第十章利尿药及合成降血糖药物

1、第十章第十章 利尿药及合成降血糖药物利尿药及合成降血糖药物 diuretics and synthetic hypoglycemic drugs 第一节第一节 口服降血糖药口服降血糖药 糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作糖尿病：由于不同病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心常，以慢性高血糖为主要表现，并伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变的一组综合征。一组综合征。 “三多一少三多一少” 多尿、多饮、多食，消瘦多尿、多

2、饮、多食，消瘦原发性糖尿病原发性糖尿病 i型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法ii型糖尿病型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病niddm 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素相对不足，口服降糖药niddm的病因和发病机制的病因和发病机制1）胰岛素分泌不足2）胰岛素释放延迟3）胰岛素外周组织作用损害4）肝糖产生增加口服降糖药的作用机制口服降糖药的作用机制改变营养物质在胃肠道的吸收增加胰岛素分泌量和速度抑制肝糖产生增加胰岛素敏感性增加非胰岛素介导的糖代谢口服降血糖药的分类（按机制）口服降血糖药的分类（按机制）促胰岛素分泌剂：磺酰脲类促胰岛素分泌剂：磺酰脲类增加外

3、周葡萄糖利用的药物：双胍类增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物减少肠道吸收葡萄糖的药物-葡萄糖苷酶抑制葡萄糖苷酶抑制剂类剂类改善糖尿病并发症的药物改善糖尿病并发症的药物一、磺酰脲类一、磺酰脲类降糖机制：降糖机制： 刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除 长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合

4、 能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性，减少肝糖产生。活性，减少肝糖产生。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 化学名：化学名：4-甲基甲基-n(丁氨基丁氨基)羰基羰基苯磺酰胺苯磺酰胺 性质：几乎不溶于水性质：几乎不溶于水 磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液磺酰脲有酸性，可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解，产生正丁胺臭味，可鉴定。正丁胺臭味，可鉴定。snhoonho发现发现1942年，janbon等用磺胺异丙基噻二唑治疗伤寒病（iptd，2254rp），病人出现低血糖反应1955年 氨磺丁脲（ca

5、rbutamide）首先作为降糖药使用 因有骨髓抑制及肝毒性而停用合成合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备应用应用：降糖作用较弱，但安全有效，用于治疗轻中度ii型糖尿病，尤其老年糖尿病人。代谢代谢：在肝脏内降解氧化为羟基或羧基衍生物而失活，主要从肾脏排出。 半衰期6h左右，短效药 罕有急性毒性作用，但肝肾功能不良者忌用。结构与代谢特点结构与代谢特点chlorpropamide的对位氯 不易代谢失活 半衰期较长acetohexamide对位羰基 在肝脏被还原成仲醇 使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长tolazamide 二步氧化成羧酸失活 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一

6、定降血糖活性，作用时间较长氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲格列苯脲格列苯脲 第二代代表药化学名化学名：n-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺性质性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。代谢代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。nhoclosnhoonho合成：oclocloohohcl2nhoclosclooc6h5ch2ch2nh2ncooohohclch3inh3nhoclonhoclosnhoonhooohoclclso3

7、hnhoclosnh2oosocl2(氯化)(甲基化)(酰氯化)缩合氯磺化氨化缩合格列美脲 新一代降糖药 降糖效果与格列苯脲相似，但用量小，更安全，特别适用于对其他磺酰脲类失效的患者。nhnosnhoonhoo二、双胍类二、双胍类降糖机制降糖机制：1. 增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；2. 能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖；3. 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。历程：苯乙双胍 二甲双胍 丁福明 乳酸中毒 毒性较弱盐酸二甲双胍化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐 性质性质：易溶于水

8、，水溶液显氯化物的鉴别反应；与10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液，3分钟显红色。 ii型糖尿病患者一经确诊应尽早开始使用二甲双胍。 h2nhnnnhnhhcl合成合成由氯化二甲基铵和双氰胺缩合吸收与代谢吸收与代谢吸收快，半衰期短（1.52.8小时）很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出 因此肾功能损害者禁用 老年人慎用作用特点metformin的降糖作用 弱于phenformin 副作用小，使用安全 罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖 约20%的人有轻度胃肠反应三、苯丙氨酸类三、苯丙氨酸类 那格列奈 化学名：(-)-n-(反式-4- 异丙基环己基-1-羰基

9、)- d-苯丙氨酸 无臭，味苦。不溶于水。 毒性很低，降糖作用良好。 为手性药物活性高出100倍。代谢：产生至少8种代谢物，只有一种由微弱活性，其余均无。nhoooh作用特点作用特点1.对胰岛特异受体和k+-atp通道的选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高。2.对k+-atp通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式3.对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性4.在代谢受损时作用更强5.反复应用无去敏作用 被称为“胰岛素分泌模式调节剂”“餐时血糖调节剂”应用应用：适用于通过抑制饮食和运动不能有效控制高血糖的ii型糖尿病患者，使用二甲双胍不能有效控制血糖或对二甲双胍不能耐受的患者

10、及老年患者。其他同类药物瑞格列奈瑞格列奈(第一个)降血糖作用强，但由于k+-atp通道选择性低，心脏毒性高米格列奈米格列奈(第三个)起效更快，疗效更强，不良反应少，作为早期及轻度糖尿病的一线治疗药。四、噻唑烷二酮类四、噻唑烷二酮类机制：增敏剂，通过改善胰岛素抵抗（增加敏感性）对ii型糖尿病产生治疗作用马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮化学名：5-42-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐nnosnhoohcoohcoohh代谢代谢：体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物排出，产物主要为n-脱甲基吡啶环，3-或5-羟基化产物。应用应用：适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平

11、或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳的ii型糖尿病患者。主要不良反应主要不良反应：引起肝脏转氨酶水平升高，轻度水肿及贫血。利尿药常作为抗高血压用药1. 降低血容量 排钠利水2. 长期服用利尿药后，使2受体密度下降40， 使交感神经所产生的血管收缩作用的敏感性降低 原发性高血压患者的肾上腺2受体可达正常人的2倍3.间间使细胞内na+降低 阻止高血压患者的钠、钙交换倒流 也调节了血压第二节 利尿药肾小管重吸收 作用机理-原尿的重吸收 间影响影响k+、na+、cl-等各种电解质的浓度和组成比例间间影响作用于某些酶和受体导致尿量增加肾脏加快对尿的排泄 按效能分为三类高效能利尿药：髓袢升支粗段髓质部

12、和皮质部中效能利尿药：髓袢升支粗段皮质部，远曲小管前段低效能利尿药：近曲小管，远曲小管后段，皮质集合管利尿药分类 1. 渗透性利尿药 -甘露醇2. 碳酸酐酶抑制剂 -乙酰唑胺，氢氯噻嗪3. 髓袢升支利尿药 -呋噻米，依他尼酸4. 保钾利尿药 -螺内酯，氨苯喋啶一、渗透利尿药 形成高渗 ，阻止重吸收 不易代谢的低分子量的化合物 能过滤通过肾小球到肾小管 不再被重吸收 多羟基化合物（异山梨醇） 糖（葡萄糖、蔗糖）甘露醇甘露醇（d-mannitol）作用特点作用特点 d-mannitol口服不吸收，注射后血浆渗透压升高 使组织脱水，能降低颅内压和眼内压 在体内不代谢 经肾小球滤过后几乎不为肾小管再吸

13、收 在肾小管保持足够水分 以维持渗透平衡 导致水和电解质 经肾脏排出体外 产生脱水和利尿作用不良反应 体液电解质失调等 气温较低时析出结晶 可发生组织肿胀或坏死 注射时漏出血管外呋塞米（强效利尿药）化学名：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸性质：钠盐水溶液，加cuso4绿色沉淀 醇溶液，加对-二甲氨基苯甲醛，显红色sclohonhoh2no o二、髓袢升支利尿药结构特点：氯原子和磺酰氨基 取代理化性质：具有酸性，pka 3.9furosemide的酸性比噻嗪类强 羧基 和 磺酰氨基机制机制：属磺酰胺类利尿药，完全无碳酸酐酶的抑制作用 作用在肾脏髓质升支部位 很强的抑制重吸

14、收的作用 也影响近曲小管和远曲小管 起效快 但作用时间短作用特点作用特点 furosemide的促nacl排泄作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 作用时间则较短为68h， furosemide不但有排泄na+和cl-的作用，而且还有排泄k+、ca2+、mg2+和co32-的作用代谢代谢：多以原药排泄，一部分与葡萄糖醛酸结合，较少代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸应用应用：急性左心衰，肺水肿，脑水肿，高血压及慢性肾功能不全。不良反应不良反应：体液和电解质的失衡，高尿酸症， 胃肠道反应合成clohoclhoso2cloh2nclohoclsclooclohonhsh2nooonh4ohcloh

15、oclsh2noo三、碳酸酐酶抑制剂 促进na+的重吸收 h+在肾小管与na+交换 抑制碳酸酐酶作用，导致na+浓度增加 机体维持渗透压，也增加了排尿量氢氯噻嗪化学名：6-氯-3，4-二氢-2h-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物性质：易溶于碱水溶液，固体稳定，水溶液水解发现发现 磺胺化合物有利尿作用 间位再引入磺酰胺基团后 排na+和 cl-的作用显著增强 在苯核上引入cl-和nh2后，可进一步增加活性 弱的碳酸酐酶抑制剂 当nh2 被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类代谢代谢：很少经肝脏代谢，主要以原形从肾小管排泄作用机制及应用作用机制及应用： 对碳酸酐酶抑制作用很弱，主要

16、抑制na+、cl-和h2o的重 吸收，有轻微的抑制k+和hco3-的重吸收作用 慢性心功能不全，原发性高血压病，尿崩症，高尿钙不良反应不良反应 长期使用可发生缺钾 过敏反应、胃刺激、恶心、电解质失衡 如低血钾、低氯碱中毒 噻二唑类药物 具有交叉过敏反应合成，构效关系nh2clhoso2clnh2sclsh2nooooclhchohclnhnhsclsh2noooonh2sclsh2noooonh2nh3h2onhnhsclsh2noooo可用酮基代替被烷基取代延长作用时间引入亲脂性取代基增加活性无双键较有双键活性高引入吸电子基活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。推电子基如甲氧基等使活性降低除去

17、或被其他集团取代失去利尿活性类似药物 喹唑啉酮衍生物 酮基 置换苯并噻二唑的 砜基 有利尿作用， 副作用也相同 结构与苯并噻二唑利尿药极相似美托拉索 喹乙宗chlorothalidone（氯噻酮） 对chlorothiazide结构衍化 体外试验表明，其对碳酸酐酶的抑制作用比hydrochlorothiazide强70倍，作用时间长达48-72小时。乙酰唑胺化学名：n-5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基乙酰胺nnshnsnh2ooo性质性质：有弱酸性，易溶于碱性水溶液，微溶于水 钠盐能与重金属盐形成沉淀 与乙醇和硫酸共热，有乙酸乙酯香味机制机制：磺胺基团与碳酸离子结构相似，竞争性抑制 机体内的碳酸酐酶，影响尿的ph和离子成 份，导致na+浓度增加，增加排尿量。应用应用：主要治疗青光眼，脑水肿。与汞剂合用消除 心力衰竭性水肿。口服使用，使用时间长达 812 h。不良反应 发生酸中毒 长时间使用碳酸酐酶抑制剂，使尿液更碱化 体液 酸性 上升 碳酸酐酶抑制剂失去利尿作用 到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限四、保钾利尿药 盐皮质激素的完全拮抗剂螺内酯 （如醛固酮） 有抑制排钾和重吸收钠的作用 从而具有