受益于顺铂及伊立替康的可能机制BRCA1高度甲基化研究显示在弥漫型胃癌中，超过研究显示在弥漫型胃癌中，超过50%的的BRCA1基因异常甲基化失活基因异常甲基化失活3这是否可以使弥漫型胃癌患者受益于铂类及伊立替康治疗？这是否可以使弥漫型胃癌患者受益于铂类及伊立替康治疗？BRCA1通过多种复合物参与DNA修复。 体外研究显示，BRCA1BRCA1高度表达，会抑高度表达，会抑制顺铂对肿瘤细胞的毒性作用制顺铂对肿瘤细胞的毒性作用， 从而导致肿瘤细胞对顺铂耐药。1 体外研究显

43、示， BRCA1表达水平高的胃癌样本对伊立替康化疗不敏感，而BRCA1表达水平低的胃癌样本对伊立表达水平低的胃癌样本对伊立替康非常敏感。替康非常敏感。21.林雅萍等. 世界华人消化杂志 2013; 21(15): 1421-1427.2. Shen, et al. Journal of Translational Medicine 2013; 11: 73.3. Carolina B, et al. Biol Res 2008; 41: 303-315.CYP2A6的基因多态性和S-1疗效及副反应密切相关FLAGS研究得出阴性结果的主要原因与催化替加氟转化为5-FU的CYP 2A6基因多态性密

44、切相关CYP2A6在西方人中的活性高使得替加氟更快地向5-FU转化, 因此对S-1的耐受性差，这也是S-1研究在西方失败的原因之一Shimada T, et al. Xenobiotica. 1996;26(4):395-403.Nakajima M, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(3):28297Kobayakawa M, et al. OncoTargets and Therapy 2011:4 193201苏洋等. 世界华人消化杂志 2011; 19(2): 170-176从基因学角度看胃癌可分为3个亚型每一列代表1个肿瘤样本(N=248)每一行

45、代表1个基因集(如右列所示)间充质型增殖型代谢型GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565除了传统的Laurens 分型以外，基于基因组学的把胃癌分为3个亚型GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565间充质型增殖型代谢型不同人种在不同亚型的胃癌对5-FU类药物反应性不同不同的胃癌分型代谢型，不同国家对于5-FU药物治疗的结果不同间充质型和增值型，不同国家人群疗效类似相对于澳大利亚的代谢型胃癌人群，新加坡人群能从5-Fu中获益单纯手术单纯手术手术手术+围手术期围手术期5-Fu治疗治疗概述:东西方胃癌治疗发病率高，早诊早治完善D2或D2+手术为主术后辅助

46、化疗为主一线SP或S-1较“温和”化疗多数进入二线及而先后化疗，可以耐受双药化疗发病率相对低，发现即晚期患者多认识到D2式手术优势，但仍以D1为主围手术期放化疗为主一线三药或双药较“强烈”化疗二线治疗相对较少，单药为主东方（以日本为主）西方（欧美）就临床研究而言西方较为“开放”，拥有多种药物的数据，在世界范围内普适性似乎更高东方（日本）除少量国际多中心研究外，数据以本国S-1为主，有一定的局限性就临床研究而言西方较为“开放”，拥有多种药物的数据，在世界范围内普适性似乎更高东方（日本）除少量国际多中心研究外，数据以本国S-1为主，有一定的局限性发病率高，早诊早治完善D2或D2+手术为主术后辅助化疗为主一线SP或S-1较“温和”化疗多数进入二线及而先后化疗，可以耐受双药化疗发病率相对低，发现即晚期患者多认识到D2式手术优势，但仍以D1为主围手术期放化疗为主一线三药或双药较“强烈”化疗二线治疗相对较少，单药为主东方（以日本为主）西方（欧