第十四章 流变学和粉体学简介

1、第十四章 流变学和粉体学简介一、概述 流变学(rheology)系指研究物体变形和流动的科学，1929年由Bengham和Crawford提出。 物体的二重性：物体在外力作用下可观察到变形和流动现象。 流变性：物体在外力作用下表现出来的变形性和流动性。二、弹性形变和粘性流动弹性变形(elastic deformation) 弹性变形：给固体施加外力时，固体就变形，外力解除时，固体就恢复到原有的形状，这种可逆的形状变化称为弹性变形。 应变：弹性变形时，与原形状相比变形的比率称为应变(strain)，应变分为常规应变(normal strain)和剪切应变(shear strain)。延伸应变时，

2、S=gE；剪切应变时，S=gG。 S为应力， g为应变，E为延伸弹性率，G为剪切刚性率。 对药剂学弹性率比刚性率更有实际意义，弹性率大，弹性界限就小，表现为硬度大，有脆性，容易破坏；弹性率小，表现柔软有韧性，不宜破坏。粘性流动液体受应力作用变形，即流动，是不可逆过程。 粘性(viscosity)是液体内部所在的阻碍液体流动的摩擦力，称内摩擦。 D=dv/dy=dg/dt D(s-1)为切变速度或剪切速度(rate of shear), dg/dt为单位时间应变的增加。三、牛顿流动理想的液体服从牛顿粘度法则(1687年，牛顿定律，Newtonian equation)， 即切变速度D与切应力S成

3、正比：S=F/A=hDD为切变速度，S为切应力，F为A面积上施加的力， h为粘度系数单位Pa·s，1Pa·s=10P(泊)，或称动力粘度，简称粘度。流度(fluidity)：j=1/h,即粘度的倒数。运动粘度：粘度h与同温度的密度r之比值(h/r),再乘以106，单位mm/s。四、非牛顿流动非牛顿液体(nonNewtonian fluid):不符合牛顿定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液等。粘度曲线(viscosty curve)或流动曲线(flow curve):把切变速度D随切应力S而变化的规律绘制成的曲线。流动方程式(rheological equatio

4、n):表示流动曲线形状的数学关系式。按非牛顿液体流动曲线为类型可将非牛顿液分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动。塑性流动(plastic flow)塑性流动：不过原点；有屈伏值S0；当切应力S< S0时，形成向上弯曲的曲线；当切应力S> S0时，切变速度D和切应力呈直线关系。 塑性(plastisity) 屈伏值(yield value)：引起塑性液体流动的最低切应力S0 。 塑性粘度(plastic viscosity):塑性液体的粘度hpl。 塑性液体的流动公式：D=(S- S0)/hpl D为切变速度，S为切应力， S0 为屈伏值， hpl 为塑性粘度。 在制剂中表现

5、为塑性流动的剂型有浓度较高的乳剂和混悬剂。 A-牛顿流体； B-塑性流体； C-假塑性流体；D-胀性流体； E-触变性流体.塑性流体的结构变化示意图塑性流体的结构变化示意图 意图塑性流体的结构变化示假塑性流动(pseudoplastic flow)假塑性流动：没屈伏值；过原点；切应速度增大，形成向下弯的上升曲线，粘度下降，液体变稀。 切变稀化；切变稀化流动(shearthinning flow)。 假塑性液体的流动公式：D=Sn/ha 或 log D=log 1/ha +nlog S D为切变速度；S为切应力；ha 为表观粘度(随切变速度的不同而不同）；n>1， ha 随S增加而增加。

6、在制剂中表现为假塑性流动的剂型有某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。假塑性流体的结构变化示意图胀性流动(dilatant flow)胀性流动：没屈伏值；过原点；切应速度很小时，液体流动速度较大，当切应速度逐渐增加时，液体流动速度逐渐减小，液体对流动的阻力增加，表观粘度增加，流动曲线向上弯曲。 切变稠化；切变稠化流动(shear thickening flow)。 胀性液体的流动公式：D= Sn /ha 或 log D=log 1/ha +n log S (D为切变速度；S为切应力； ha 为表观粘度(随切变速度的不同而不同）；n<1，当n接近1时，流动接近牛顿流动)。

7、在制剂中表现为胀性流动的剂型为含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂等。胀性流体的结构变化示意图触变流动(thixotropic flow)在非牛顿流动中特别是塑性流动、假塑性流动中，当切变速度增加时形成向上的流动曲线，称上行线；当切变速度减少时形成向下的流动曲线，称下行线。 上行线和下行线不重合而包围成一定的面积，此现象称滞后现象，此性质称触变性(thixotropy)，所围成的面积称滞后面积(area of hysteresis)，滞后面积的大小是由切变时间和切变速度两因素决定。 滞后面积是衡量触变性大小的定量指标，触变性大小可用时间触变性系数B和拆散触变性系M来定量表示。

8、 B表示在恒定的切变速度下，触变性液体内部结构拆散的速率随时间变化为数值。 M表示增加单位切变速度时单位面积切应力减少值。 对于有塑性流动的触变性液体，可用旋转粘度计测定： B=(hpl1- hpl2)/(lnt2-lnt1); M=2(hpl1- hpl2)/(lnw2-lnw1) hpl为塑性粘度，由下行线斜率求得，t为时间w为旋转粘度计的角速度。 产生触变的原因：对流体施加切应力后，破坏了液体内部的网状结构，当切应力减小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而上行线和下行线就不重合。 触变流动的特点：等温的溶胶和凝胶的可逆转换。 塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变

9、性，它们分别称为触变性塑性液体、触变性假塑性液体、触变性胀性液体。粘弹性(viscoelasticity)高分子物质或分散体系具有粘性(viscosity)和弹性(elasticity)双重特性，称之为粘弹性。 应力缓和(stress relaxation)：物质被施加一定的压力而变形，并使其保持一定应力时，应力随时间而减少，此现象称为应力缓和。 蠕变性(creep)：对物质附加一定的重量时，表现为一定的伸展性或形变，而且随时间变化，此现象称为蠕变性。 1、粘弹性可用将弹性模型的弹簧和粘性模型的缓冲器加以组合的各种模型表示：  (1)麦克斯韦(Maxwell)模型（弹簧和缓冲器为串联

10、）  (2)福格特 (Voigt)模型（弹簧和缓冲器为并联） (3)双重粘弹性模型（几个模型2、蠕变性质的测定方法五、流变学在药剂学中的应用和发展流变学在药剂学中广泛应用，特别是在混悬剂、乳剂、胶体溶液、软膏剂和栓剂中。 例如：具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定性十分有利；使用混合助悬剂时应选择具有塑性和假塑性流动的高分子化合物混合使用为佳。乳剂具有触变性有利于乳剂的稳定。 精神(生理)流变学(psychorheology) 血液流变学(haemorheology) 粉体学简介一、概述 粉体学(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体性质的科学。 粉体中粒子大小范围一

11、般在0.1100mm之间，有些粒子大小可达1000mm，小者可至0.001mm。 通常<100 mm的粒子叫“粉”，> 100 mm的粒子叫“粒”。 粉体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。 粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。二、粒子大小粒子大小(粒子径) 粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。 粒径的表示方法： 1、几何学径 在光学显微镜或电子显微镜下观察粒子几何形状所确定的粒子径。 长径：粒子最长两点间距离。 短径：粒子最短两点间距离。 定向径：全部粒子按同一方向测得的粒子径。 等价径

12、：与粒子投影面积相等的圆的直径。 外接圆等价径：粒子投影外接圆的直径。2、比表面积径 用吸附法或透过法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径。 3、有效径 又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。 常用以测定混悬剂的粒子径。4、平均粒径 个数平均径dln=S(nd)/Sn 长度平均径dsl=S(nd2)/S(nd) 面积平均径dvs=S(nd3)/S(nd2) 平均面积径dsn=S(nd2)/S(n)1/2 平均体积径dvn=S(nd3)/S(n)1/3 粒子径的测定方法光学显微镜法：n=300600，Æ=0.2100mm，可用于混悬剂、乳

13、剂、混悬软膏剂、散剂等。 筛分法：重量百分比；相邻筛的孔径平均值；误差大(载重量、时间、振动强度)；Æ>45mm；而微孔筛可筛分Æ<10mm。 库尔特计数法(coulter counter): 通过细孔的速度4000个/秒；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。 沉降法：可分Andreasen吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。 Stokes定律t=h/v=18hh/(r-r0)gd2 比表面积法：气体吸附法和透过法。粒度分布三、粉体粒子的比表面积比表面积 粒子比表面积是指单位重量或体积所具有的粒子表面积。 Sw=6/rdvs； Sv=

14、6/dvs Sw ,Sv分别为重量和体积比表面积， r为粒子真密度，dvs体积面积平均数径。 比表面积测定吸附法(BET法) Sw=ANVm BET公式：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0) Sw 为比表面积，Vm为在低压下粉体表面吸附氮气形成单分子层的吸附量 (mol/g)， A为被吸附氮体分子的截面积， N为阿伏伽德罗常数(Avogadro constant)， V为在P压力下粉体对气体的吸附量(mol/g)， P0为实验温度下氮气饱和蒸气压， C为常数。透过法 Kozeny-carman公式： Sv=r Sw=14ADPte3/LhQ(1-e)21/2 A为粉体层面积

15、，L为粉体层长度， DP为粉体层两侧流体的压力差，h为流体的粘度， e 为粉体的孔隙率，Q为t时间通过粉体层的流量。 折射法 Sv=4.54ln(I0/I)0.77/LCvI为光通过混悬液的强度， I0光通过纯液体的强度，L为光通过混悬液的长度，Cv为混悬液的体积比浓度。 四、粉体的密度及孔隙率密度公式: 真密度r=W/V¥粒子密度rg=W/(V¥+V1 ) 松(表观)密度rb=W/(V¥+V1 +V2)=W/V 孔隙率公式: 粒子内孔隙率e1=V1/(V¥+V1)=1-rg/r 粒子间孔隙率e2=V2/(V¥+ V1+V2)= V2/V 全孔

16、隙率e=(V1+V2)/(V¥+V1+V2)=(V1+V2)/V 式中V1为粒子内空隙,V2为粒子间空隙,V¥为粒子真容积,V为表观容 积, W为粉体重量。五、粉体的流动性与充填性一) 粉体的流动性 粉体的流动性(flowability）可用休止角、流出速度和内摩擦系数来衡量。 1、粉体流动性的表示方法 (1) 止休角(angle of repose) 静止状态的粉体堆集体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用q表示， q越小流动性越好。 tanq=h/r (2) 流出速度(flow velocity) 流出速度越大，粉体流动性越好。(3) 内摩擦系数 (internal

17、friction coefficient) Coulomb公式：F=mW+Ci W为对剪切面所施加的重直重力，F为剪切拉力， Ci为粒子间凝聚力， m为内摩擦系数。 Ci和m越小，流动性越好。 (4)压缩度(compressibility) C=(f- 0)/ f ×100% 式中， 0为最松密度；f为最紧密度。 压缩度20%以下流动性较好。2、影响粉体流动性的因素粒子大小、形状、空隙率、密度、粒子表面积构造对粉体流动性有决定性影响。 (1)粒度：体止角与粉体粒径的大小有关，粒径增大休止角变小。 一般粒径>200mm，休止角小，流动性好； 粒径100200mm之间，粒子间的内聚

18、力和摩擦力开始增加，休止角也增大，流动性减小。 粒径<200mm，粒子易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为。 在临界粒子径以上时，随粒子径增加，粉体流动性也2)粒子形状和表面粗糙性：粒子形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大，流动性也越小。 一般q30°通常为自由流动，q 40°不再自由流动，可产生聚集。 (3)吸湿性：粉体吸湿性大，休止角也大，在一定范围内休止角随吸湿量的增大而增大。但吸湿量达到某一值后， 休止角又逐渐减小，主要由于孔隙被水充满而起到润滑作用。 (4)加入润滑剂：润滑剂可以改变粉体的休止角，减少粒子间的凝聚力，改善粒子的表面状态，主要

19、是减小表面的粗糙性， 改善粒子的流动性。3、改善流动性的方法1) 适当增加粒子径 附着性和凝聚性大的粉体，流动性差，主要由于分散度大，表面自由能很高，产生自发附着和凝聚。 (2) 控制含湿量 (3) 添加少量细粉 粒径较大的粉体添加少量细粉，可增加其流动性。一般加量为12%。 (4) 添加助流剂(二) 粉体的充填性1、粉体的填充性的表示方法 粉体的填充性是粉体集合体的基本性质，在片剂、 胶囊剂的填充过程中具有重要意义。 填充性可用松比容(specific)、松密度(bulk density)、空隙率(porosity) 、空隙比(void ratio) 、充填率(packing fractio

20、n) 、配位数(coordination number)来表示。2、颗粒的排列模型 颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率。 粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。 Graton-Fraser模型。 3、充填状态的变化与速度方程 容器中轻轻加入粉体后给予振荡或冲击时，粉体层的体积减少。充填速度可由久野方程和川北方程分析。 久野方程:n/C=1/ab+n/a 川北方程:ln(f- n)=-kn+ln(f-0) 式中， 0 、n 、f 分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变)的密度；C为体积的减少度，C=(V0-Vn)/ V0 ； a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好

21、；k、b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。 4、助流剂对充填性的影响 助流剂的粒径一般为40m左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度。 用量为0.05%-0.1%(w/w)。六、粉体的吸湿性与润湿性(一)吸湿性(moisture absorption) 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。 药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。 1、水溶性药物的吸湿性 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(critical relative humid

22、ity, CRH)。水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。 2、测定CRH的意义 (1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿； (2)为生产、 贮藏的环境提供参考； (3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。2、水不溶性药物的吸湿性 水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点。 水不溶性药物的混合物的吸湿性具有加和性。(二)润湿性(wetting) 1、润湿性 润湿性是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂

23、的崩解性、溶解性等具有重要意义。 固体的润湿性用接触角表示。 液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yongs公式： Ysg=Ysl+Ylgcos 式中， Ysg、Ysl、Ylg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。=0º，完全润湿； =180º，完全不润湿； =0-90º，能被润湿；=90-180º，不被润湿。2、接触角的测定方法 (1)将粉体压缩成平面，水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。 (2)在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角： h2= rtYlcos /2 式中，h为t时间内液体上升的高度；Yl、分别为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管半径。 由于毛细管半径不好测定，常用于比较相对润湿性