第二章有机合成设计

1、第二章第二章 有机合成设计有机合成设计l2.1 2.1 有机合成设计有机合成设计l2.2 2.2 解决合成设计时的几种策略解决合成设计时的几种策略l2.3 2.3 逆合成分析法逆合成分析法 2.1 有机合成设计有机合成设计2.1.1 定义：定义： 在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工作称为合成设计。作称为合成设计。完成合成工作完成合成工作合理的合成设计合理的合成设计训练有素的合成手艺训练有素的合成手艺NMeHOHO莨菪碱（颠茄醇）莨菪碱（颠茄醇）例例1 1. .1

2、901903 3年，德国化学家年，德国化学家WillstWillstttertter完成了莨菪碱完成了莨菪碱的合成。从环庚酮出发，经过的合成。从环庚酮出发，经过2020余步反应完成，余步反应完成，产率极低。产率极低。 1915 1915年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。OCOCHPhNCH3CH2OH*颠茄碱（阿托品）颠茄碱（阿托品）ONH2NH3H(1)(2)(1)(2)CH3IBrBrNMe2Me2NH- HBrBr2CH3IBrBrNMe2(1)(2)HBrMe2NHBr2NNMe2BrBrBrNMe2+Br-NMe(1)(2)KOHBr2H2NMeOHNMeONMeHOH(1)(2)HB

3、rH2SO4莨菪碱莨菪碱假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮多次使用多次使用霍夫曼彻底甲基化法霍夫曼彻底甲基化法在分子内构建双键！在分子内构建双键！例例2 2. .十四年后（十四年后（19171917年），英国著名有机化学家年），英国著名有机化学家S. R. S. R. RobinsonRobinson进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成。19471947年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。CHOCHO+CH3NH2OCOOHCOOH+pH=590%NMeOCOOHCOOHNMeO-2CO2假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮（麻醉剂）（麻醉剂）2.1.2 2.1.2

4、计算机在有机合成设计中的应用计算机在有机合成设计中的应用 1967年，年，E. J. Corey（美）在前人逻辑推理地美）在前人逻辑推理地构建复杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的构建复杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的思维方法，把许多合成反应系统地进行了整理归纳，思维方法，把许多合成反应系统地进行了整理归纳，提出了一套推理思维的方法，即提出了一套推理思维的方法，即“反合成分析法反合成分析法”或或“逆合成分析法逆合成分析法”设计方法设计方法经验型经验型非经验性非经验性设计的推理机制设计的推理机制反合成型反合成型合成型合成型 单纯依赖计算机进行有机合成设计，还未取得完全成功，必须对计算机设

5、计出的合成路线进行综合可行性评价。 （反应能否进行，反应速度，收率，原料来源及污染等问题）2.2 解决合成设计时的几种策略解决合成设计时的几种策略2.2.1 由原料决定合成设计的策略由原料决定合成设计的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子123N123N开发新产品及寻找最佳性能分子！开发新产品及寻找最佳性能分子！例例 二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。NH2NH2N=NSO2NH2SO2NH2NH2抗炎药抗炎药 百浪多息百浪多息有效结构有效结构磺胺磺胺SO2NHNH2NSO2NHNH2SNSO2NHNH2NNSO2NHNH2NH-C-NH2O磺胺吡啶

6、磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（磺胺胍（SG）ONCH3NH2SO2NH磺胺异磺胺异噁噁唑（唑（SMZ）磺胺类药物的合成通法：磺胺类药物的合成通法：NH2(CH3CO)2ONHCOCH3HOSO2ClNHCOCH3SO2Cl80RNH2NHCOCH3SO2NHRNH2SO2NHR(1) HCl /(2) HCO3-2.2.2 由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略反应反应计划外目标分子计划外目标分子起始原料起始原料许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！冠醚的发现及研究！冠醚的发

7、现及研究！关注实验中的偶然及可疑事件！关注实验中的偶然及可疑事件！（结构新、性能独特）（结构新、性能独特）2.2.3 由目标分子决定合成设计的策略由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法逆合成分析法目标分子目标分子（1）天然产物的结构验证）天然产物的结构验证（2）天然产物的批量生产）天然产物的批量生产（3）为理论需要而设计的新奇分子）为理论需要而设计的新奇分子全合成全合成化学合成化学合成思维方式：思维方式：目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线：合成路线：起始原料起始原料中间体中间体目标分子目标分子逆合成分析法逆合成分析法： 这种分析目标分子的结构，找出起始这种分析目标分子的结构

8、，找出起始原料，制定合成计划的思维方法就是逆合原料，制定合成计划的思维方法就是逆合成分析法。逆合成法是以成分析法。逆合成法是以化学键的合理化学键的合理“切断切断”为基础的。为基础的。CN+CNCHOCHOOHCCHO+CHO例例1 1. .例例2 2. . 逆合成分析应用于复杂分子时，由于有多种“切断”方式，故有多条合成路线，需进行筛选。 OHOHNHBu-tOHOHOHNHMeOH萨波脱摩（治喘药物）萨波脱摩（治喘药物）肾上腺素肾上腺素盐酸克伦特罗（瘦肉精）盐酸克伦特罗（瘦肉精） NHC4H9-tClNH2ClOH2.3 逆合成分析法逆合成分析法2.3.1 逆合成法的原理和基本概念逆合成法的

9、原理和基本概念2.3.1.1 逆合成分析法的原理逆合成分析法的原理目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线：合成路线：起始原料起始原料中间体中间体目标分子目标分子分析过程：分析过程：基础：化学键的合理切断基础：化学键的合理切断Retrosynthtic ( or antithetic ) analysis2.3.1.2 逆合成分析中的不同逆合成分析中的不同“转变转变”过过程程目标分子目标分子二级目标分子二级目标分子（更易与原料关联或实施切断）（更易与原料关联或实施切断）转变转变The transformation of a molecule to a synthetic precu

10、rsor is accomplished by the application of a transform, the exact reverse of a synthetic reaction, to a target structure.不同转变类型：不同转变类型：(1) Disconnecting Transform( Structurally simplifying transform )(2) Non simplifying TransformdisOCO2MeMeOOMeO2C+con两碳连接两碳连接CHOCHOcon骨架重排骨架重排rearNHONHOHrearTypes of

11、Non simplifying Transforms官能团转变官能团转变FGIOOHFGIFGA官能团增加官能团增加FGAOFGR官能团去除官能团去除OHOHFGROCH3O+disOOHOHO2rearBrBrBrBrBrBrNH2NH2FGAFGR例例1.1.例例2.2.雪卡毒素（雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非鱼类本身所固有，属获得性毒素。），非鱼类本身所固有，属获得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼）（老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼） 2.3.1.3 合成子合成子由目标分子由目标分子“切断切断”后的后的碎片碎片即为合成子。即为合成子。Corey的定义：凡能用已知或合理

12、的操作连的定义：凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元，均称为合成子。接成分子的结构单元，均称为合成子。合成子合成子种类种类电子接受体合成子电子接受体合成子电子给予体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子电中性自由基合成子电中性非自由基合成子电中性非自由基合成子OHC2H5OHC2H5+-(a)(d)CH3CHOC2H5MgBrOOHOOH.COOC2H5COOC2H5COOMeCOOMeCOOMeCOOMe+(a)(d)(r)(r)(r)(e)(e)(e)（1）Electron acceptors （Electronphiles，a-synthon）Synthon typeexampl

13、ereagentfunctional groupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyl a(CH3)2P+(CH3)2PCl(CH3)2PCOHCH3CH3+COCH2CCH3O+CH2CCH3OBrCOCH2-CH=C-ORO+CH2=CH-C-OROCH3+(CH3)3S Br+-(CH3)2SO4CH3I(CH3)3PO4CH3OTs（2）Electron Donors （Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3CH3LiAlkyl dKCNd1CH3SHCH3S-d0functional groupreagentexampleSynthon t

14、ypeCN-CNCH2-CHO-CHOCCCH2NH2-CCCH2NH2Li+-CCCH2NH2CH3-CS2.3.1.4 合成树（合成树（Synthetic tree）TMABCDEFGH IJKL M NOP2.3.2 目标分子的结构剖析目标分子的结构剖析分子大小分子大小官能团官能团分子骨架分子骨架立体化学特征立体化学特征结构剖析结构剖析2.3.3.1 2.3.3.1 目标分子的大小目标分子的大小（1）分子是否具有）分子是否具有对称性对称性真实对称性真实对称性潜在对称性：等价物所表潜在对称性：等价物所表 现的对称性现的对称性 （2）从）从对称部位对称部位“切断切断”，使问题简化，使问题简化

15、例：利用对称性进行键的例：利用对称性进行键的“切断切断”OH（1）CH3COOC2H5MgBrBrOH注意分枝较多部位的化学键注意分枝较多部位的化学键（2）OPhPhPhPhOHOHPhPhPhPhCOOC2H5COOC2H5MgBr+4Br注意碳与杂原子之间的化学键注意碳与杂原子之间的化学键（4）作业作业OO（3）OOOOOOO+注意羰基的注意羰基的-键键Symmetry and Strategic DisconnectionsSqualeneabb其它例子：其它例子：（1）角鲨烯（角鲨烯（ C C3030 ）尾尾 尾尾CH2=C-CH=CH2CH3CCCCC异戊二烯异戊二烯异戊二烯单位异戊

16、二烯单位头头 尾尾 萜类化合物的结构特点：分子中的碳原子数都是萜类化合物的结构特点：分子中的碳原子数都是5 5的整数倍，而且可以看出是由的整数倍，而且可以看出是由5 5个碳原子的异戊二烯单个碳原子的异戊二烯单位主要以位主要以头尾相连接成头尾相连接成，这个现象叫异戊二烯规则。，这个现象叫异戊二烯规则。三萜三萜*MeNH2CO2EtNO+OPhHClClOH+（2）（3）2.3.3.2 2.3.3.2 目标分子的官能团目标分子的官能团（1）官能团的种类与性质）官能团的种类与性质（2）形成方法与引入的先后顺序）形成方法与引入的先后顺序敏感的官能团后引入或采用保护基！敏感的官能团后引入或采用保护基！2

17、.3.3.3 2.3.3.3 骨架分析骨架分析（1）目标分子的骨架结构分析）目标分子的骨架结构分析开链骨架开链骨架注意分枝或拐弯处注意分枝或拐弯处回想有什么方法（反应）可以利用回想有什么方法（反应）可以利用碳链在此装配合拢的条件碳链在此装配合拢的条件环状骨架环状骨架环的种类、大小环的种类、大小寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）苯环苯环一般由原料引入！一般由原料引入！（2）找出）找出“策略键策略键”“策略键策略键”：切断后能达到最大简化的键。切断后能达到最大简化的键。“策略键策略键”对称部位的键对称部位的键多环体系共用原子键多环体系共用原子键与杂原子相连

18、的键与杂原子相连的键分枝、拐弯处的键分枝、拐弯处的键OPhPhPhPhABCDOOABCD羰基的羰基的-键键2.3.3.4 2.3.3.4 目标分子的立体化学特征目标分子的立体化学特征 目标分子的立体化学特征的分析非常重要，大多目标分子的立体化学特征的分析非常重要，大多数复杂天然产物都存在顺反异构和旋光异构。为了获数复杂天然产物都存在顺反异构和旋光异构。为了获得比较纯净的异构体，应尽可能选择立体专属性或立得比较纯净的异构体，应尽可能选择立体专属性或立体选择性的反应用于有机合成中。体选择性的反应用于有机合成中。立体专属性反应：立体专属性反应：（1）取代反应）取代反应SN2Nu.R-XORNu.R

19、 构型反转构型反转被进攻手性中心的构型反转被进攻手性中心的构型反转（2）有邻基参与的）有邻基参与的SN2反应反应被进攻的手性中心的构型保持被进攻的手性中心的构型保持OHHCH3C2H5HBrNu.OHHCH3C2H5HNu（3）消除反应：）消除反应：E2.BrHBH和和Br（或或 X ）在同平面上呈反位排列在同平面上呈反位排列（4）烯烃的亲电加成）烯烃的亲电加成溴化溴化BrBrBr2R1R2R1R2反式加成反式加成环氧化环氧化HHOR1R2R1R2RCOOOH顺式顺式羟基化羟基化OsO4KMnO4RCOOOHOHOHOHOHR1R2or(2) H2O(1)R1R2R1R2顺式顺式反式反式（1）

20、键）键“切断切断”的要求的要求切断后应能复原切断后应能复原尽可能切开所有能复原的键，尽可能切开所有能复原的键，提高路线设计的选择余地。提高路线设计的选择余地。2.3.4 键的“切断”及“切断”技巧（2 2）键的切断技巧：）键的切断技巧：优先考虑优先考虑骨架骨架的形成的形成（环、分枝、策略键）（环、分枝、策略键）利用分子的利用分子的对称性对称性切断切断优先在优先在杂原子杂原子处切断处切断将目标分子进行将目标分子进行适当适当“转变转变”后后再切再切断断采用采用会聚法会聚法切断切断CH3CH3OHabMgBrCH3COCH3+CH3OCH3MgI+ab例例1.更好！更好！会聚法（平行会聚法（平行-连

21、续法）连续法）尽量将目标分子分成两大部分，再将此两大部分各拆成次大部分，而避免将目标分子按小段逐一拆解。例2.扑炎痛的合成 (会聚法)OCOCH3COONHCOCH3OCOCH3COOHOHNHCOCH3+OCOCH3COClNaONHCOCH3+扑炎痛阿司匹林扑热息痛总结：总结：指导优良指导优良“切断切断”的准的准则则 使合成步骤尽可能短使合成步骤尽可能短 只用相当于已知可信反应的切断只用相当于已知可信反应的切断 根据官能团，切断根据官能团，切断CC键键利用对称性在分子中央切断利用对称性在分子中央切断在支化点上切断在支化点上切断将环上的支链切下将环上的支链切下 切断应相当于最高产率的反应切断

22、应相当于最高产率的反应 切断后起始原料应简单易得切断后起始原料应简单易得 切断应尽可能满足绿色化学的要求切断应尽可能满足绿色化学的要求切断碳切断碳杂原子键（杂原子键（C-O、C-X、C-N等）等）羰基的羰基的-键切断键切断3 3：作业：作业ClClNHCOCH2CH3敌稗敌稗高效低毒除草剂高效低毒除草剂除幼稗草，对水稻、甘薯安全除幼稗草，对水稻、甘薯安全(1)COOC4H9-nCOOC4H9-n要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！(2)(3)HHCOOC2H5HHOO2.3.5 2.3.5 应用反合成分析进行路线设计的步骤应用反合成分析进

23、行路线设计的步骤（1）画出合成树）画出合成树（2）合成路线的选择）合成路线的选择 以化学家的以化学家的效率观效率观、经济学家的、经济学家的价值规律价值规律及及地球（宇宙）的生态环境要求地球（宇宙）的生态环境要求相结合，寻相结合，寻求最佳合成路线。求最佳合成路线。路线选择：高效路线选择：高效 低成本低成本 绿色绿色避长取短避长取短采用采用“汇聚式汇聚式”路线，避免路线，避免“一条线一条线”式的路式的路线。线。考察几个问题考察几个问题原则原则是否可行：是否可行：产率、反应条件产率、反应条件是否经济：是否经济：原料、成本、销路原料、成本、销路是否有是否有创造性、创新性创造性、创新性是否符合绿色化学要求是否符合绿色化学要求一条线式：一条线式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率五步收率59%汇聚式：汇聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率五步收率73%反应次序的合理安排：反应次序的合理安排：产率低产率低的反应尽可能安排在的反应尽可能安排在前面前面；先；先难后易；前面的反应有利