设备清洁再验证方案(含风险评估)

1、 XX车间设备清洁再验证方案 第 14 页 共 14页文件编码： XX案1207批准人： 批准日期： 年 月 日 生效日期： 年 月 日XX有限公司XX车间设备清洁再验证方案制定单位XX车间制定人： 年 月 日审核人质量保证部： 年月日生产运行部：年月日机动部： 年 月 日1 主题内容与适用范围本方案主要描述了股份公司XX车主要设备的清洁验证内容与方法。本方案适用于对股份公司XX车间主要设备的清洁验证。2 验证的目的设备清洁验证是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留的污染物量符合规定的限度标准要求，消除即将生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所

2、带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。3 术语4 概述根据GMP要求，每次更换品种、规格、批号时或生产工序完成后，要认真按清洁规程，对所有设备、容器、生产场地进行清洁或消毒。生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及部件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲洗水残留异物及设备运行过程中释放出的异物。为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为：正常生产时每年验证一次。5 引用标准验证管理程序XXCYZ01（4）清洗验证管理规定XXGYZ05（2）6 职责验证小组成员职务工作

3、任务组长技术主任负责验证方案的风险评价及验证的组织工作组员工艺质量员负责参与验证方案的风险评价及验证培训及全过程的具体实施工作工段技术员参与验证方案的风险评价及验证全过程的具体实施工作-负责验证质量检验项目的取样、检测并出具检验报告-负责验证质量检验项目的检测并出具检验报告7 验证项目和时间安排车间计划在2012年3月对车间的设备清洁进行验证，验证项目主要是设备按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。8 验证的内容与方法8.1 风险评价过程8.1.1 风险分析工具利用失效模式与影响分析（FMEA）对2012年的主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。具体如下：从严

4、重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)划分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风险发生概率(O)划分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)划分为可检测效果明显（1）、通过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)×风险发生概率(O)×可检测性(D)，一般情况下，RPN4为可接受，4RPN8为合理可行降低，8RPN为不可接受。8.1.2 风险分析与评价通过以上的风险分析手段，对主要设备清洁再验证方案进行风险分析，以确定主要设备清洁再验证方案的再验证项目，具体如下表所示：8.1.3 风险控制结果

5、将风险控制结果列入记录XX XX-案-1207-04中。序号 步骤子步骤潜在失效模式潜在失效后果严重度S失效模式的可能原因发生可能性O现有设计或检测手段可发现性DRPN=S×O×D风险控制措施或验证项目1人员培训人员培训人员未培训或培训不到位不能正确地实施验证方案3未对相关人员进行培训1查阅培训记录予以确认13人员培训2文件确认文件确认文件不完备对设备清洁的情况无法确认2文件缺失；未制定；未填写；未保存好1查看；定期检查；年度评审12验证管理程序；清洗验证管理程序；验证标准管理规程；加工岗位安全技术操作规程；配料岗位安全技术操作规程；压片岗位安全技术操作规程；胶囊充填岗位安

6、全技术操作规程；包衣岗位安全技术操作规程；铝塑岗位安全技术操作规程；中控岗位安全技术操作规程3设备清洁验证结果目检有可见残留物及残留气味药品污染3设备未清洁彻底；清洁方法不正确1认真执行XX车间清洁管理规程；清场检查13目检4液相色谱法检测残留限度过滤液的浓度过高药品污染3设备未清洁彻底；测试不准确1用高效液相色谱法准确检测13液相色谱法检测残留限度5微生物限度检查菌落数过多药品微生物限度不合格3设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确1微生物限度检测13微生物限度检查8.2 人员培训：工艺员负责培训所有参加验证的人员，并将培训结果填入设备清洁验证评价人员培训签字表XXXX案1207-01。8.3 文

7、件确认：检查所需的文件(见文件确认记录)是否存在并填入文件确认记录XXXX案1207-02。8.4 设备清洁方法8.4.1 同一品种换批生产时：用毛刷除去设备表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净。8.4.2 换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设备表面的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半干丝光毛巾擦拭一遍进行消毒，最后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。对于可拆卸的零部件，按上述方法进行清洁。8.4.3 设备清洁后，利用洁净区空调风的循环使设备自然晾干。8.5 溶解度分析：由于在设备清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品

8、中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行了分析、比较：序号产品名称在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1乙酰螺旋霉素微溶于水易溶于乙醇2酒石酸罗格列酮几乎不溶几乎不溶3麦迪霉素极微溶解在乙醇中易溶4辛伐他汀几乎不溶在乙醇中溶解5塞曲司特片不溶于水在乙醇中溶解6制霉菌素片几乎不溶微溶于乙醇7洛伐他汀不溶于水略溶于乙醇8虫草头孢菌粉溶解度较小在乙醇中溶解9L-谷氨酰胺溶于水几乎不溶于乙醇从上表可以看出，使用8.4的方法对设备进行清洁，酒石酸罗格列酮是各产品中最难溶解的一种活性成分。8.6 验证标准8.6.1 同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度符合要求。8.6.2 换品种、换规格或同一品种连续生产

9、两周后清洁。8.6.2.1 目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。8.6.2.2 棉签擦拭取样检测：a. 取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。b. 取样及最难清洗部位的确定：按照岗位安全技术操作规程中对设备的清洁、消毒要求，对设备进行彻底清洁、消毒后，对接触药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。事先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，擦拭设备边角、缝隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为25cm2 ，共取100cm2。c. 擦拭取样将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其

10、从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：d. 检查标准：残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；微生物限度检查：菌落数（个/棉签）50个；8.6.3 残留物限度的确定：车间目前生产9个品种共13个规格的产品，分别为0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g麦迪霉素片，10万单位和50万单位制霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀胶囊，20mg洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25g L-谷氨酰

11、胺胶囊。各产品的生物活性不一样，清洁的难易程度也不一样，因此应对各产品允许的残留物限度值进行计算。故综合考虑8.5中最难清洁(即溶解度最小)的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。8.6.4 最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计算出各产品的最低日治疗剂量：最低日治疗剂量规格（mg）×每日最低使用次数（次）×每次最少使用制剂数（片/粒） （计算结果见附表一）8.6.5 各产品所使用的设备及设备表面积统计（见附表二）8.6.6 生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附表三）8.6.7 各产品单位面

12、积的表面残留物限度计算（计算结果见附表四）：表面残留物限度0.001×MTDD（A）×最小批产量（B）/（日最多使用制剂数×单片重）（B）/总表面积 MTDD（A）生产前产品的最低日治疗剂量，单位 mg； 最小批产量（B）下一个品种的最小批产量，单位 kg；日最多使用制剂数下一个品种的每日最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；单片重下一个品种的单片（或粒）重量，单位 g；总表面积两个产品接触物料的总公用面积，单位 m2； 表面残留物限度单位：g/cm28.6.8 最小单位面积表面残留物限度的确定从表四可以查出，单位面积表面残留物限度最小值0.078988942g/c

13、m2，该限度值是4mg酒石酸罗格列酮片清场后生产5mg辛伐他汀胶囊之间清场所允许的限度值，可作为本次设备清洗的最小限度值。8.6.9 单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值取样面积×单位面积表面残留物限度25cm2×0.078988942g/cm21.97g从8.5所做的溶解度分析可以看出，酒石酸罗格列酮也是最难清洁的活性成分，因此，对酒石酸罗格列酮的限度检测，既满足了单位面积表面残留物限度最小的要求，又满足了检测最难清洁的活性成分的要求。8.6.10 验证步骤：对每台设备按各岗位相应的安全技术操作规程中规定的清洁方法对设备进行

14、清洁、消毒后，按照下列方法进行连续3批次验证。8.6.11 验证时间及验证项目安排对于4mg酒石酸罗格列酮片生产所使用的的生产设备，取样时间安排在酒石酸罗格列酮片生产结束清场检查时，该类设备有振荡筛、湿法混合制粒机、颗粒机B、烘箱、万向混合机、ZP19型压片机（4）、铝塑包装机。对于槽式混合机、颗粒机A、沸腾床、整粒机，属于乙酰螺旋霉素片生产专用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。对于压片机（14），属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。对于胶囊充填机，属于辛伐他汀胶囊和

15、虫草头孢菌胶囊、L谷氨酰胺胶囊公用设备，取样时间安排在辛伐他汀胶囊（5mg或10mg或20mg）生产结束清批检查时。对于包衣机，属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设备，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。各设备的验证项目见下表：设备名称型号验证项目取样位置振荡筛ZS650目检、微生物限度、表面残留物限度出料口内侧面湿法混合制粒机SHK220目检、微生物限度、表面残留物限度下料口侧壁颗粒机BBK-160目检、微生物限度、表面残留物限度七角滚桶内侧面烘箱CT-C-IV目检、微生物限度、表面残留物限度盒盘内侧角落万向混合机MH-1000A目检、微生物限度

16、、表面残留物限度内壁出口处压片机ZP-19目检、微生物限度、表面残留物限度转盘内侧面铝塑包装机DPA250目检、微生物限度、表面残留物限度上料斗侧壁压片机ZP-35A目检、微生物限度转盘内侧面高速压片机GZP-32目检、微生物限度转盘内侧面胶囊充填机NJP-1200B目检、微生物限度剂量盘底面边缘槽式混合机DH200-2目检、微生物限度搅拌浆颗粒机ABK-160目检、微生物限度七角滚桶内侧面沸腾床FG-230目检、微生物限度内壁角落整粒机FZB450目检、微生物限度整粒腔侧壁包衣机BY-1000目检、微生物限度锅口内壁8.7 取样8.7.1 按本方案中8.6.2.2条款规定的取样方法进行取样。

17、8.7.1.1 对于酒石酸罗格列酮片生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml溶解相含0.005mol/L1-庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液（用稀磷酸调节PH值至3.5±0.05）-乙腈（73：27）的试管中，用超声波洗涤2分钟，取出1ml准备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。8.7.1.2 对于不需要检测表面残留物限度的设备，应将4个取样棉签放入装有20ml纯化水的试管中，用超声波洗涤2分钟，准备做微生物限度检测。8.8 检验8.8.1 目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。8.8.2 残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度

18、限度计算（棉签取样效率设为50%）酒石酸罗格列酮：取样棉签洗涤过滤液的浓度4×1.97g ×50%/20ml=0.197g /ml 清洁结果的判定：根据QC的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁符合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不符合要求，应继续进行清洁。8.8.3 微生物限度检查：采用菌落计数法8.8.3.1 培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基。8.8.3.2 接种培养： 取棉签洗涤液1ml均匀涂布在培养基上，接种10个培养基，（以纯化水为空白作对照），35-37培养72小时，观察记录菌落数。8.8.3.3 结果判断：根据棉签洗涤水10个培

19、养皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按下列公式计算：单个棉签菌落数=（菌落数总和×20）/4与微生物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。8.8.4 最终验证结果评价当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判定该设备清洁合格。如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再验证。9 验证设备一览表设备名称型号数量共用表面积（m2）取样方法振荡筛ZS65011.5棉签取样槽式混合机DH200-211.92棉签取样颗粒机BK-16020.7棉签取样沸腾床FG-230111.5棉签取样整粒机FZB45010.5棉签取样湿法混合制粒机SHK22011.1棉签取样烘箱CT-C-IV153.4

20、棉签取样万向混合机MH-100016.1棉签取样压片机ZP-1922.1棉签取样压片机ZP-35A12.1棉签取样高速压片机GZP-3212.1棉签取样胶囊充填机NJP-1200B14棉签取样包衣机BY-100061.9棉签取样铝塑包装机DPA25010.5棉签取样10 相关文件验证标准管理规程 XXXX-YZ(3) 加工岗位安全技术操作规程 XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程 XXXX-PL(3) 压片岗位安全技术操作规程 XXXX-YP(3) 胶囊充填岗位安全技术操作规程XXXX-CT(3) 包衣岗位安全技术操作规程 XXXX-BY(3) 铝塑岗位安全技术操作规程 XXXX-LS

21、(3)中控岗位安全技术操作规程 XXXX-ZK(3) 11 记录验证记录样稿附后附表一： 各产品的用法、用量及批生产情况产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格（mg)7041005408620250250每日最低使用次数（次）414113133每日最高使用次数（次）414114133每次最少使用制剂数（片或粒）2122210.522每次最多使用制剂数（片或粒）3131622422最低日治疗剂量/1000（mg)560480010802581015001500最小批量（万片/粒）2402010020101002

22、02020最小批产量（kg)3002424033.618255385052单片（粒）重（g)0.125 0.120 0.240 0.168 0.180 0.255 0.190 0.250 0.260 日最多使用制剂数（片/粒）121121628466 附表二： 各产品所使用的设备及设备表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g振荡筛槽形混合机1.51.51.51.51.51.51.51.51.5颗粒机A1.92沸腾床0.7整粒机11.

23、5湿法混合制粒机0.5颗粒机B1.11.11.11.11.11.11.11.1 各产品所使用的设备及设备表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g烘箱53.453.453.453.453.453.453.453.4万向混合机6.16.16.16.16.16.16.16.16.1压片机（13#)6.36.36.3压片机（4#）2.12.12.1胶囊充填机444糖衣机（16）11.411.411.4铝塑包装机0.50.50.50.50.5

24、0.50.50.5单个品种的总表面积累计（m2)40.4265.48167.365.480.565.467.367.3 附表三： 下一个品种 两个产品的公用面积生产前产品 下一品种 （备注：公用面积的单位为m2）乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片40.428.125.88.18.125.38.18.18.14mg酒石酸罗格列酮片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.1g麦迪霉素片25.8

25、63.38163.363.380.563.363.363.35mg 辛伐他汀胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.340mg塞曲司特片8.165.463.363.365.462.865.463.363.350万单位制霉菌素片25.362.880.562.862.880.562.862.862.820mg洛伐他汀片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.25g虫草头孢菌胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.30.25gL谷氨酰胺胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.36

26、7.3附表四：下一个品种单位面积的表面残留物限度 生产前产品 B产品(下一品种）乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片277.09054921382.716049180.87855386.41975309345.6790123276.6798419345.67901230.4526749230.45267494mg酒石酸罗格列酮片9.876543211.223241590.526592940.0789889420.3058XX

27、980.7961783440.30581040.2106371770.2106371770.1g麦迪霉素片620.1550388252.76461382.304526715.7977883163.19115324124.223602563.19115342.1274354942.127435495mg 辛伐他汀胶囊24.691358023.1595576621.316482360.1857355130.7898894151.990445860.78988940.49529470.495294740mg塞曲司特片197.530864224.464831810.53185891.579778831

28、6.11620795115.923566886.1162084.2127435494.21274354950万单位制霉菌素片203.952569282.165605126.708074555414012740.062111820.54140113.6942675213.6942675220mg洛伐他汀片24.691358023.058XX9761.316482360.1974723540.7645259941.990445860.7645260.5265929440.5265929440.25g虫草头孢菌胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.566879118.4834174.2942050574.294205050.25gL谷氨酰胺胶囊3703.703704473.9336493197.472354