蒽环类药物心脏毒性防治.郑荣生

1、 蒽环类药物心脏毒性防治专家共识蒽环类药物心脏毒性防治专家共识（2011 中国版）中国版）蚌医一附院蚌医一附院 郑荣生郑荣生 蒽环类药物导致的心脏毒性临床并不少见 北美一项包括100多个中心的研究表明，心肌病患者中约有15在儿童期或青春期接受过蒽环类药物抗肿瘤治疗。 文献报道儿童急性淋巴细胞性白血病完成蒽环类药物治疗6年后心脏的异常的发生率为65。治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR） 去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA） 盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM) 表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI） 阿克拉霉素（阿克拉

2、霉素（ACMACM） 米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT） 吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP） 脂质体阿霉素脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素 蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切,应用广泛。在临床化疗方案中呈现出明显的剂量-效应线性关系. 但随着剂量的增加，其不良反应也愈加突出，尤其是心脏毒性的累积作用，限制了它的长期使用。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要,迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。阿霉素累积剂量与心衰发生的关系

3、阿霉素累积剂量与心衰发生的关系阿霉素累积剂量阿霉素累积剂量心衰发生率心衰发生率Von Hoff DDVon Hoff DDSwain SMSwain SM400 mg/m400 mg/m2 23 %3 %5 %5 %550 mg/m550 mg/m2 27 %7 %26 %26 %700 mg/m700 mg/m2 218 %18 %48 %48 %Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.Cancer 2003; 97:2869-2879.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物蒽环类药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADMAD

4、M）550 mg/m550 mg/m2 2（放射或合并用药，（放射或合并用药， 350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用过（用过ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2 2）柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）600 mg/m600 mg/m2 2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）93 mg/m93 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000mg2000mg（ 用过用过ADM 800mg ADM 800mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT

5、）160 mg/m160 mg/m2 2（用过（用过ADMADM等药物，等药物， 120 mg/m35%35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性胞器消失，细胞核变性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.心电图 接受蒽环类药物治疗的患者有04l可出现心电图异常 最常见的是ST-T改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、室性期前收缩及QRS低电压等。 最有价值的心电图异常是QRS低电压及明显的ST-T改变。QRS电压较原来降低13时应及时停药，否则易发生难以逆转的心力衰竭

6、。 心电图异常由于受到的影响因素太多，故特异性 不高超声心动图 超声心动图是一种敏感的非创伤性诊断技术，目前最常用的无创性检测方法，已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断，但该方法特异性较差。 左室射血分数是用于监测左室收缩功能的常用指标，过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加，左室射血分数下降。左室射血分数左室射血分数(LVEF)(LVEF)和缩短轴分数（和缩短轴分数（FSFS） 最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。意义。 然而，然而，LVEFLVEF常低估心脏损伤，常低估心脏损伤，LVEFLVEF正常者可有亚临床的心正

7、常者可有亚临床的心功能损伤。功能损伤。 因此，因此，LVEFLVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。 有研究显示有研究显示, ,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现碍的早期表现, ,用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法早期监测心脏毒性是一个敏感的方法. .Am J Clin Pathol 2008;130:688-695组织多普勒显像有研究显示有研究显示, ,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现舒张功能障碍是蒽环类药物

8、诱导的心功能障碍的早期表现, ,用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法法. .反映心室舒张功能的指标反映心室舒张功能的指标( (如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度) )变化较左变化较左室射血分数下降出现得更早。较常规超声心动图能更早期、敏感地发现变化室射血分数下降出现得更早。较常规超声心动图能更早期、敏感地发现变化，且舒张功能变化早于收缩功能变化。，且舒张功能变化早于收缩功能变化。由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变由于组织多普勒显像技术是

9、应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多因素的影响，故存在一定局限性。因素的影响，故存在一定局限性。 心肌背向散射积分参数测定 背向散射积分 可用于识别心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及 心脏移植排斥反应等。它是应用超声背向散射原 理，通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组织 结构和物理学特性进行垃化分析，无创性地评价心 肌细微结构及其功能变化的方法。 cTn(cTn(心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白) T/I) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者应用蒽环类药物化疗的

10、患者cTn的水平显著增高，且的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的在出现明显的LVEFLVEF变化前，变化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可监测到阿霉即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。Circulation 1997; 96:2641-2648.生化标记物生化标记物 BNP ( BNP ( 脑钠肽脑钠肽 ) ) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间研

11、究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间BNPBNP的升高与左室功能的损害是相关的。的升高与左室功能的损害是相关的。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化标记物生化标记物 ESMOESMO关于化疗心脏毒性的临床实践指南建关于化疗心脏毒性的临床实践指南建议议: : 抗肿瘤治疗中定期监测抗肿瘤治疗中定期监测cTn1(cTn1(化疗结束时、结束化疗结束时、结束后后1212、2424、3636、7272小时和小时和1 1个月个月) )和和BNP (BNP (化疗结束化疗结束时、结束后时、结束后7272小时小时) )以降低心脏毒性的发生危险。以降低心脏毒性的发生危险。心脏毒性的治

12、疗心脏毒性的治疗1、吸氧2、对症处理3、心力衰竭病人需常规使用3类药物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻滞剂预后 蒽环类药物导致的心脏毒性一旦发生心力衰竭提示预后不良。 心功能一者2年内死亡率超过50。 临床治疗只能延缓心肌病进展，但是不能使心肌病逆转，最终需行心脏移植。心脏毒性的预防心脏毒性的预防 减少蒽环类药物心脏毒性的策略蒽环类药物心脏毒性的策略 充分评估心脏毒性的风险充分评估心脏毒性的风险 调整用药剂量和方案调整用药剂量和方案 每周低剂量及延长持续滴注时间每周低剂量及延长持续滴注时间 采用其他剂型采用其他剂型 聚乙二醇脂质体药物传输系统（聚乙二

13、醇脂质体药物传输系统（PLD） 天然抗氧化剂天然抗氧化剂 （GSH,VC+VE，辅酶，辅酶Q10等）等） 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 （如维拉帕米）（如维拉帕米） 加强监测心功能加强监测心功能 右丙亚胺（右丙亚胺（DEX） 可有效预防蒽环类药物心脏毒性可有效预防蒽环类药物心脏毒性 目前已在美国目前已在美国、欧美等临床上广泛应用欧美等临床上广泛应用右丙亚胺右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂有效的蒽环心脏毒性保护剂v1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。v1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。v2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物

14、外渗时的抢救剂。v20102010年，进入年，进入老年肿瘤老年肿瘤NCCNNCCN指南指南v20102010年，进入年，进入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南右丙亚胺 右丙亚胺为铁离子螯合剂,是一种真核DNA拓扑异构酶催化抑制剂，通过迅速和完全的结合高价铁离子、亚铁离子，甚至能从阿霉素与铁的复合物中置换出铁，并与阿霉素螯合，减少自由肇的形成发挥心肌保护作用。 右丙亚胺不仅是被证明了的蒽环类化 疗患者的心肌保护剂，而且还可以用来预防心肌损 害120】。右内亚胺能降低临床、咂临床心脏毒性，fEi不 影晌化疗的缓解率和总生存率引J。黄酮类化合物 (如槲皮素、monoHER、quer

15、(-itrin等)具有铁螫合作 用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用，能够凋审或 阻止葸环类抗乍素的心脏毒性22j。自由基自由基 线粒体线粒体蒽环类抗癌药蒽环类抗癌药游离态游离态FeFe3+3+ FeFe3+3+右丙亚胺右丙亚胺心脏保护机制心脏保护机制右丙亚胺右丙亚胺Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 7 个心脏保护药物的随机对照研究个心脏保护药物的随机对照研究:1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ),2. ph

16、enetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),4.vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Dexrazoxane ( 9 studies; 1403 pts ). First six mentioned cardioprotective agents： None of the individual stu

17、dies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917DexDex的临床试验的临床试验-随机试验随机试验metameta分析分析试验指标试验指标 meta-meta-分析（样本量）分析（样本量） ven Dalen1 (1013)a Seymour2 (1070) b临床心衰临床心衰(RR)c 0.18 0.18 * * NA心衰心衰d（RR）c 0.28 0.28 * * 0.24 0.24 * *客观有效率客观有效率 e(RR)f 0.88 0.92 0.88 0.92无进展生

18、存率无进展生存率（HR）g 1.13 1.13 NA总生存期总生存期(HR) g 1.07 1.07 NA * *P0.0005ua:a:数据来自数据来自6 6个随机试验个随机试验ub:b:数据来自数据来自6 6个随机试验个随机试验uc:RRc:RR1.01.0表明得益于使用右丙亚胺表明得益于使用右丙亚胺ud:d:产生临床亚临床心衰产生临床亚临床心衰ue:e:包括包括CRCR或或PRPRuf:RRf:RR1.01.0表明受益与使用右丙亚胺无关表明受益与使用右丙亚胺无关ug:HRg:HR1.01.0表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者uHR风险率风险率

19、uNA没有分析没有分析uRR相对风险性相对风险性Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76% Without increase the chemotherapy failure or decrease long-term survivalDrugs 2005; 65 (7): 1005-1024Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917.DexrazoxaneDexrazoxane组较少心衰的发生率组较少心衰的发生率 ( ( P P 0.00001 ) 0.00001 )对缓解率无影响对