对脓毒症治疗指南的理解

1、对最新脓毒症治疗指南的理解笫二军医大学东方肝胆外科医院麻醉科李泉俞卫锋2002年，欧洲危重病学会(esicm)、美国危重病学会(sccm) 和国际脓毒症论坛(isf)等11家国际学术组织发起了 ssc(surviving sepsis campaign)战役，并在“巴塞罗那宣言”中捉岀5年降低脓 毒症病死率25%的目标。2004年，critical care medicine和 intensive care medicine杂志正式出版了 ssc "循证医学为基础的 脓毒症治疗指南”，旨在金球推广脓毒症规范化治疗策略。指南内容 严格按照循证医学评分，加强研究成果的可靠性、可信性并及时

2、更新, 将全球脓毒症研究的最新成果更快更广泛地应用于临床一线。一、早期目标指导治疗严重的脓毒症和脓毒性休克在早期容量尚未复苏时，常常表现为 血管容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态。高代谢会引 起过度的氧需求，而循环衰竭会使组织氧供不足，如不能及时解决二 者之间的矛盾，则会导致全身组织缺氧。近来rivers等人的研究表 明，若在早期治疗中使严重的脓毒症和脓毒性休克患者的心脏前负 荷、后负荷及收缩力达到最优化可以提高生存的机会1。rivers等 人采取胶体溶液或晶体溶液与血管活性纱物复合，并输入红细胞以提 高氧供。容量复苏的目标是保证充足的氧供，氧供的评价指标包括混 合静脉氧饱和度、乳酸

3、盐浓度、碱缺失和ph值。根据这些指标指导 临床治疗的方法称为egdto接受egdt的患者比接受受标准复苏治疗 的对照组患者在前6h要接受更多的液体、血管活性药物支持和输血, 从而使中心静脉压达812mmhg (lmmhg=o. 133kpa)平均动脉压介于 6590mmhg及中心静脉氧饱和度大于70%。在随后的772h的时间内， 与接受标准复苏治疗的患者相比，接受egdt的患者的平均中心静脉 氧浓度较高，平均乳酸盐浓度较低，平均碱缺失较低，而平均ph值 较高，患者死亡率明显降低。因此，对严重的脓毒症患者实施gedt 可以恢复氧供和氧需之间的平衡，从而改善纶存状况。1 容量复苏：在脓毒症时，多种

4、介质导了血管舒张、微循环渗透 性升高和血清蛋白的毛细血管渗透性增加，继而导致血容量、心脏前 负荷和心输出量的减少以及组织血供和氧供的不足。因此，容量复苏 治疗对于恢复和维持组织氧供十分必要。但目前尚不清楚哪种液体对 容量复苏的效果最佳。应用晶体液进行容量复苏非常普遍，但胶体液 在降低微循环渗透性和减少毛细血管漏方面的作用更强。对猪脓毒症 休克模型分别应用瓮乙基淀粉和改进型液体凝胶及ringer' s液进 行治疗的结果发现，注入4%或8%改进型液体凝胶和6%軽乙基淀粉比 液入ringer，s液能更好地维持血浆容量和胶体渗透压2。但在临 床试验中，应用晶体液或胶体液的脓毒性休克患者在死广率

5、、icu治 疗时间及肺水肿的发生率之间并无显著差别3。因此，在临床上进 行液体复苏时，不管被充何种液体，关键是保证能迅速补充足量的液 体，以保证血容量与血管容量z间的平衡。2.血管收缩剂的应用：为了维持组织充足的氧供，必须把全身动 脉压保持在一定的水平上，因此在充分的容量复苏后，通常应用肾上 腺素、去甲肾上腺索、多巴胺、多巴酚丁胺和苯肾上腺索等短效拟交 感神经剂來达到上述目的。(1)多巴胺(dopamine)多巴胺通过b 1- 和a-拮抗作用提高血压。早期实验表明，多巴胺在低剂量时对肾具 有保护作用，但故近研究对这一观点提出异议。随机双盲实验发现， 对于具有早期肾功能障碍(少尿或血清肌軒浓度升

6、高)的全身炎症反 应综合征患者来说，应用低剂量的多巴胺(每分钟2ug/kg)与应用 安慰剂在血清肌酹峰值、对血液透析的需求、肾功能恢复时间、icu 治疗或住院时间、机械通气时间及生存率方面都没有显著差别4。 因此，多巴胺目前在临床上已不作为治疗脓毒性休克的一线用药。此 外和去甲肾上腺素相比，多巴胺经常引起严重的心动过速，这也限制 了它的应用。(2)去甲肾上腺素(norepinephrine, ne) ne是目前 脓毒性休克治疗的一线用药，其临床功效优于多巴胺。meadows等报 道，对多巴胺和多巴酚丁胺不起反应的脓毒性休克患者，当换成ne 后血压回升，且尿量增加，比多巴胺能更为迅速和可靠地升高

7、血压 5o还有研究表明，用ne治疗脓毒性休克，死亡率较多巴胺的肾上 腺素低6。虽然效果明确，但高剂量的ne会导致组织氧需增加、肾 和肠系膜血流减少、肺血管抵抗增加及心律失常。(3)血管加压素(vasopressin )血管加压素，即抗利尿激素(antidiuretic hormone, adh),是在低渗或低血压刺激下由垂体分泌的一种强力缩血 管物质，对维持全身动脉压功效确切。血管加压素通过作用于血管平 滑肌细胞上的via受体产生器官特异性的血管反应，包括舒张人脑、 肺和冠状血管，同吋显著收缩骨骼肌和皮肤的血管。在失血性和心源 性休克时循环血管加压索浓度升高，但在脓毒性休克时存在血管加压 素的

8、相对不足和敏感性增高。研究表明，给脓毒性休克患者注入血管 加压素(0. 04u/min)可恢复血血管加压素水平，并协同ne升高血压, 还可降低ne的用量，同时尿量和血肌酹水平显著改善7。目前仍缺 乏血管加压素改善生存率的数据，尽管在儿茶酚胺难治性休克屮可应 用血管加压素，但需要控制其用量以减少缺血性不良反应。(4)其他 血管收缩剂 苯肾上腺素(phenylephrine)是一种纯q-受体拮抗 剂，可用于伴有心动过速的脓毒性休克患者。而对于充分容量复苏后 心输出量仍持续低下的脓毒性休克患者则宜用多巴酚丁胺 (dobutamine)o二、活化c蛋白(apc)重组人活化 c 蛋口 (recombin

9、ant human activated protein c, rhapc)是一种抗凝血剂，对治疗脓毒症有效8, 9o给脓毒症患 者注入rhapc,结果死亡的相对危险度下降19. 4%,绝对危险度下降 6. l%8o其机制可能是apc使凝血因子va和vrna失活，从而阻止 血栓的形成9；同时它还抑制血小板的激活、中性粒细胞募集和肥 大细胞脱粒从而减轻炎症。此外，apc还有直接的抗炎作用，包括阻 断单核细胞产生细胞因子及阻断细胞间的黏附。作为抗凝剂，apc显示出明显疗效。但另外两种抗凝剂：抗凝血酶ui (antithrombin lu, atlu )和组织因子通路抑制剂(tissue factor

10、-pathway inhibitor, tfpt )的应用去未取得成功10。这可 能是由于这些药物作用于凝血级联反应的不同位点。此外apc可能具 有抗凝血之外的其他功能，而这些功能对于有效地治疗脓毒性休克是 至关重要的。譬如apc具有抗凋亡作用，这种作用有助于提高其功效11。在临床上合理使用apc,需要了解其有效剂量及其潜在副作用12,13 o出血是临床使用apc的主要危险，约有3%脓毒症患都使用apc 治疗后发生严重出血12,如果患者的血小板计数，30 000/min3或 具有出血倾向，建议要慎用apc,最近fda批准apc用于符合急性生 理和 慢性健 康评分(acute physiolog

11、y and chronic health evaluation, apacheh)系统规定有脓毒症标准，且出现严重器官损 伤或面临死亡的脓毒症患者。三、强化的胰岛素治疗van den berghe等14发现增强胰岛素治疗血糖水平维持在 3.0. lmmol/l比传统治疗使血糖水平维持在9.911. lmmol/l能使 危重患者的脓毒症发生率和死亡率更低。增强胰岛素治疗使脓毒症的 发生率降低了 46%o接受增强胰岛素治疗的菌血症患者比接受传统治 疗患者的脓毒症发生率更低。不管患者是否有糖尿病病史，增强胰岛 素治疗可降低脓毒患者因mof导致的死匸率。关于胰岛素在脓毒症中的保护机制尚未阐明。伴有高血

12、糖症的脓毒症 患者中性粒细胞的吞噬功能受损，而纠止高血糖症则可改善粒细胞对 细菌的吞噬作用。此外胰岛素的抗凋亡作用可能是另一个潜在的机 制，它通过激活磷脂酰肌醇3-激毒(pt3k) -akt通路从而阻止了许 多刺激诱导的细胞凋亡13。在尽力维持血糖水平3. 96lmmol/l的 同时必须注意避免血糖过低对脑的损害，因此持续监控血糖水平是必 要的。四、肾上腺功能替代治疗注入大剂量的皮质类固醇激素（如给予甲基强的松龙30mg/kg） 并不能提高脓毒症患者的生存率，还可能增加二次感染的频率而使病 情恶化。虽然人剂量的皮质类固醇激素有负面效应，但研究表明极危 重的脓毒症患者（伴持续的休克需用血管升压药

13、和延长的机械通气 者），使用“生理”剂量的皮质类固醇激素可能有益15。这类患者 的循环氢化考的松水平往往显著高于基础水平，但他们对于促肾上腺 皮质激素刺激的反应却比较迟钝。这类患者可能存在“相对”的肾上 腺功能不足，因此表现为肾上腺对应激的反应不良16。给脓毒性休克患者连续7d注射氢化可的松和氟氢可的松，发现其牛 存率明显提高17 o试验表明，这种联合治疗对于肾上腺储备不足的 患者是有益的，但肾上腺储备正常的患者接受皮质类固醇激素治疗后 死亡率反而略微升高。总z,不应给脓毒症患者应用大剂量的皮质类 固醇激素。但低剂量皮质类固醇激素对脓毒症患者的效用仍需进一步 证实。五、低流量机械通气脓毒症经常

14、诱导急性呼吸道窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ards）,因此，超过90%的严重脓毒症患者需要 应用机械通气。研究报道ards的发生率达18%33%,肺源性脓毒症 和脓毒性休克患者ards的发生率更高18。机械通气会带来一些副 作用，包括呼吸机诱导的肺损伤、气压性损伤、容积伤或生物伤，及 由此引起的炎症介质的进一步释放。近10年来，对机械通气的治疗 策略已在保护肺脏免受损伤和限制通气压力方面进行了改进，提出低 流量机械通气的概念。改进的方法采用潮气量(tidal volume) 46ml/kg,平台期压力(plateau pressure)

15、小于 30cm h20 (1cm h20=0. 098kpa),这种通气流量比传统机械通气量小，在临床上取得 了较好的疗效19 o临床研究表明，每天按此流量进行机械通气不仅 可降低死亡率和延长生存时间，而且能缩短呼吸机的使用时间，使患 者尽快恢复口主呼吸20 o目前对脓毒症的治疗已取得重要进展，egdt以纠正血液动力学 紊乱和氧供不足可提高生存率；采用适当的血管收缩剂，如血管加压 素可提供有效的血管支持；肾上腺功能替代治疗，适用于所有血管收 缩剂依赖型的脓毒性休克患者；在严重脓毒症时应用apc和加强胰岛 素治疗能延缓脓毒症向mof和死亡的进展。此外，低流量的机械通气 对治疗脓毒症诱导的ards效果显著。随着对脓毒症发生发展机制的 深刻认识和一些新的治疗手段的临床应用，脓毒症的治疗将会面临一 个更加光明的未來。附图1:脓毒症循