羟甲基戊二酸辅酶AHMGCoA还原酶抑制剂的药代动力学1ppt课件

1、羟甲基戊二酸辅酶羟甲基戊二酸辅酶A AHMG-CoAHMG-CoA复原酶抑制剂的药代动力学复原酶抑制剂的药代动力学HMG-CoA亲脂性亲脂性CYP450抑制剂存在抑制剂存在时浓度增加时浓度增加辛伐他汀辛伐他汀是是3A4/2D6是是洛伐他汀洛伐他汀是是3A4是是普伐他汀普伐他汀否否无无否否阿伐他汀阿伐他汀是是3A4是是西立伐他汀西立伐他汀是是3A4/2C8是是氟伐他汀氟伐他汀是是2C9是是红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性 73岁男性运用洛伐他汀岁男性运用洛伐他汀20mg/日日7年被给予年被给予6疗程红霉素疗程红霉素2周内周内9g用于预防亚急性用于预防亚急性细菌性心内膜炎镶齿冠、

2、补牙细菌性心内膜炎镶齿冠、补牙 最后最后1剂红霉素后剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐欲减退，恶心，呕吐Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性续多器官毒性续 最后最后1剂红霉素剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值好音炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值好音讯？他的总胆固醇为讯？他的总胆固醇为113mg/dl 他在加强监护病房他在加强监

3、护病房ICU中度过了中度过了10天，天，但幸存下来但幸存下来Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205.食品药品监视管理局美国食品药品监视管理局美国近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改 临床实验中，临床实验中，6%运用辛伐他汀运用辛伐他汀80mg/日日+胺碘酮的病人报告肌病抑制胺碘酮的病人报告肌病抑制CYP2D6？ 当戊脉安与辛伐他汀当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日结合运用日结合运用时，肌病的风险添加时，肌病的风险添加10倍但风险小于倍但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂添加辛伐他汀引起的强效抑制剂添加辛伐他汀引起的肌病的风险肌

4、病的风险食品药品监视管理局美国食品药品监视管理局美国近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改 防止辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，防止辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，同康唑，奈法唑酮，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，蛋白水解酶抑制剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁1升升/日日 防止剂量高于防止剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下日的辛伐他汀与以下药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 防止剂量高于防止剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下日的辛伐他汀与以下药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安其它药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安其它CY

5、P2D6抑制剂？硫氮酮？抑制剂？硫氮酮？硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项在一项4种方法的随机交叉研讨中，种方法的随机交叉研讨中，10位安位安康的受试者运用：康的受试者运用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独运用洛伐他汀或普伐他汀单独运用 每种史达丁类药在预先运用硫氮酮每种史达丁类药在预先运用硫氮酮240mg/日日2周后运用周后运用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积AUC添添加加257%；对普伐他汀无作用；对普伐他汀无作用Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.硫氮酮硫氮酮+

6、 +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369.洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积AUC10008006004002000 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值均值药物相互反响错误药物相互反响错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险要素患者风险要素遗传药理学遗传药理学患者教育患者教育监控监控无不良无不良 药物反响药物反响Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason,

7、Human Error, 1990药物运用药物运用CYP450系列药物代谢同功酶的系列药物代谢同功酶的人种差别人种差别同功酶同功酶人种差异人种差异CYP2C9在在1-5%的高加索人、的高加索人、正常范围正常范围3210血清促甲状腺激素血清促甲状腺激素甲状腺素单独甲状腺素单独甲状腺素甲状腺素+ +钙钙Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825.利托那韦商品名利托那韦商品名Norvir+阿普唑仑阿普唑仑商品名商品名Xanax-时间依赖性相互作用时间依赖性相互作用- 8位安康受试者单独运用位安康受试者单独运用1mg阿普唑仑，及与利托阿普唑仑，及与利托那韦那韦48小时

8、内小时内4剂一剂一同运用同运用 利托那韦利托那韦 阿普唑仑半衰阿普唑仑半衰期、曲线下面积期、曲线下面积AUC、镇静作用、镇静作用 之前对于长期利托那韦的之前对于长期利托那韦的研讨发现其研讨发现其 阿普唑仑的阿普唑仑的药效药效Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst.阿普唑仑曲线下面积阿普唑仑曲线下面积AUCAUC6004002000阿普唑仑单独阿普唑仑单独 阿普唑仑阿普唑仑+ +利托那韦利托那韦早晨饮用葡萄柚汁：早晨饮用葡萄柚汁：夜晚洛伐他汀程度小幅夜晚洛伐他汀程度小幅 1616位受试者在每日上位受试者在每日上午饮用葡萄

9、柚汁午饮用葡萄柚汁3 3日后，日后，在下午运用洛伐他汀在下午运用洛伐他汀40mg40mg 洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积AUCAUC添加一倍添加一倍 范围：范围：1.2-4.31.2-4.3倍倍洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积AUCAUC200150100 50 0洛伐他汀洛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀+ +葡萄柚汁葡萄柚汁Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366.不同的葡萄柚产品含有不同的葡萄柚产品含有不等量的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂留意：每种类型内的较大留意：每种类型内的较大可变性，除外热带红宝可变性

10、，除外热带红宝石石5至至9批批/每种类型来每种类型来源源5040302010 0佛罗里达粉红：范围佛罗里达粉红：范围1.41.4到到45.245.267-dihydroxybergamotin葡萄柚汁类型葡萄柚汁类型佛罗里达白热带黄金佛罗里达白热带黄金 佛罗里达白手工挤压佛罗里达白手工挤压 佛罗里达粉红热带红宝石佛罗里达粉红热带红宝石佛罗里达粉红手工挤压佛罗里达粉红手工挤压 德克萨斯星手工挤压德克萨斯星手工挤压 冰冻再生冰冻再生6 6种品牌种品牌SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233.药物相互反响错误药物相互反响

11、错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险要素患者风险要素药物运用药物运用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反响药物反响抗生素影响口服避孕药的药效吗？抗生素影响口服避孕药的药效吗？ 对于对于199199篇篇1966-19991966-1999文献的分析文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的这一结果对于其它抗生素的意义是不明的

12、一些病人运用抗生素如：四环素、青霉一些病人运用抗生素如：四环素、青霉素后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低素后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 这些病人无法预先识别，因此应对这一情这些病人无法预先识别，因此应对这一情况加以留意况加以留意Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860.药物相互反响错误药物相互反响错误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风险要素患者风险要素药物运用药物运用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James

13、 Reason, Human Error, 1990无不良无不良 药物反响药物反响阴道密康唑霉可唑阴道密康唑霉可唑 提高华法令的药效提高华法令的药效 稳定运用华法令的稳定运用华法令的5353岁妇女开场运用岁妇女开场运用密康唑每日密康唑每日200mg200mg阴道片剂阴道片剂 第第3 3日出现瘀斑日出现瘀斑 激发、去激发、再激发、去激发、再激发实验阳性激发实验阳性 报告的与苊香豆醇报告的与苊香豆醇一同运用引起的类一同运用引起的类似病例似病例国际规范化比值国际规范化比值1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0运用密康唑之前运用密康唑之前 运用密康唑之后运用密康唑之后Thirion DJG,

14、 Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99.密康唑口腔凝胶密康唑口腔凝胶明显提高华法令药效明显提高华法令药效 5例开场运用密康例开场运用密康唑唑7-15日后国际规日后国际规范化比值范化比值INR明显明显的病例的病例 5位病人中的位病人中的4位位发生出血发生出血 密康唑能够被吞咽密康唑能够被吞咽并被吸收并被吸收国际规范化比值国际规范化比值INRINR基线值基线值INRINR峰值峰值1816141210 8 6 4 2 0Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346.奈法唑酮英文商品名奈法唑酮英文商品名Ser

15、zone+辛伐他汀英文商品名辛伐他汀英文商品名Zocor 肌肌炎炎 44岁男性运用辛伐他汀岁男性运用辛伐他汀40mg/日开场运用日开场运用奈法唑酮奈法唑酮200mg/日日 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的治疗方案治疗方案 60日后：严重的肌痛日后：严重的肌痛 防止给运用辛伐他汀或洛伐他汀的病人运防止给运用辛伐他汀或洛伐他汀的病人运用用CYP3A4抑制剂抑制剂Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296.药物相互反响失误药物相互反响失误A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识计算机监测计算机监测药剂师的知识药剂师的知识患者风

16、险要素患者风险要素药物运用药物运用患者教育患者教育监控监控Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990防御防御潜在失败潜在失败不良药物不良药物反响反响伊曲康唑英文商品名伊曲康唑英文商品名SporanoxSporanox 地高辛毒性地高辛毒性 运用地高辛的运用地高辛的67岁男性开场运用伊曲康岁男性开场运用伊曲康唑唑200mg一日两次一日两次 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院收入院 血清地高辛程度血清地高辛程度6.6ng/mL 假设干已发表的类似病例假设干已发表的类似

17、病例Cone LA et al. West J Med 1996;165:322.Edna St. Vincent MillayEdna St. Vincent Millay的十四行诗的十四行诗 氟康唑英文商品名氟康唑英文商品名DiflucanDiflucan引起的氨甲酰氮卓痛痉宁毒性引起的氨甲酰氮卓痛痉宁毒性 接受氨甲酰氮卓长期治疗的接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予岁男孩被给予阿莫西林阿莫西林 2周后他被发现真菌性口炎并开场运用氟康周后他被发现真菌性口炎并开场运用氟康唑唑 开场运用氟康唑后的第三天，他被发现对开场运用氟康唑后的第三天，他被发现对他的父母没有反响他的父母没有反响 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统仅有十二分之一的地方药房的计算机系统中有这一相互反响的信息中有这一相互反响的信息Cook AM et al. J Pediatr Pharmaco