10次课临床操作

1、温故知新-写在作业本上 进行药效学研究时，体内试验一般不少于 个剂量。 新药开发的剂型选择时，应主要考虑： 几个方面的问题a 药物的理化性质和生物学性质 b 临床治疗的需要 c 临床用药的安全性、顺应性 d 方便生产药物的临床试验研究药物的临床试验研究gcpgcp企业操作程序企业操作程序 新药临床试验的必要性新药临床试验的必要性课前补充zbindin.gzbindin.g. .将药物的副作用分成将药物的副作用分成1616大类大类，统计，统计，发现在发现在一般小一般小动动物物毒性试验能出现阳性反应毒性试验能出现阳性反应的只有的只有5 5类；在类；在较较大大动物动物的毒性试验时出现阳的毒性试验时出

2、现阳性反应的有性反应的有9 9类；类； 在小范围的人体耐受试验时出现的只有在小范围的人体耐受试验时出现的只有3 3类；类；在较大范围的人体疗效试验时出现的有在较大范围的人体疗效试验时出现的有6 6类；类；在大范围人体临床试验时出现的有在大范围人体临床试验时出现的有1111类；而类；而到市场销售时则几乎全部副作用都陆续出现。到市场销售时则几乎全部副作用都陆续出现。 说明动物实验只能发现说明动物实验只能发现1 13 32 23 3的人体副的人体副作用。作用。新药临床研究的重要性新药临床研究的重要性 新药药效的评价，新药药效的评价，因试验的动物不同有所差异；因试验的动物不同有所差异；在动物身上的反应

3、和在人体上的反应有所不同。在动物身上的反应和在人体上的反应有所不同。在动物和人体上的毒性反应亦有所不同在动物和人体上的毒性反应亦有所不同 一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。验。 临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用临床试验必须更为慎重，防止严重毒副作用发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。发生，也要防止生产无效甚至有害的药品。临床试验的基本要求临床试验的基本要求 药物的临床试验必须经过药物的临床试验必须经过sfda批准，实验批准，实验室执行室执行 新药申请临床研究，在新药申请临床研究，在sfdasfda审批后，按批审批后，按批准的权限，在由国家药

4、品监督管理局准的权限，在由国家药品监督管理局审批审批的医院的医院进行。在临床前，新药研制单位要进行。在临床前，新药研制单位要与选定的医院签订临床研究合同，免资提与选定的医院签订临床研究合同，免资提供药品（包括对照用药品），并承担临床供药品（包括对照用药品），并承担临床研究所需的一切费用研究所需的一切费用本节提纲 中心选择中心选择/试验前访视试验前访视 中心启动会的准备与召开中心启动会的准备与召开 例行访视常规监查例行访视常规监查 临床研究结束访视及中心关闭临床研究结束访视及中心关闭site & investigator selectionpre-study visit全国医药技术市场协

5、会全国医药技术市场协会 cro联合体联合体 china association of pharmaceutical and medical device technical exchange contract research organization union中心选择中心选择/试验前访视试验前访视 说在前面的一个问题说在前面的一个问题 要想完成一个高质量的临床研究项目要想完成一个高质量的临床研究项目方案设计（方案设计（protocol design)protocol design)中心选择（中心选择（site selection)site selection)项目组织管理（项目组织管理（p

6、roject management)project management)监查与访视监查与访视（monitoringmonitoring，on-site visit)on-site visit)中心管理中心管理(site management)(site management)质量控制与保证（质量控制与保证（qc and qa)qc and qa)业内人士常讨论的几点意见：业内人士常讨论的几点意见：关键在哪里？关键在哪里？ 好的研究中心，成功的关键之一好的研究中心，成功的关键之一 负责任并且有强大号召力的负责任并且有强大号召力的pipi； 负责任并对整个研究流程和监查员一样熟悉的研究者负责任并

7、对整个研究流程和监查员一样熟悉的研究者和研究协调员：和研究协调员：专人负责，职责明确专人负责，职责明确；足够的人员，设备和时间；足够的人员，设备和时间；及时询问，及时沟通及时询问，及时沟通； 尊重尊重gcpgcp和研究方案和研究方案专业负责的申办者，项目经理及质量保证人员专业负责的申办者，项目经理及质量保证人员细致成熟，温和又不失原则的监查员队伍细致成熟，温和又不失原则的监查员队伍专业，配合的数据管理及其他项目相关人员专业，配合的数据管理及其他项目相关人员优秀的项目管理团队，成功的关键之二优秀的项目管理团队，成功的关键之二selecting sitesselecting investigato

8、rs中心选择中心选择 与与 研究者选择研究者选择为什么说研究者为什么说研究者/中心选择很中心选择很重要？重要？ 40% of all delays in clinical development are as a consequence of poor choice of investigative centres 40% 的研究进度拖延是由于糟糕的中心选的研究进度拖延是由于糟糕的中心选择所造成的择所造成的! ref: getz k, brookman s: clinical research sites - a portfolio of assets. scrip magazine: 46-

9、48, 1994 法规中对中心选择的明确要求法规中对中心选择的明确要求 1、申办方负责选择合适的中心、申办方负责选择合适的中心 确保能入选合适的受试者确保能入选合适的受试者 能按照能按照gcp要求和当地法规执行临床试验要求和当地法规执行临床试验 2、申办方必须确保所选择中心具备、申办方必须确保所选择中心具备 足够的培训及相关研究经验足够的培训及相关研究经验 足够的人力、物力和设施等资源足够的人力、物力和设施等资源 所有的资源能够符合研究方案的要求所有的资源能够符合研究方案的要求 3、申办方必须从所选择的中心获得以下的文件：、申办方必须从所选择的中心获得以下的文件： 伦理委员会批准文件伦理委员会

10、批准文件 承诺能遵循承诺能遵循ich-gcp进行研究的试验协议进行研究的试验协议 合法的签署的书面财务协议合法的签署的书面财务协议 中心选择的标准中心选择的标准中心研究者的选择标准中心研究者的选择标准 总体标准总体标准: : 有相关教育背景和工作经验有相关教育背景和工作经验 较强的科研能力及较高的学术地位较强的科研能力及较高的学术地位 有相关有相关gcp培训和临床试验的经历培训和临床试验的经历 与申办方与申办方/cro良好合作的历史良好合作的历史 不能同时操作有竞争性的研究不能同时操作有竞争性的研究 有足够的时间和精力有足够的时间和精力 有足够的语言与计算机应用能力（有足够的语言与计算机应用能

11、力（edc） 了解并遵守国家法规、伦理和财务制度要求了解并遵守国家法规、伦理和财务制度要求具备合法的资质具备合法的资质具备完善的管理规章制度具备完善的管理规章制度具备足够量的患者人数（病源库）具备足够量的患者人数（病源库）研究单位有较好的地理位置研究单位有较好的地理位置具备方案所要求的设施及实验室条件：具备方案所要求的设施及实验室条件：1.具备研究所必需的实验设备，包括急救设备具备研究所必需的实验设备，包括急救设备2.有足够的办公场地和临床工作场所有足够的办公场地和临床工作场所3.具备储存试验药品所必需设备和场所具备储存试验药品所必需设备和场所4.研究单位有较好的地理位置研究单位有较好的地理位

12、置研究中心的选择标准研究中心的选择标准中心选择访视之前的工作中心选择访视之前的工作(1) 获取备选中心名单和研究者资源获取备选中心名单和研究者资源 网络：网络：sfda网站上公告的国家药物临床试验机构网站上公告的国家药物临床试验机构 （必须注意机构与机构专业科室的区别）（必须注意机构与机构专业科室的区别） 同事，同行及朋友的推荐与介绍同事，同行及朋友的推荐与介绍 临床专家及专业临床专家及专业cro公司的推荐公司的推荐 获取相应备选研究者的联系方式获取相应备选研究者的联系方式 药物临床试验机构提供联系方式药物临床试验机构提供联系方式 相关同行或专业人士提供相关信息并引荐相关同行或专业人士提供相关

13、信息并引荐 首次联系前必须充分准备并确认首次联系前必须充分准备并确认中心选择访视之前的工作中心选择访视之前的工作(2) 提供试验信息给可能的潜在研究者提供试验信息给可能的潜在研究者 研究者手册或药品说明书研究者手册或药品说明书 方案相关信息方案相关信息 必要时发送研究前调查问卷必要时发送研究前调查问卷 回顾试验的基本内容和要求回顾试验的基本内容和要求 试验设计试验设计 病例的入选病例的入选/排除标准排除标准 各种疗效与安全性指标各种疗效与安全性指标 临床试验的操作流程与各种实验室检查项目临床试验的操作流程与各种实验室检查项目 方案要求的其他特殊内容方案要求的其他特殊内容保密协议！保密协议！执行

14、中心选择访视（执行中心选择访视（1） 与中心研究者讨论确定的内容：与中心研究者讨论确定的内容： 方案入选排除标准方案入选排除标准 研究流程及操作要求研究流程及操作要求 实验设备要求实验设备要求 潜在病源与入组能力潜在病源与入组能力 时间进度计划表时间进度计划表 费用资金预算与合同事宜费用资金预算与合同事宜 gcp及法规要求及法规要求 研究信息保密研究信息保密 与中心研究者讨论确定的内容：与中心研究者讨论确定的内容： 知情同意书样稿知情同意书样稿 irb/iec中心伦理委员会的要求中心伦理委员会的要求 参加各种研究者会议的计划参加各种研究者会议的计划 试验的盲法和随机设计试验的盲法和随机设计 监

15、查，质量控制与稽查的要求监查，质量控制与稽查的要求 ae/sae 安全性报告的要求安全性报告的要求 研究药物与研究文档的保管要求研究药物与研究文档的保管要求 电子文件的使用（如果有，如电子文件的使用（如果有，如edc）执行中心选择访视（执行中心选择访视（2） 现场参观与考察：现场参观与考察： 试验机构专业办公室试验机构专业办公室 受试者接待与处置场所受试者接待与处置场所 药物存贮场所与相关设备、文件药物存贮场所与相关设备、文件 文件柜与文档资料保存地点等文件柜与文档资料保存地点等 实验室实验室/检验科，相关仪器与设备检验科，相关仪器与设备 其他其他执行中心选择访视（执行中心选择访视（3） 完成

16、中心选择报告交项目经理完成中心选择报告交项目经理 与项目经理共同完成中心选择评估结论与项目经理共同完成中心选择评估结论 向中心研究者致谢并通报是否选择向中心研究者致谢并通报是否选择 签名并保存中心选择报告及来往信件签名并保存中心选择报告及来往信件 准备其他中心选择访视或对确认选择的准备其他中心选择访视或对确认选择的中心准备启动访视（中心准备启动访视（initiation visit)中心选择访视结束后中心选择访视结束后中心选择流程图中心选择流程图初次联系备选中心初次联系备选中心执行中心访视执行中心访视准备中心选择访视准备中心选择访视1235确定是否选用并将所确定是否选用并将所有相关文件记录归档

17、有相关文件记录归档46评估备选中心评估备选中心7前期准备工作前期准备工作中心选择报告中心选择报告site initiation visit全国医药技术市场协会全国医药技术市场协会 cro联合体联合体 china association of pharmaceutical and medical device technical exchange contract research organization union中心启动访视中心启动访视中心启动会目的：中心启动会目的：所有临床试验必须经过和研究者详细讨论试验方案后才能开始。向参与试验的所有有关人员详细介绍试验方案和项目管理计划，确保试验人员

18、熟悉试验内客与研究者探讨临床研究中可能存在的问题和解决对策，征求实际执行操作的经验建议与研究者建立良好的合作关系中心启动会的必需条件中心启动会的必需条件获得sfda的临床批件（i-iii期/be）获得伦理委员会的批件试验方案得到主要研究者的签字认可与研究机构签订研究合同只有上述四者同时满足，才可以召开启动会。中心启动会的与会人员中心启动会的与会人员研究者，共同研究者及协调员（研究护士等），实验室人员（必要时），临床试验机构人员；监查员，项目经理；申办方代表，医学顾问（必要时）。启动会前的准备启动会前的准备拟定需要运送各中心的药物和物资清单，包括试验文件（研究者手册、签字方案、病例报告表、知情同

19、意书），研究者文件夹等。可以提前运送至研究中心（需附带药品物资签收单），也可选择开启动会当天运送。事先联系研究中心，传真及电话确定参加人数、时间、地点，并准备好电脑和投影仪。提前通知与会人员会议的议程(memo)。启动会前的准备启动会前的准备需要准备的文件：需要准备的文件：签名授权表空白简历受试者筛选表受试者入组登记表药物发放和回收表实验室正常值范围运送物资签收单会议签到表启动会议程启动会议程会议签到，主要研究者致辞；研究产品及试验背景的介绍试验方案的介绍和讨论及crf的填写指导；原始病例/日记卡的填写与管理介绍；研究药物与文档的管理；gcp,icf/sae报告等相关培训；项目组织管理监查与研

20、究进度计划；职责授权明确与分配、试验物资签收、研究文件签署等。启动会的具体步骤中的注意点：启动会的具体步骤中的注意点：监查员必须提前到达布置会场，配合机构人员完成准备,安装好培训设备，准备签到表、笔、资料和茶水等；主要研究者致辞前可由申办方及其他研究者的自我介绍；方案介绍与充分讨论是最重要的,一定要讲透并搜集到相关操作的信息；项目管理与监查计划,时间表要明确其他内容可视时间安排适当精炼,不累赘冗长职责授权明确与分配最好在会议上完成相关文件签署尽可能全部完成启动会会后工作的注意点启动会会后工作的注意点专用研究者文件夹及物资的接收，专人保管与记录；研究场所的管理及确认，实验室相关人员确认与沟通；如

21、有可能，立即安排首例受试者筛查入选；财务相关事宜（经费，发票，其他费用额度说明等）;向参会研究者及机构人员致谢,并着重提醒请他们关注并在今后的工作中大力支持本研究如果有必要,pi或主要人员要求,可申请安排招待及时完成研究启动会报告与会议记录,将所有收集完成的文件交pm整理归档启动培训后首病例访视启动培训后首病例访视fpfv为什么要执行为什么要执行fpfv? 研究者虽然经过启动培训,但仍然会对研究方案流程不完全清楚； 对研究药物的管理、发放及使用不熟悉； 是最容易出现方案违反及违规操作的时候； 面对面的指导协助会进一步拉近与研究者之间的合作关系，便于今后沟通 可以获取第一手的操作细节注意点,以便

22、于其他中心共同分享及改进首病例立即访视首病例立即访视fpfv要点要点 启动会上反复强调fpfv立即电话通知cra，在确认fpfv之前不得集中大批量入组； 接到fpfv通知时，先电话确认主要入排标准及受试者的大致情况； 如不需要立即随机入组，可通知等cra过去再随机； 如需要立即随机入组，一定要电话确认随机与盲法未被破坏再通知发药； 到达中心后仔细核对所有原始资料，确认是否合格； 注意考察所有研究操作流程是否合乎规范； 遇有违规和错误要明确指出和再培训，但要注意方式不可挫伤研究者的工作热情和积极性； 无论什么结果，fpfv之后要对研究者表示感谢和鼓励； 总结成功经验交团队分享（筛查方法，知情同意

23、等）。试验启动后的监查试验启动后的监查 -例行访视常规监查例行访视常规监查全国医药技术市场协会全国医药技术市场协会 cro联合体联合体 china association of pharmaceutical and medical device technical exchange contract research organization unionroutine monitoring visit中心监查员的基本素质与原则 基本素质： 温和却不失原则，规范却绝不教条 1、专业知识扎实，相关研究领域熟悉； 2、敏感、细致、专注及坚持； 3、人际沟通与解决问题能力超强。（展开：根本就没有什么好

24、做不好做的试验， 只有尽你一切努力才能做好监查） 基本原则： 1、一切都是以gcp、法规及方案规定为准； 2、一切都是为了解决实际问题，推进试验; 3、一切都是为了本行业及公司的专业形象。例行访视监查的频率 电话访问 频率：fpfv之后至少1次/周 注意事项：注意时间和内容，主要关键问题可以罗列清单，得到明确答复应记录。 （contact report) 实地访视 频率：fpfv之后，根据项目管理与监查计划，一般为2-4周一次，适当调整。监查前需准备或再次熟悉的文件 方案（主要的入排标准,流程图） 受试者入组登记表(已算出窗口期的) crf修改记录(上次监查时研究者未当面修改的) 监查记录表

25、上次的监查报告及空白的监查报告(用处?) sae报告(如有) 物品运送记录表、crf 运送表（更新的） 数据疑问表(如有) 其他更新文件(cv，随访信,试验进度报告等)监查前需要准备的工具 圆珠笔(黑色,红色,蓝色） 胶棒 钉书机 打孔器 报事贴 荧光笔 空白a4纸张或信纸 计算器 笔记簿 笔记本电脑（电子数据传输） 移动存贮器u盘 透明胶布 回行针 其他研究特需品专用作案工具好象还不少吧?想想还有没有漏的?监查前的准备工作 简单回顾上次监查报告：上次监查的遗留问题，药品、icf、sd、crf、实验室等。 与医生预约监查的时间，告知此次监查的目的（来看什么，监查后需要医生多少时间讨论并修改，注

26、意语气和措辞） 确认可以看到相应原始资料、已完成的病例报告表和研究者文件夹，询问上次发现的问题是否已解决 请医生安排合适的场所，以便于我们工作在中心的监查（1） 1、知情同意书检查与核对: 检查受试者和研究者是否签名，日期是否书写完整，并记录签署日期，与原始记录上的日期核对。没有问题后，放入研究者文件夹存档。 （展开：关于icf上日期，人名？敏感度 ） 2、药品有效期及储存条件的检查和药物服用、回收情况及库存清点： 检查患者用药的依从性，温湿度记录表。如有异常，需书面说明记录。敏感度 在中心的监查（2） 3、原始资料的检查（一）： a、将原始资料上的筛选、随机、每次随访的日期记录在受试者入组登

27、记表上，并与医生填写的入组登记表核对，检查是否有筛选号编错及随机号发放错误。同时也是记录原始记录检查的进度。 （展开：筛选与随机的注意点，敏感度 ） b、在每位受试者随机后，计算出该患者每次随访的日期，制成表，交研究者一份，请他按照表上的日期通知受试者回来随访。如有超窗口期的用显色/荧光笔做记号提醒。 （展开：窗口期的反复跟踪，敏感度）在中心的监查（3） 3、原始资料的检查（二）：c、是否有方案违反：如有，请记录受试者筛选号或随机号，并详细记录违反方案情况。处理？敏感度 d、中心人员、设备、实验室正常值有否变动：逐项核对方案要求的所有检查项目，检查是否漏查项目，正常值是否有变化。 （展开：关于

28、实验室正常值，敏感度）问题：当您在监查过程中发现原始资料出现缺失、错误甚至虚假伪造时，如何处理？ （信任、证据、预防、说明、报告/记录，敏感度）在中心的监查（4）4、病例报告表与原始资料的核对： a、注意查漏：原始记录及crf表格有无及时填写，crf上有无缺项未填写。 b 、注意查逻辑：如合并用药，就应该有相应的病史；筛选检查时有临床意义的实验室检查，就应该有相应的病史 c、实验室检查结果有无超出正常值范围，如超出，有无临床意义。如筛选时正常，试验中异常，研究者又判断有临床意义，是否记录了ae，是否及时跟踪回访了。 （敏感度）敏感度）在中心的监查（5）5、严重不良事件的记录和报告： （展开：注

29、意（展开：注意saesae有无记录在有无记录在sdsd，crfcrf上。有无按规上。有无按规定程序申报规范，及时，保密。敏感度）定程序申报规范，及时，保密。敏感度）6、解决上次遗留问题（action list) （很重要！敏感度）（很重要！敏感度）7、收回已填的病例报告表： 需要填写crf转运表，并请研究者签名，有时也需监查员签名。与crf一起交数据管理部门。（展开：关（展开：关于签名日期，敏感度）于签名日期，敏感度） 在中心的监查（6）8、处理数据质疑表： 需要填写dcf运送表，并请研究者签名(敏感度敏感度) )9、研究者文件夹的更新： 最新的文件应该放在最上面(敏感度敏感度) ) 监查后

30、及时与研究者联系，告知本次拜访的主要结果 共同商讨试验中发现的问题，注意细节和原则 帮助研究者收拾监查场所，检查物品是否放好 初步约定下次拜访的时间，并向研究者表示感谢 将监查中发现的重大问题向pm口头汇报，并初步商定汇报流程和应急处理方法（哪些问题，什么时间，向哪些人报告？） 完成监查报告和随访信(随访信形式上不拘一格,能提醒研究者解决重要发现,记录你工作的注意点)临床研究结束访视及中心关闭study closure-out visit全国医药技术市场协会 cro联合体 china association of pharmaceutical and medical device techni

31、cal exchange contract research organization union简单回顾试验流程临床研究结束 正常结束:所有病例完成研究 非正常结束（途中停止）：严重不良事件；伦理及申办方要求，入组进度严重迟滞；严重违反试验方案，违规及其他法规行政部门的要求等 临床研究结束访视 使研究者知晓其在该研究中职责完成 致谢 为下次合作积累经验并创造机会中心关闭 目的：清理、核对所有的已运送病例报告表，清点临床试验材料，安排试验材料的归还， 确认研究者档案等。 时间窗（通常要求）:l lplvlplv所在的中心应在所在的中心应在lplvlplv之后的之后的1010天内关闭天内关闭l

32、其它中心常规应在其它中心常规应在lplvlplv之后之后4 4周内关闭中心周内关闭中心l 具体应根据不同研究及各公司具体应根据不同研究及各公司sopsop执行执行执行中心关闭程序gcp要求的相关工作l 文件资料的保存l 结束工作的安排l 通知各方l 致谢执行结束访视程序-准备准备致研究者和伦理委员会的试验结束函: 内容要包含研究项目名称内容要包含研究项目名称, 组长单位及参加单位组长单位及参加单位, 整整个试验的完成情况及该中心的完成情况个试验的完成情况及该中心的完成情况, 致谢致谢, 文文件保存等件保存等; 同时要准备伦理回执同时要准备伦理回执确认访视时间，制定此次访视工作的计划和日程表回顾常规访视中遗留的问题: