第九章细胞凋亡MicrosoftPowerPoint演示文稿

1、 坏死坏死细胞死亡细胞死亡 凋亡凋亡坏死坏死: 活体组织细胞的死亡活体组织细胞的死亡第九章第九章 细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病第一节第一节 概概 述述定义：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程定义：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡（又称序而导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡（又称为程序性细胞死亡）为程序性细胞死亡）细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)，是，是1972年由年由kerr等建议用来等建议用来描述伴随细胞死亡的一系列形态学上固定的变化形式。描述伴随细胞死亡的一系列形态学上固定的变化形式。“凋亡凋亡”一词来自希腊语，一词来自希腊语，apo意为意为“分离分离

2、”，ptosis指花瓣或树叶的脱落，指花瓣或树叶的脱落，“凋亡凋亡”是由这两个词是由这两个词组合而成，意指细胞凋亡的形态类似秋天花瓣或树叶组合而成，意指细胞凋亡的形态类似秋天花瓣或树叶的凋落一样的凋落一样研究简史研究简史n半个世纪前半个世纪前:人们就观察到生理自发退化死亡现象人们就观察到生理自发退化死亡现象.n1965年年:发育生物学家发育生物学家lockshin和和williams首先提出首先提出了了pcd（程序化死亡）一词，用于描述蛾的发育过程（程序化死亡）一词，用于描述蛾的发育过程n1972年年:kerr等首次提出了细胞凋亡的概念等首次提出了细胞凋亡的概念n1977年年:人们注意到在生理

3、或病理性刺激条件下，淋人们注意到在生理或病理性刺激条件下，淋巴细胞发育过程中的凋亡现象。巴细胞发育过程中的凋亡现象。n1980年年:wyllie研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引研究胸腺细胞在糖皮质激素作用下引致的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形致的细胞凋亡变化，总结并建立了细胞凋亡的共同形态学特征，包括核固缩和态学特征，包括核固缩和dna降解成寡核苷酸片段等降解成寡核苷酸片段等n1989年年: 0wen及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选及其研究小组在研究胸腺细胞阴性选择过程中证明了信号传递物质对择过程中证明了信号传递物质对pcd的调控作用。的调控作用。n1991年年:ellis首先发现

4、了线虫首先发现了线虫(c.elegans)体内体内ced-3、4两个基因与两个基因与pcd的发生密切相关，随后逐渐发现了的发生密切相关，随后逐渐发现了多种参与多种参与pcd的正相调节基因和负相调节基因的正相调节基因和负相调节基因细胞凋亡的生理病理意义：细胞凋亡的生理病理意义： n确保正常发育、生长：清除多余的、失去功确保正常发育、生长：清除多余的、失去功能价值的细胞（指趾间组织细胞）能价值的细胞（指趾间组织细胞）n维持内环境稳定：清除受损突变细胞，自身维持内环境稳定：清除受损突变细胞，自身反应细胞，衰老细胞反应细胞，衰老细胞n发挥积极的防御功能：感染病毒细胞凋亡，发挥积极的防御功能：感染病毒细

5、胞凋亡，阻止病毒复制阻止病毒复制第二节第二节 细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 一、细胞凋亡的大致过程一、细胞凋亡的大致过程 凋亡大致可分为四个阶段：凋亡大致可分为四个阶段：凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡基因激活凋亡基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡的四个阶段：凋亡的四个阶段： 凋亡诱导因素+ 受体campca2+神经酰胺死亡信号凋亡基因激活dnase激活caspase激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程受体受体campca2+神经酰胺神经酰胺凋亡相关凋亡相关基因激活基因激活信信号号

6、转转导导细胞膜细胞核细胞核凋亡诱导因素凋亡诱导因素+dnase激活激活caspases激活激活死亡信号死亡信号apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控凋亡过程凋亡过程dnase激活激活caspases激活激活凋亡细胞的凋亡细胞的清除清除凋亡执行凋亡执行二、凋亡时细胞的主要变化（一）细胞凋亡的形态学改变（一）细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的特征是细胞首先变圆细胞凋亡的特征是细胞首先变圆,随即与邻周细胞随即与邻周细胞脱离脱离,失去微绒毛失去微绒毛,胞浆浓缩胞浆浓缩,内质网扩张呈泡状并内质网扩张呈泡状并与细胞膜融合与细胞膜融合,核染色质密度增高呈半月形核染色质密度增高呈半月形,

7、并凝并凝聚在核膜周边聚在核膜周边,核仁裂解核仁裂解,进而细胞膜内陷将细胞进而细胞膜内陷将细胞自行分割为多个外有膜包裹、内涵物不外泄的细自行分割为多个外有膜包裹、内涵物不外泄的细胞凋亡小体，被吞噬细胞或邻周细胞所识别、吞胞凋亡小体，被吞噬细胞或邻周细胞所识别、吞噬噬,或自然脱落而离开生物。不引起炎症反应和次或自然脱落而离开生物。不引起炎症反应和次级损伤。级损伤。apoptosisapoptosis凋亡时细胞的形态学改变凋亡时细胞的形态学改变凋亡过程与调控凋亡过程与调控空泡化固缩出芽边集凋亡小体 形态学特征：染色质边集染色质边集 嗜酸性小体嗜酸性小体(凋亡凋亡)嗜酸性变及嗜酸性小体嗜酸性变及嗜酸性

8、小体肝细胞体积缩小，胞浆浓缩红染，呈嗜肝细胞体积缩小，胞浆浓缩红染，呈嗜酸性变；或胞浆进一步浓缩，细胞变圆，酸性变；或胞浆进一步浓缩，细胞变圆，核碎裂、溶解消失，呈嗜酸性小体状核碎裂、溶解消失，呈嗜酸性小体状（二）细胞凋亡的生化改变（二）细胞凋亡的生化改变dna片段化：形成片段化：形成180-200bp或整数倍的片或整数倍的片段段,在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的“梯梯状状”条带，是判断凋亡发生的客观指标之条带，是判断凋亡发生的客观指标之一。一。内源性核酸内切酶激活及其作用：内源性核酸内内源性核酸内切酶激活及其作用：内源性核酸内切酶在核小体连接部切断切酶在核小体连接

9、部切断dna双链。双链。n凋亡诱导因素凋亡诱导因素细胞内信号转导细胞内信号转导n无活性内源性核酸内切酶无活性内源性核酸内切酶 活性内源性核酸内切酶活性内源性核酸内切酶n核小体连接部切断核小体连接部切断dna双链双链电泳呈特征性的电泳呈特征性的“梯状梯状”条条带带ca+mg+激活zn+抑制caspase的激活及其作用：的激活及其作用：ncaspase（含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶）：（含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶）：一组对底物门冬氨酸部位有特异水解作用，其活性一组对底物门冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶中心富含半胱氨酸的蛋白酶n主要作用：主要作用：n灭活细胞凋亡抑制物

10、（灭活细胞凋亡抑制物（bcl-2）n水解蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体水解蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体n水解级联反应相关活性蛋白，使之获得或丧失某水解级联反应相关活性蛋白，使之获得或丧失某种生物学功能种生物学功能 caspase的作用的作用细胞凋亡与坏死的比较：细胞凋亡与坏死的比较：坏死 凋亡 性质诱导因素生化特点形态变化dna电泳炎症反应凋亡小体基因调控病理性、非特异性 强烈刺激，随机发生被动过程，无新蛋白合成细胞肿胀、细胞结构全面溶解、破坏弥散性降解，电泳呈均一dna片状 溶酶体破裂，局部炎症反应无无 生理性或病理性，特异性较弱刺激，非随机发生主动过程，有新蛋白合成胞膜及

11、细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩dna片段化（180-200bp）电泳呈梯状条带溶酶体相对完整，局部无炎反应 有有坏死坏死坏死炎细胞浸润坏死炎细胞浸润凋亡凋亡三细胞凋亡的调控三细胞凋亡的调控（一）细胞凋亡的相关因素（一）细胞凋亡的相关因素1. 诱导性因素诱导性因素激素和生长因子失衡：缺乏（激素和生长因子失衡：缺乏（il-2，淋巴细胞凋，淋巴细胞凋亡）或过多（糖皮质激素亡）或过多（糖皮质激素，淋巴细胞凋亡），淋巴细胞凋亡） 理化因素：射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌理化因素：射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药物等药物等 免疫性因素：如，免疫性因素：如，ctl分泌粒酶分泌粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡

12、微生物因素：细菌、病毒及毒素。（微生物因素：细菌、病毒及毒素。（hiv） 抑制性因素：抑制性因素： （1）细胞因子：）细胞因子：il-2、神经营养因子、神经营养因子（2）激素：）激素：acth、睾丸酮、雌激素等、睾丸酮、雌激素等（3）二价金属阳离子：）二价金属阳离子：zn2+ (4) 药物：苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、药物：苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、中性氨基酸中性氨基酸（5）病毒：）病毒：eb病毒、牛痘病毒病毒、牛痘病毒crma(二二)细胞凋亡信号转导细胞凋亡信号转导凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核凋亡信号转导系统是连接凋亡诱导因素与核dna片段化断片段化断裂及细胞结构蛋白降解

13、的中间环节。裂及细胞结构蛋白降解的中间环节。凋亡信号转导系统的特点：凋亡信号转导系统的特点：多样性：不同种类细胞有不同系统多样性：不同种类细胞有不同系统耦联性：凋亡与增殖分化系统在某些环节耦联，耦联性：凋亡与增殖分化系统在某些环节耦联，同一因素既可引起凋亡也可引起增殖同一因素既可引起凋亡也可引起增殖同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统同一性：不同凋亡诱导因素可通过同一信号转导系统多途性：同一凋亡诱导因素可通过不同信号转导系统多途性：同一凋亡诱导因素可通过不同信号转导系统研究较多的系统：研究较多的系统：依据：依据：细胞凋亡时胞内游离细胞凋亡时胞内游离ca2+浓度显著上升浓度显著上升用用

14、ca2+载体载体a23187人为升高人为升高b淋巴细胞淋巴细胞ca2+水平，水平，b淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡用用ca2+络合剂降低胞内络合剂降低胞内ca2+水平，阻止细胞凋亡水平，阻止细胞凋亡 激活激活ca2+依赖谷氨酰胺转移酶依赖谷氨酰胺转移酶ca2+ 活化核转录因子活化核转录因子1胞内胞内ca2+信号系统（信号系统（ca2+为第二信使）为第二信使）2camp/pka信号系统（信号系统（camp为第二信使）为第二信使）依据：依据：双丁酰双丁酰camp可引起培养的髓样白血病细胞及胸腺细胞可引起培养的髓样白血病细胞及胸腺细胞凋亡凋亡糖皮质激素使糖皮质激素使camp上升上升camp激活激活pka使

15、靶蛋白某些氨基酸（苏、丝使靶蛋白某些氨基酸（苏、丝aa）残基磷酸化残基磷酸化改变蛋白质功能改变蛋白质功能3fas蛋白蛋白/fas配体信号系统配体信号系统fas蛋白：细胞膜跨膜蛋白蛋白：细胞膜跨膜蛋白fas蛋白蛋白+fas配体（抗配体（抗fas）细胞凋亡细胞凋亡机制：机制：fas蛋白蛋白+fas配体（抗配体（抗fas）神经鞘磷脂酶活性神经鞘磷脂酶活性产生神经酰胺产生神经酰胺蛋白激酶激活蛋白激酶激活细胞凋亡细胞凋亡fas蛋白蛋白+抗抗fas、tnf 激活激活ice样样caspase 降解降解h1组蛋白组蛋白染色体松驰染色体松驰dna暴露内切酶位点暴露内切酶位点通过通过ca2+信号系统传递死亡信息引

16、起细胞凋亡信号系统传递死亡信息引起细胞凋亡4神经酰胺信号系统神经酰胺信号系统神经酰胺：神经鞘磷脂（神经酰胺：神经鞘磷脂（sm）在神经鞘磷脂酶的）在神经鞘磷脂酶的作用下产生的一类新型第二信使物质。作用下产生的一类新型第二信使物质。介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理介导细胞凋亡的依据：用天然神经酰胺处理u937白血病细胞，诱导细胞凋亡白血病细胞，诱导细胞凋亡神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、神经酰胺途径相关诱因：电离辐射、tnf-、fas抗原、糖皮质激素抗原、糖皮质激素 5二酰甘油二酰甘油/蛋白激酶蛋白激酶c（pkc）信号系统）信号系统二酰甘油：磷脂酰肌醇和磷脂酰胆碱在磷脂酶二酰甘油：磷脂酰肌醇

17、和磷脂酰胆碱在磷脂酶c催催化下产生的一种第二信使物质。化下产生的一种第二信使物质。依据：依据：活化的活化的pkc1可诱导可诱导u937白血病细胞凋亡白血病细胞凋亡抑制抑制pkc活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠胸腺活性可抑制糖皮质激素诱导的小鼠胸腺细胞凋亡细胞凋亡pkc激动剂佛波脂可抑制某些类型细胞凋亡（糖激动剂佛波脂可抑制某些类型细胞凋亡（糖皮质激素、皮质激素、t细胞受体激活、细胞受体激活、il-2撤除）撤除）6酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统生长因子或细胞因子生长因子或细胞因子激活酪氨酸蛋白激酶激活酪氨酸蛋白激酶靶蛋白酪靶蛋白酪氨酸磷酸化氨酸磷酸化ras蛋白激活蛋白激活通过通过raf-1、

18、mapkk、mapk蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化细胞分化细胞分化生长因子或细胞因子撤除生长因子或细胞因子撤除不能激活酪氨酸蛋白激酶系不能激活酪氨酸蛋白激酶系统统细胞凋亡细胞凋亡（三）凋亡相关基因（三）凋亡相关基因三类：三类：抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：bcl-2、eib、iap促进凋亡基因：促进凋亡基因：p53、bax、ice双向调节基因：双向调节基因：c-myc、bclx(b细胞淋巴瘤/白血病-2b cell lymphoma / leukemia-2基因的缩写) bcl-2蛋白：蛋白：229个氨基酸（人）、个氨基酸（人）、236个氨基酸（小鼠）个氨基酸（小鼠）分布：线粒体内膜、细胞膜内膜、内质

19、网、核膜分布：线粒体内膜、细胞膜内膜、内质网、核膜作用：作用：bcl-2高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡高表达能阻抑多种凋亡诱导因素所引起的细胞凋亡依据：依据：导入导入bcl-2基因质粒可防止神经细胞因撤除神经生长因子所诱基因质粒可防止神经细胞因撤除神经生长因子所诱导的凋亡导的凋亡淋巴细胞性白血病病人淋巴细胞性白血病病人,外周淋巴细胞有外周淋巴细胞有20%呈呈bcl-2阳性时，阳性时，预后不佳（耐受放射线、抗癌药物）预后不佳（耐受放射线、抗癌药物）1.bcl-2 直接的抗氧化作用直接的抗氧化作用 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质（细胞色素抑制线粒体释放促凋亡蛋白质（细胞色素c、aif）

20、抑制促凋亡性调节蛋白质抑制促凋亡性调节蛋白质bax、bak的细胞毒作用的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶（抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活）的激活 维持细胞钙稳态维持细胞钙稳态bcl-2抗凋亡作用机制：抗凋亡作用机制：作用：作用：野生型（野生型（wtp53）：）：dna结合蛋白，诱导细胞凋亡结合蛋白，诱导细胞凋亡（“分子警察分子警察”）突变型突变型（mtp53） ：抑制细胞凋亡：抑制细胞凋亡野生型野生型p53的作用机制：的作用机制：p53蛋白蛋白细胞周期细胞周期g1期检查染期检查染色体色体dna损伤（检查点功能）损伤（检查点功能）发现发现dna损伤损伤剌激剌激cip的表达的表达阻止细胞进入下

21、一周期，启动阻止细胞进入下一周期，启动dna修复机制修复机制修修复失败复失败启动细胞凋亡机制启动细胞凋亡机制细胞凋亡细胞凋亡2.p53c-myc: 一种癌基因，它能诱导增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向一种癌基因，它能诱导增殖，也能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。调节作用。作用机制：作用机制：c-myc蛋白为重要的转录调节因子，既可介导细蛋白为重要的转录调节因子，既可介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，其作用取决胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，其作用取决于细胞接受何种信号及细胞的生长环境（有生长因子于细胞接受何种信号及细胞的生长环境（有生长因子增殖，增殖，无生长因子无生长因

22、子凋亡）。凋亡）。bcl-x：能翻译：能翻译bcl-xl和和bcl-xs两种蛋白，两种蛋白，bcl-xl蛋白抑蛋白抑制细胞凋亡，制细胞凋亡，bcl-xs蛋白促进细胞凋亡（合成以谁为主）蛋白促进细胞凋亡（合成以谁为主） 3.c-myc,bcl-x第三节第三节 细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制一、氧化损伤一、氧化损伤氧化损伤的后果之一：细胞凋亡氧化损伤的后果之一：细胞凋亡依据：依据：各种氧化剂（各种氧化剂（h2o2）可直接诱导细胞凋亡）可直接诱导细胞凋亡抑制超氧化物歧化酶（抑制超氧化物歧化酶（sod）活性可诱导细胞凋亡）活性可诱导细胞凋亡抗氧化剂（抗氧化剂（vite、胡萝卜素等）可阻断有氧化应

23、激背、胡萝卜素等）可阻断有氧化应激背景的各种凋亡诱导因素（景的各种凋亡诱导因素（tnf-、电离辐射）引起的细、电离辐射）引起的细胞凋亡胞凋亡引起引起dna损伤，激活损伤，激活p53基因基因引起引起dna损伤，活化多聚损伤，活化多聚adp核糖合成酶，耗竭辅酶核糖合成酶，耗竭辅酶(nad)，消耗大量，消耗大量atp攻击细胞膜不饱和脂肪酸，脂质过氧化，细胞膜损伤或产攻击细胞膜不饱和脂肪酸，脂质过氧化，细胞膜损伤或产生过氧羟基生过氧羟基24碳四烯酸碳四烯酸激活激活ca2+/mg2+依赖的核酸内切酶依赖的核酸内切酶细胞膜损伤，细胞膜损伤，ca2+内流增多及损伤线粒体，通透性增加膜内流增多及损伤线粒体，通

24、透性增加膜电位改变电位改变活化核转录因子活化核转录因子nf-b、ap-1，加速凋亡相关基因表达，加速凋亡相关基因表达氧化损伤引起细胞凋亡的可能机制：氧化损伤引起细胞凋亡的可能机制：二、钙稳态失衡二、钙稳态失衡细胞钙稳态失衡是细胞凋亡的重要机机制之一细胞钙稳态失衡是细胞凋亡的重要机机制之一依据：依据：各种凋亡刺激所引起的凋亡是钙依赖过程各种凋亡刺激所引起的凋亡是钙依赖过程凋亡发生时胞浆凋亡发生时胞浆ca2+浓度显著上升，并在随后的一系列浓度显著上升，并在随后的一系列凋亡改变中起关键性作用（核酸内切酶激活、需钙蛋白酶、凋亡改变中起关键性作用（核酸内切酶激活、需钙蛋白酶、磷脂酶、谷氨酰胺转移酶的激活

25、，细胞膜的空泡化）磷脂酶、谷氨酰胺转移酶的激活，细胞膜的空泡化）钙稳态失衡参与多种凋亡相关疾病的发病（神经退行性疾钙稳态失衡参与多种凋亡相关疾病的发病（神经退行性疾病）病）激活激活ca2+/mg2+依赖的核酸内切酶，降解依赖的核酸内切酶，降解dna链链激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移，肽链间激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移，肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，有利于凋亡小体形成于凋亡小体形成激活核转录因子，加速凋亡相关基因表达激活核转录因子，加速凋亡相关基因表达ca2+在在atp的配合下使的配合下使dna链舒展，

26、暴露核小体之间的链舒展，暴露核小体之间的连接区内的酶切位点，有利于连接区内的酶切位点，有利于dna内切酶切割内切酶切割dna钙稳态失衡引起细胞凋亡的可能机制：钙稳态失衡引起细胞凋亡的可能机制：三、线粒体损伤三、线粒体损伤线粒体的改变：线粒体内膜通透性增大，线粒体内膜跨膜线粒体的改变：线粒体内膜通透性增大，线粒体内膜跨膜电位（电位（m）下降，能量代谢水平显著降低）下降，能量代谢水平显著降低线粒体改变在细胞凋亡发生中起关键作用线粒体改变在细胞凋亡发生中起关键作用依据：依据：抑制线粒体的三羧酸循环或呼吸链功能可诱导细胞凋亡抑制线粒体的三羧酸循环或呼吸链功能可诱导细胞凋亡在细胞核出现凋亡改变之前，常先

27、有线粒体内膜跨膜电在细胞核出现凋亡改变之前，常先有线粒体内膜跨膜电位（位（m）下降）下降阻止线粒体通透性的改变，可防止细胞凋亡（阻止线粒体通透性的改变，可防止细胞凋亡（bcl-2）线粒体改变引起细胞凋亡的机制：线粒体改变引起细胞凋亡的机制： caca2+2+nono缺血缺血原卟啉原卟啉活性氧活性氧线 粒 体线 粒 体mm下下降降bcl-2 (-)ptp开放开放apaf+cyt.ccaspase-9caspase-9酶原酶原caspase-9caspase-9(+)caspase-3caspase-3酶原酶原caspase-3caspase-3(+)caspasecaspase抑制剂抑制剂aif

28、(-)蛋白质水解蛋白质水解细胞凋亡细胞凋亡dna断裂断裂无活性核酸内切酶无活性核酸内切酶核酸内切酶激活核酸内切酶激活(+)(+)第四节第四节 细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病一、细胞凋亡不足一、细胞凋亡不足（一）肿瘤（一）肿瘤发生机制：目前认为：细胞增殖过度是肿瘤发病的一个途径，凋发生机制：目前认为：细胞增殖过度是肿瘤发病的一个途径，凋亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径，结果导致病变组亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径，结果导致病变组织内肿瘤细胞存活延长，存活大于死亡，肿瘤细胞数目净增长加织内肿瘤细胞存活延长，存活大于死亡，肿瘤细胞数目净增长加大，形成新生物。大，形成新生物。凋亡受抑的

29、依据：凋亡受抑的依据：多种肿瘤组织中多种肿瘤组织中bcl-2表达显著高于周围组织表达显著高于周围组织许多肿瘤许多肿瘤p53发生突变，突变型发生突变，突变型p53抑制细胞凋亡（肺小细胞抑制细胞凋亡（肺小细胞癌等）癌等） 发生机制：从细胞凋亡角度看自身免疫病的发病发生机制：从细胞凋亡角度看自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性t细胞所致。细胞所致。依据：糖皮质激素能诱导淋巴细胞凋亡，为治疗依据：糖皮质激素能诱导淋巴细胞凋亡，为治疗自身免疫病的有效药物之一。自身免疫病的有效药物之一。（二）自身免疫病（二）自身免疫病二、细胞凋亡过度二、细胞

30、凋亡过度（一）心血管疾病（一）心血管疾病1心肌缺血与心肌缺血心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤目前认为：心肌缺血与心肌缺血目前认为：心肌缺血与心肌缺血-再灌注损伤造成的心肌再灌注损伤造成的心肌细胞损伤不但有坏死，也有细胞凋亡（干预靶点）。细胞损伤不但有坏死，也有细胞凋亡（干预靶点）。细胞凋亡的特点：细胞凋亡的特点：缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主梗死灶中央通常以坏死为主，周边部分以细胞凋亡为主梗死灶中央通常以坏死为主，周边部分以细胞凋亡为主轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常以坏死为主轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常以坏死为主在一定

31、的时间范围内，缺血在一定的时间范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞再灌注损伤时发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重凋亡比同时间的单纯缺血更严重急性、严重的心肌缺血以坏死为主，慢性、轻度的心急性、严重的心肌缺血以坏死为主，慢性、轻度的心肌缺血以细胞凋亡为主肌缺血以细胞凋亡为主细胞凋亡的机制：细胞凋亡的机制：氧化应激有关（氧化应激有关（sod可减少细胞凋亡）可减少细胞凋亡）fas上调通过与上调通过与fasl反应导致细胞凋亡反应导致细胞凋亡与与p53基因激活有关（缺氧可增加基因激活有关（缺氧可增加p53基因的转录）基因的转录）细胞凋亡与心力衰竭的关系：心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量细胞凋亡与心力衰竭

32、的关系：心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生发展的原因之一。减少可能是心力衰竭发生发展的原因之一。依据：依据：在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模形上观察到左室心肌在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模形上观察到左室心肌肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由细胞凋亡造成肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由细胞凋亡造成心衰病人心肌标本，心肌凋亡指数高达心衰病人心肌标本，心肌凋亡指数高达35.5%，对照组为，对照组为0.2-0.4%诱因：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经诱因：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调、内分泌失调、细胞因子、缺血缺氧。细胞因子、缺血缺氧。2心力衰

33、竭心力衰竭在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病：阿尔茨海默氏病（理特征的疾病：阿尔茨海默氏病（ad），帕金森氏病，），帕金森氏病，多发性硬化症多发性硬化症举例：阿尔茨海默氏病（举例：阿尔茨海默氏病（ad）与细胞凋亡的关系：）与细胞凋亡的关系：ad患者的尸检发患者的尸检发现，海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达现，海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30-50%，有时高达，有时高达90%，大脑皮质也有不同程度的神经元丧失，大脑皮质出现广泛萎，大脑皮质也有不同程度的神经元丧失，大脑皮质出现广泛萎缩，脑沟变宽，脑回变窄，脑室扩大缩，脑沟变宽，脑回变窄，脑室扩大