第二十三章 抗高血脂症药

1、第二十三章第二十三章 抗高血脂症药抗高血脂症药重难点：他汀类药物的药理作用、临床应用、不良反应。重难点：他汀类药物的药理作用、临床应用、不良反应。一一.概念概念u1.血脂：血脂：血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇血浆和血清中所含的脂类，包括胆固醇（CH)、三酰甘油（、三酰甘油（TG）、磷脂（）、磷脂（PL）和游离脂肪）和游离脂肪酸酸(FFA）等。）等。u2.调血脂药：调血脂药：通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治通过调节血浆脂质和脂蛋白紊乱，治疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。疗高血脂症及产生抗动脉粥样硬化作用。u3.3.动脉粥样硬化动脉粥样硬化( (Atherosclerosis,ASAthe

2、rosclerosis,AS) )：是心：是心脑血管病的主要病理基础。脑血管病的主要病理基础。ASAS主要发生在大及中主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉，特别是冠状A A、脑、脑A A和主和主A A。此时，动脉壁。此时，动脉壁硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可硬化，内膜增厚，脂质沉着、纤维组织增生、可形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形形成脂肪条纹及斑块、使管腔狭窄、阻塞甚至形成栓塞。成栓塞。 动脉弹性减弱易于破裂而造成出血动脉弹性减弱易于破裂而造成出血, ,可可能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化能发展为急性心脑血管事件。防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管疾病的重要措施，

3、纠正病人脂则是防治心脑血管疾病的重要措施，纠正病人脂代谢异常具有重要意义。代谢异常具有重要意义。 二、常用调血脂药（根据结构分类）二、常用调血脂药（根据结构分类）1.1.羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A A还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛还原酶抑制药（他汀类调血脂药）：如洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀等；2.2.苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、苯氧酸类药（即贝特类调血脂药）：如吉非贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特非诺贝特、环丙贝特2.2.胆汁酸结合树脂：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。胆汁酸结合树脂

4、：盐酸及烟酸衍生物、普罗布考等。三、调血脂药物的分类（根据用途分类）三、调血脂药物的分类（根据用途分类）v调血脂药调血脂药v抗氧化剂抗氧化剂v多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类v血管内皮保护药血管内皮保护药主要降低总胆固醇（主要降低总胆固醇（CH)和低密度脂蛋白（和低密度脂蛋白（ LDL）的药；）的药；主要降低三酰甘油主要降低三酰甘油(TG）和极低密度脂蛋白（）和极低密度脂蛋白（VLDL）的药；）的药；其他调血脂药其他调血脂药降脂作用强，毒性较低。降脂作用强，毒性较低。 ） 第一节第一节 羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药还原酶抑制药一、一、HMG-CoA还原酶抑制药（即他汀类调血脂药）还原

5、酶抑制药（即他汀类调血脂药） 目前治疗高胆固醇症的主要药物目前治疗高胆固醇症的主要药物 【体内过程【体内过程】 口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药口服吸收迅速，除氟伐他汀生物利用度稍高外，多数药物首关消除作用明显。物首关消除作用明显。 洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后洛伐他汀和辛伐他汀均为前体药物，需在肝脏内转化后才有活性。才有活性。 洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。洛伐他汀、普伐他汀口服吸收不完全，易受食物的影响。 本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从本类药物大部分经肝脏肝药酶代谢转化，主要经胆汁从粪便排泄，少量经肾脏排泄。粪便排泄

6、，少量经肾脏排泄。 【药理作用【药理作用】u1.调节血脂作用调节血脂作用 机制机制： （1）竞争性抑制）竞争性抑制HMG-COA还原酶活性，使肝脏胆固醇合还原酶活性，使肝脏胆固醇合成受阻；成受阻； （2）使细胞内胆固醇库耗竭；）使细胞内胆固醇库耗竭； （3）肝脏低密度脂蛋白）肝脏低密度脂蛋白 (LDL)受体代偿性合成增加，促血受体代偿性合成增加，促血浆低密度脂蛋白浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白 (IDL)被摄入肝脏，被摄入肝脏，降低血浆低密度脂蛋白降低血浆低密度脂蛋白 (LDL)、中间密度脂蛋白、中间密度脂蛋白 (IDL)水平；水平； （4）胆固醇减少，极低密度脂蛋

7、白（）胆固醇减少，极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少，极）合成减少，极低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（VLDL）、减少又可间接引起高密度脂蛋白）、减少又可间接引起高密度脂蛋白（HDL） 的升高。的升高。 洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。洛伐他汀降胆固醇作用最强，普伐他汀最弱。本类药降三酰甘油作用较弱。本类药降三酰甘油作用较弱。u2.非调节血脂作用非调节血脂作用（1）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；）抑制血小板聚集和提高纤溶活性；（2）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩）改善血管内皮功能、提高血管内皮对扩血管物质的反应性；血管物质的反应性；（3）抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；）抑制血管平

8、滑肌细胞增殖、迁移和凋亡；（4）降低血浆）降低血浆C反应蛋白、减轻动脉粥样硬化反应蛋白、减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；过程的炎性反应；（5）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成）减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。等作用，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小。【临床应用【临床应用】 用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性家族性IIa、IIb和和III型高脂血症、多基因性高胆固型高脂血症、多基因性高胆固醇血症。醇血症。 对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。对病情严重者可与胆汁酸结合树脂配伍使用。 也可用于肾病综合征、

9、血管成形术后再狭窄、也可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄、预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器预防心脑血管急性事件、治疗骨质疏松症及缓解器官移植后的排异反应。官移植后的排异反应。2型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药型糖尿病及肾病综合征引起的高脂血症首选药 【不良反应与注意事项【不良反应与注意事项】u副作用很少而轻。副作用很少而轻。 u大剂量可出现大剂量可出现胃肠道反应、胃肠道反应、头痛、皮肤潮红或皮疹。头痛、皮肤潮红或皮疹。u偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶偶有无症状性转氨酶升高，极个别致肌酸磷酸激酶（CPKCPK）增高）增高, , 停药停药 2 23 3个月可恢复

10、。个月可恢复。u4.4.偶有横纹肌溶解症偶有横纹肌溶解症 以辛伐他汀、西立伐他汀（以辛伐他汀、西立伐他汀（）多见。）多见。 表现为肌痛、肌酸激酶表现为肌痛、肌酸激酶(CPK,(CPK,CPKCPK升高是升高是RLRL的标志的标志) ) 严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。严重者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。注意注意 定期定期血清和尿中肌红蛋白血清和尿中肌红蛋白，有助于有助于RLRL的早期诊断的早期诊断 ； 肌痛应查肌痛应查CPKCPK； 与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。与贝特类、烟酸、环孢素、红霉素等慎合用。 2001 2001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停

11、止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有3131例，其他例，其他国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症横纹肌溶解症(rhahdomyolysis(rhahdomyolysis，RL)RL)是指横纹是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中物质，如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感

12、，尿色异常尿色异常( (黑红或可乐色黑红或可乐色) )，血清肌酸激酶，血清肌酸激酶(CK)(CK)显著显著增高，超过正常增高，超过正常1010倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。甚至导致急性肾功能衰竭。对他汀类药物的评价对他汀类药物的评价 许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低著降低TCTC、LDL-CLDL-C、TGTG水平，升高水平，升高HDL-CHDL-C，能显著，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。大率，在冠

13、心病一级、二级预防中发挥重要作用。大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。关的临床试验依据也最多。洛伐他汀洛伐他汀【临床应用【临床应用】 用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症；用于治疗各种原发性或继发性高胆固醇血症； 不宜用于高三酰甘油型。不宜用于高三酰甘油型。【不良反应【不良反应】u1.少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛少数患者有消化不良、腹痛、腹泻或便秘、头痛等；等；u2.长期大量应用，转氨酶升高，停药后恢复正常；长期大量应

14、用，转氨酶升高，停药后恢复正常；u3.极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。极少数：横纹肌溶解、急性肾衰竭。 注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇注意：对本药过敏、活动性肝病、孕妇及辅乳期妇女禁用。女禁用。普伐他汀普伐他汀特点：特点：u1.通过肝肾双通道清除；通过肝肾双通道清除；u2.老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量；老年人、轻度肝功能损害者无需调整用药剂量；u3.除具有降脂作用外，还能抑制单核除具有降脂作用外，还能抑制单核-巨噬细胞向巨噬细胞向内皮的黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用内皮的黏附与聚集，具有抗炎作用，通过抗炎作用减少心血管疾病。减少心血管疾病。u4.急性冠脉综合征

15、早期用药能减少冠脉再狭窄和心急性冠脉综合征早期用药能减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生；血管事件的发生；u5.可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病二级预防，可用于多种类型高胆固醇血症及冠心病二级预防，包括冠心病合并高胆固醇血症患者。包括冠心病合并高胆固醇血症患者。氟伐他汀氟伐他汀【药理作用【药理作用】u1.调血脂作用；调血脂作用；u2.抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗。【临床应用【临床应用】u1.用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症；用于伴有肾功能不全的高胆固醇血症；u2.用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二用于饮食控制无效的高胆固血症和冠心病的二级预防。级预防。【药

16、物品种【药物品种】 氯贝丁酯（氯贝丁酯（clofibrate，安妥明，安妥明）易出现肝胆系）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。 新型的新型的贝特类：贝特类： 非诺贝特（非诺贝特（fenofibrate，立平脂，立平脂） 苯扎贝特（苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂，必降脂，必苯扎贝特脂） 吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐，诺衡、吉非罗齐） 环丙贝特（环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸，环丙降脂酸）第二节第二节 苯氧芳酸类药（即贝特类苯氧芳酸类药（即贝特类)【体内过程【体内过程】1.口

17、服吸收快而完全；口服吸收快而完全；2.代谢：肝脏（大部分）代谢：肝脏（大部分）3.排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，排泄：大部分经肾脏从尿中排泄，少量经消化道排泄。少量经消化道排泄。肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度【临床应用【临床应用】1.1.用于治疗以用于治疗以TG TG 、VLDL VLDL 为主的高血脂症，如为主的高血脂症，如原发性原发性TGTG血症；血症；2.2.用于用于bb、型和混合型高脂蛋白血症；型和混合型高脂蛋白血症；3.3.可用于伴可用于伴2 2型糖尿病的高脂血症。型糖尿病的高脂血症。苯扎贝特苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高：能改

18、善糖代谢，可用于糖尿病伴高TGTG者。者。吉非吉非贝齐：贝齐：主要用于主要用于型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。非诺非诺贝特：贝特：为血清高为血清高TGTG血症的首选药，血症的首选药，可降低可降低血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。血尿酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。 环丙环丙贝特：贝特：bb、IVIV型型和和混合型高脂蛋白血症。混合型高脂蛋白血症。【不良反应与注意事项【不良反应与注意事项】1.1.胃肠道反应（胃肠道反应（5%5%）：最常见，但患者可以耐受。）：最常见，但患者可以耐受。2.2.乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等。3.3.轻度一过性转氨酶

19、升高。轻度一过性转氨酶升高。4.4.偶有肌痛、尿素氮偶有肌痛、尿素氮、转氨酶、转氨酶，停药可恢复。，停药可恢复。 5.5.氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。氯贝丁酯的氯贝丁酯的注意事项：注意事项：肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用。避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性出血倾向）出血倾向）第三节第三节 其他药物其他药物胆汁

20、酸合成树脂胆汁酸合成树脂常用药物：考来烯胺、考来替泊等常用药物：考来烯胺、考来替泊等【药理作用【药理作用】u1.减低减低TC、LDL水平，且呈剂量依赖性，对水平，且呈剂量依赖性，对TG和和VLDL的影响较小；对的影响较小；对HDL无影响。无影响。u2.在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及在肠道与胆汁酸络合，阻断胆汁酸的肝肠循环及肠道重吸收；肠道重吸收；u3.使使HMC-COA还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成还原酶活性增加，肝脏胆固醇合成增多，与增多，与HMC-COA抑制药合用，可增强其降脂作用。抑制药合用，可增强其降脂作用。【临床应用【临床应用】u1.IIa型高脂血症的首选药，对型高脂血症的首选药，对IIa型高脂血型高脂血症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、症需配合降低三酰甘油的药物如氯贝丁酯、盐酸等；盐酸等；u2.对纯合子家族性高脂血症无效。对纯合子家族性高脂血症无效。【不良反应与注意事项【不良反应与注意事项】1.胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘等2.长期应用，可导致高氯性酸血症和脂溶性维生长期应用，可导致高