晚期胃癌的靶向治疗进展周爱萍latestversion

1、晚期胃癌的靶向治疗进展中国医学科学院肿瘤医院周爱萍靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 20

2、08; 19:14501457. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠单抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF

3、(6)DCF (4)EOF (6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫卢单抗 (9)阿帕替尼 (10)一线 二线 二线后细胞毒药物治疗进入平台期靶向治疗已进入临床研究的胃癌靶向药物 HER2： 曲妥珠单抗，帕妥珠单抗， TDM-1, 拉帕替尼， 抗血管生成 VEGFVEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab, 阿帕替尼 EGFR ：西妥昔单抗，帕尼单抗 mTOR：依维莫司 C-Met ：rilotumumab, onartumumab，AMG337 PARP : olaparib FGFR: do

4、votinib PD-1/PDL-1: pembrolizumab已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究靶点药物研究人群n试验设计主要终点研究结果HER2单抗曲妥珠单抗ToGAHER2+晚期GC一线584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失败TYTANHER2+转移性GC二线261PaclitaxelLapatinibOS失败EGFR西妥昔单抗EXPAND晚期GC一线904XPCetuximabPFS失败帕尼单抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失败mTOR依维莫司GRANITE-1

5、晚期GC一线后648BSCEverolimusOS失败C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一线610ECXRilotumumabOS失败OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS失败VEGF贝伐珠单抗AVAGAST晚期GC一线774XPAvastinOS失败VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一线后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰剂 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二线后270安慰剂 vs 阿帕

6、替尼OS成功VEGFRPDGFRRAF瑞戈非尼INTEGRATE（II期）晚期GC一二线后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰剂PFS成功 胃癌靶向治疗胃癌靶向治疗的现状的现状 迄今，抗HR-2治疗最为成功 抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗 C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？ 新颖的免疫靶向治疗：希望之星 EGFR抑制剂:全军覆没 其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，ToGA 研究：曲妥珠单抗HER2-阳性*晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂(n=290)Ra由研究者的判

7、别来选择；GEJ, 胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU 或 卡培他滨a + 顺铂+曲妥珠单抗(n=294)l分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性* (22.1%)l卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6l5-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注

8、d1-5 q3w x 6l顺铂 80 mg/m2 q3w x 6l曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至进展ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治疗人群（ITT）总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C +曲妥珠单抗F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 47.3%41.8%5.4%1131.00.80.60

9、.40.20.0363432302826242220181614121086420时间 (月)11.816.0FC + T FC事件120136HR0.6595% CI0.51, 0.83中位OS16.011.8事件0.70.940531242011170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS 胃癌抗胃癌抗HER-2HER-2治疗：延续佳话治疗：延续佳话 辅助治疗 新辅助治疗：

10、提高病理CR率 抗HER-2治疗的扩展：新药新希望 帕妥珠单抗 TDM-1 曲妥珠单抗耐药的后续治疗 阿法替尼：一缕曙光 基因分型指导精准化治疗 抗抗HER-2HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：治疗应用于胃癌的新辅助化疗：IIII期研究期研究研究名称人群n方案病理CR率()病理缓解率()HER-FLOTHER2+ ，胃或胃食管结合部cT2-4和/或N+,M057Her-FLOT：多西他赛，5FU, 奥沙利铂，曲妥珠单抗 21.146.1NEOHX HER2+ GC/EGJ腺癌 T1-2N+M0或T3-4NxM036XELOX+曲妥珠单抗 8NAASCO General poster ses

11、sion,Abs 4073.2015 ASCO-GI, General Poster Session, 107全球正在开展的抗全球正在开展的抗HER-2HER-2新辅助辅助治疗研究新辅助辅助治疗研究帕妥珠单抗帕妥珠单抗vsvs 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 抑制不依赖配体的HER2信号传导 抑制HER2ECD脱落 激活ADCC 抑制配体依赖的HER2信号传导 抑制HER2异源二聚化 激活ADCCHubbard SR Cancer Cell 2005; Molina MA et al. Cancer Res 2001;Junttila TT et al. Cancer Cell 2009; Scheue

12、r W et al. Cancer Res 2009;Franklin MC et al. Cancer Cell 2004; Agus DB et al. Cancer Cell 2002帕妥珠单抗帕妥珠单抗曲妥珠单抗曲妥珠单抗二聚化域二聚化域 曲妥珠单抗曲妥珠单抗-HER2复合物复合物帕妥珠单抗帕妥珠单抗-HER2复合物复合物Trastuzumab emtansine (T-DM1)：曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药， DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物人源化单抗人源化单抗 曲妥珠单抗曲妥珠单抗HER2 高效细胞毒试剂高效细胞毒试剂(微管蛋白失稳剂) 细胞毒类药物细

13、胞毒类药物: DM1系统稳定性系统稳定性硫醚连接体硫醚连接体: SMCC T-DM1HER+转移性转移性GEJ/GC患者患者(n=780)*帕妥珠单抗帕妥珠单抗840mg*+曲妥珠单抗曲妥珠单抗+FP/CP (n=390)安慰剂安慰剂+曲妥珠单抗曲妥珠单抗+FP/CP(n=390)RPD或无法或无法耐受的毒性耐受的毒性1:1l 分层： 地区 (日本 vs. 北美/西欧/澳大利亚 vs. 亚洲(除日本外) vs. 南美/东欧) 既往胃切除术 HER2 阳性 (IHC 3+ vs. IHC2+/ISH+)JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、D

14、OR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PROTabernero J, et al. 2013 ASCO Abstract TPS4150.Ongoing!* 方案选择基于药代动力学、有效性和安全性*阶段1 (阶段 2) 患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成22随机化:阶段 1: 3组; 2:2:1比例阶段 2: 2组; 2:1比例 阶段 1*100患者方案选择药代动力学分析T-DM13.6 mg/kg q3 wkT-DM12.4 mg/kg/wkChemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetax

15、el 75 mg/m2 q3 wkFPIn=40n=40n=20方案选择药代动力学分析X最初100例患者随访过程中额外增加的T-DM13.6 mg/kg q3 wkT-DM12.4 mg/kg/wkChemotherapy (Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wkn=30n=30n=15化疗化疗 ( (研究者选择研究者选择) )紫杉醇紫杉醇 80 mg/m 80 mg/m2 2/wk /wk 或或多西他赛多西他赛 75 mg/m 75 mg/m2 2 q3 wk q3 wk阶段 2*最终数据T-DM

16、1选定的方案选定的方案*1LPIn=158n=79总样本量 n=412选定T-DM1组: 228对照组: 114 未选定T-DM1组: 70 T-DM1治疗胃癌: GATSBY III期试验二线治疗二线治疗HER2+HER2+晚期胃癌晚期胃癌既往接受过化疗既往接受过化疗 既往接受过既往接受过抗抗HER2HER2治疗治疗PS 0-1PS 0-1总数总数n=412n=412( (阶段阶段 1 + 2) 1 + 2)12Ongoing!背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌 研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2

17、转移 性食管胃癌的反应率目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃腺癌II期研究研究设计研究设计入组标准 曲妥珠单抗治疗进展时HER2（IHC 3或 FISH ）； 阿法替尼治疗前后需获取活检标本，用于蛋白质组学、二代测序（NGS） 和建立异种移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠单抗 PET成像技术用于基线期和治疗后活检时。2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59队列2：阿法替尼30 mg + 曲妥珠单抗

18、 IV队列1：阿法替尼40 mg/d曲妥珠单抗治疗前组织存档活检活检IV期曲妥珠单抗治疗后PDHER2+ EGCT89Zr-PET89Zr-PET每8周化疗下一代测序IHC RNA序列蛋白组学018周PDX 疗效疗效结果结果队列N21最佳疗效队列1： A 40192 PRs,6 SD, 11 PD队列2：A30T21 SD, 1 PD肿瘤变化瀑布图2015 ASCO-GI, General Poster Session, 5920016012080400-40-80-120肿瘤大小相对于基线的最大百分比变化患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21数字表示使用阿法替尼治疗月份*目前试验中患者阿

19、发替尼中位治疗时间：5.1（1.713）PRPR患者的患者的CTCT和肿瘤和肿瘤NGSNGS分析结果分析结果 casecase 1 12015 ASCO-GI, General Poster Session, 59EGFRHER-2扩增肿瘤NGS分析基线8周阿法替尼治疗后阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT基因蛋白MAGI2p.L114VPTPRSp.V276MRUNX1p.R174*CARD11p.P567TERBB3p.V104MSETD2p.A1608SKITp.W907RMYCp.R83WPTPRDp.V728GROR2p.V778MDIS3p.S458ITP53p.R175HSDHB

20、p.M103LALKp.L1162QFAT4p.Q4475PFBXW7p.V474GFAT1p.E3880AROS1p.A1750_spliceMLL3p.Y516*RETp.Y952*MLL2p.Q2170HMLL2p.E622*GLI1p.G526VINSRp.P846S曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因曲妥珠单抗耐药继发的基因异常PRPR患者的患者的CTCT和肿瘤和肿瘤NGSNGS分析结果分析结果casecase 2 22015 ASCO-GI, General Poster Session, 59基线8周阿法替尼治疗后扩增肿瘤NGS分析基因蛋白p53p-L798R突变EGFRHER2

21、阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT 结结 论论 阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。 HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。 阐明曲妥珠单抗耐药机制，有助于引导耐药治疗2015 ASCO-GI, General Poster Session, 59 胃癌靶向治疗胃癌靶向治疗的现状的现状 迄今，抗HR-2治疗最为成功 抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗 C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？ 新颖的免疫靶向治疗：希望之星 EGFR抑制剂:全军覆没 其他的靶点有待探索：

22、parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物ApatinibAVAGASTAVAGAST研究：贝伐珠单抗一线失守研究：贝伐珠单抗一线失守Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 卡培他滨*/顺铂 (XP)+安慰剂 q3w卡培他滨*/顺铂 (XP)+贝伐单抗 q3wR局部进展或转移的胃癌患者(n=774) 主要研究终点：OS 分层因素： 地理区域 氟尿嘧啶药物使用 疾病状态*若卡培他滨禁忌，可改用 5-FU卡培他滨 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD顺铂 80 mg/m2 d1

23、, 顺铂最多使用6周贝伐单抗 7.5 mg/kg d1, 使用至PD全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究AVAGASTAVAGAST：未达到主要研究终点：未达到主要研究终点OSOS亚组分析(计划的): 美洲 欧洲 亚洲获益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = 0.03) 贝伐单抗: 有疗效, 但地域之间有差异 肿瘤活检? 生物标志物?国际, III期, 进展期胃癌, 一线 (n = 774)； 顺铂-卡培他滨 (or FU) + 贝伐单抗 or 安慰剂Oh

24、tsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00生存率03691215212418之研究开始时间（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab34335527129120423214617898104545000RamucirumabRamucirumab：二线取胜：二线取胜REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV

25、)+BSC安慰剂 (n=117)安慰剂+BSCR 经一线含铂类和/或氟嘧啶化 疗后进展的,转移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究筛查安慰剂 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=335)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治疗直至PD或不可耐受的毒性生存与安全性随访主要终点：OS1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI

26、 Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.REGARDREGARD：延长主要研究终点：延长主要研究终点OSOS0123456789 10 11 1213 141516 17 18 19 2026 27 280.00.81.0总生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分层) =0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位 (月) (95% CI)6个月OS12个月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (

27、2.8,4.7)32%11%时间 (月)Ramucirumab (n=238)安慰剂 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW RAINBOW ：延长主要研究终点：延长主要研究终点OSOSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTX n=330 mOS=9.63个月PBO+PTX n=335 mOS=7.36个月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分层Log-rank

28、 P=0.0169时间 (月)晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼阿帕替尼：IIIIII期研究期研究ASCO 2014.Abstract #4003随机、双盲、安慰剂对照III期研究(N=273)(n=92)A：阿帕替尼 850mg PO QD主要入选标准 二线治疗失败晚期胃

29、癌患者B：安慰剂模拟片 PO QD(n=181)疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析R阿帕替尼延长阿帕替尼延长主要研究终点主要研究终点OSOS阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月FAS：全分析方案集分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)对照组914.7(3.6-5.4)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月PPS：符合方案集分组例数mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1367.6(

30、6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延长阿帕替尼延长次要研究终点次要研究终点PFSPFS阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月FAS：全分析方案集分组例数mPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)对照组911.8(1.4-1.9)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月PPS：符合方案集分组例数MPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼组1362.8

31、(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)对照组711.9(1.1-1.7)阿帕替尼有效控制肿瘤进展阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P 值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASCO 2014.Abstract #4003INTEGRATEINTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最终出线？研究

32、：瑞戈菲尼能否最终出线？全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线 VS 二线地理区域1 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心一、二线治疗失败的晚期胃食管癌（N=152）瑞戈菲尼160mg(4#*40mg/片) po. QD, d1-21,q28d+BSC（N=100）安慰剂4#po. QD, d1-21,q28d+BSC（N=52）2:1R瑞戈菲尼研究者决定后续治疗PDNick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A水平的PFS,安全性

33、,生活质量目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据疾病控制情况疾病控制情况 疾病控制瑞格菲尼N=97安慰剂N=50最佳缓解（已确认）CR0（0%）0（0%）PR3(3%)1(2%)SD39(40%)7(14%)2个月时临床获益*N%44(45%)9(18%)95%CI35%-56%9%-31%*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003.INTEGRA

34、TEINTEGRATE：延长主要研究终点：延长主要研究终点PFSPFS中位PFS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P0.0001)PBO 5014431100REG97604024117651.000.750.500.250.0006121824303642REGPBD周Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9N=147INTEGRATEINTEGRATE：未显著延长次要研究终点：未显著延长次要研究终点OSOS中位OS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.74 (95%CI：0.51-1.08，P=0.11)

35、PBO 50393227151185REG97877357442722171.000.750.500.250.0006121824303642周REGPBDN=147Nick Pavlakis, et al. 2015 ASCO GI Abs 9 胃癌靶向治疗胃癌靶向治疗的现状的现状 迄今，抗HR-2治疗最为成功 抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗 C-met抑制剂： 单抗：失败告终 TKI: 一枝独秀？ 新颖的免疫靶向治疗：希望之星 EGFR抑制剂:全军覆没 其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂， MET与HGF受体活化二聚化下游信号转导内吞与降解配体结合域MET loc

36、us is mapped on chromosome 7q21-31 HGF主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌 Ann Transl Med 2015;3(6):82 METMET通路基本原理通路基本原理Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012)细胞生存凋亡抑制增殖转移 粘附侵袭浸润MET当与其配体HGF结合后，M二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生。MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关胃癌MET阳性率PLoS ONE 8(11): e79137. MET IHC阳性率：2682 亚洲近年

37、IHC 2/3+ 结果：2040 MET ISH阳性率：210 MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系 过表达与扩增存在较高的相关性MET过表达为胃癌的预后不良因素PLoS ONE 8(11): e79137.Nature Reviews Clinical Oncology 2012;9:314-26MET靶向药物一览RILOMET-1RILOMET-1研究：研究：RilotumumabRilotumumab未达到主要未达到主要研究终点研究终点PFSPFS在MET阴性亚组中， PFS的HR为0.99(95%CI 0.59-1.68)*IHC以50%为截点中位PFS5.95vs6.8分层HR 1.

38、38(95%)Cl 0.60-3.20P=0.4514安慰剂+mFOLFOX6 (n=19)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=16)8010060402000246810121416时间(月)PFS (%)中位PFS6.77vs6.97分层HR 1.06(95%)Cl 0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416时间(月)PFS (%)安慰剂+mFOLFOX6 (n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=52)ITT人群MET-阳性人群*Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2MET

39、蛋白表达与疗效无关2015 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4000.0.010.110100143/3741/3944/311.531.280.841.32P值HR事件R/PcMET表达低MET组(25-45%)中MET组(45-10%的细胞中 15MET拷贝 剩余细胞平均MET拷贝数量 5拷贝 剩余细胞共计支持：rilotumumab 安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumab vs 安慰剂0.010.111010010/51.790 0.302141/139 1.354 0.0126/25.034 0.150145/142 1.229 0.02011

40、/112.781 0.032140/133 1.295 0.034151/144 1.343 0.012PFS支持：rilotumumab 安慰剂事件HRp因素HR：rilotumumab vs 安慰剂MET 扩增 MET扩增 MET 未扩增MET拷贝发生率 在10%的细胞中 15MET拷贝 剩余细胞平均MET拷贝数量 5拷贝 剩余细胞共计 FISH检测MET基因扩增（RUO MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako)）血浆总HGF分析正在进行之中Onartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益ITT人群人群MET 2+/ 3+人群：有获益趋势，但统计学不显

41、著人群：有获益趋势，但统计学不显著020406080100036912151811.011.3OS (%)时间时间(月月)0204060801000369126.76.8PFS (%)时间时间(月月)0204060801000369125.76.9PFS (%)时间时间(月月)100OS (%)0204060800369129.711.0时间时间(月月)P+mFOLFOX6(N=109)中中位位9.7个月个月O+mFOLFOX6(N=105)中位中位11.0个月个月HR(95%CI):0.64(0.40,1.03)P=0.062P+mFOLFOX6(N=283)中中位位6.8个月个月O+mFO

42、LFOX6(N=279)中中位位6.7个月个月HR(95%CI):0.90(0.71,1.16)P=0.429P+mFOLFOX6(N=109)中中位位5.7个月个月O+mFOLFOX6(N=105)中中位位6.9个月个月HR(95%CI):0.79(0.54,1.15)P=0.223P+mFOLFOX6(N=283)中位中位11.3个月个月O+mFOLFOX6(N=279)中位中位11.0个月个月HR(95%CI):0.82(0.59,1.15)P=0.24 METGastric与RILOMET-1的比较MetGastricRILOMET-1人群 MET+/HER2- metastatic

43、GEC MET+/HER2- locally advanced or metastatic GEC化疗方案FOLFOXECX样本量562609种族60白人，30亚洲人95白人，5南美人MET+ IHC定义50% of tumor cells positive for MET (弱、中、强染色)25% of tumor cells positive for METMET IHC antibodySP44 (Ventana)MET-4 (Dako)ORR（试验/对照）46.1%/40.6%30%/39.2%PFS6.7/6.8月5.7/5.7月OS11/11.39.6/11.5月Met阳性分析ME

44、T 2/3+ HR 0.64 P=0.062 IHC及FISH+各亚组均无获益口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1最佳肿瘤应答a MET扩增。b MET过度表达。E1:MET扩增GEJ/胃/食管癌患者中的剂量扩大。E3:其他MET扩增肿瘤类型患者的剂量扩大。 数据截点：2014年7月23日。AMG 337 100mg QDAMG 337 300mg QD E1AMG 337 300mg QDAMG 337 200mg QDAMG 337 200mg BIDAMG 337 300mg QD

45、 E3AMG 337 150mg QDAMG 337 50mg QDAMG 337 25mg QDAMG 337 150mg BIDAMG 337 100mg BIDAMG 337 400mg QD806040200-20-40-60-80aaa aaaaa aaaabbPR (按照 RECIST 1.1)百分比变化(%)-10084个病人中有62个的肿瘤缓解数据可用RECIST1.1标准评价肿瘤缩小者肿瘤缩小者7例为例为MET扩增，仅两例为扩增，仅两例为MET过表达过表达MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓解情况Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Pos

46、ter, abs 113个MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者按计划治疗，ORR8/13(62%)-100-80-60-40-20020406080PR (按照 RECIST 1.1)%自基线的直径总和治疗终止积极接受治疗a 当地阅片的截止时间为2014年12月8日。b当地阅片的截止时间为2014年9月10日。对于其他患者，中心阅片的截止时间为2014年9月18日。一例未显示有非靶病灶的患者出现临床疾病进展。至缓解时间4周9周4周4周4周4周4周4周治疗时间17周17周+9周29周25周+96周+21周+155周一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应Eunice L Kwak, et a

47、l. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1剂量RECIST 缓解既往治疗TTP既往治疗200mgCRFOLFOX9周0-20-20-60-80-100059 17 25 33 41 49 57 6589 9773 81105PRCRCT%自基线的直径总和%自基线的直径总和治疗周数*第155周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的CT中心阅片尚不可用Met 与其他细胞信号分子之间的交互关系MET亦能与Plexin, integrin, CD44等分子互动 抗HGF抗体无效的可能原因Trends in Cell Biology Vol.19 No.10Crosstalk pathwa

48、ys: l Wnt (metastasis, EMT, CSC)l Her2/Her3 (recurrence, poor prognosis)l EGFR (西妥昔单抗)l IGFR (metastasis, angiogenesis)l VEGFR (angiogenesis)l TGF-beta (metastasis)Crosstalk between MET and other signaling pathways Nature Reviews Cancer 12, 89103 (2012)为何单抗失败，TKI初步结果获益历史回顾单抗TKI胃癌抗HER2曲妥珠单抗成功拉帕替尼失败抗V

49、EGF贝伐珠单抗无显著生存获益瑞戈菲尼阿帕替尼成功亚洲人获益明显肺癌抗EGFR西妥昔单抗成功多种TKI成功肠癌抗EGFR西妥昔单抗帕尼单抗成功厄洛替尼等失败 单抗靠阻止配体受体结合及阻止受体的二聚化来抑制下游通路，但MET通路的活化同时受其他多种因素的影响 TKI直接结合于MET胞内激酶活化区，抑制更加直接彻底？ MET： 在胃癌 Driver gene中的权重？ MET是不是胃癌的Driver gene？ 胃癌中存在多个RTK过表达的现象，MET的权重？ TKI对MET FISH+患者取得良好ORR：MET FISH+/ MET突变可能是疗效预测因素？ MET作为一个重要的旁路是其他靶向药物耐药的原因之一，抗MET治疗时其他旁路激活亦导致抗MET治疗失败？MET CNA是排他性的，但蛋白过表达不是Gut 2012;61:673684 Gastric Cancer DOI 10.1007/s10120-014-0360-4MET排他性扩增，阳性率3MET扩增者预后比MET过表达者更差MET 基因的扩增对胃癌起Driver 作用