儿童癫癎的临床治疗——从患者和医生需求谈起

1、儿童癫癎的临床治疗儿童癫癎的临床治疗从患者和医生需求谈起从患者和医生需求谈起1目目 录录 儿童癫癎概述 儿童癫癎的治疗原则2目目 录录 儿童癫癎概述 儿童癫癎的治疗原则3 癫癎：小儿神经系统最常见的疾病之一 儿童癫癎的发病率是成人的4倍 因小儿处于生长发育阶段，其癫癎在病因、临床表现、诊断、治疗、预后等方面均与成人有所不同临床诊疗指南 - 癫癎病分册 (2007) ( R1)发病率（十万分之发病率（十万分之/年）年）癫癎，小儿神经系统常见的疾病之一癫癎，小儿神经系统常见的疾病之一4 多数癫癎性脑病具有年龄依赖性 婴幼儿期是癫癎发病的第一个高峰期 儿童不同年龄阶段引起癫癎的主要病因不同 某些癫癎

2、发作类型和年龄发育有密切关系 小儿癫癎人群EEG的阳性率总体上明显高于成人癫癎临床诊疗指南 - 癫癎病分册 (2007) ( R1)儿童癫癎的特点儿童癫癎的特点5儿童及青少年癫癎患者最多的担忧儿童及青少年癫癎患者最多的担忧我很担心学校里的人看到我发作时会对我有什么想法我很担心是否能继续参加学校活动我对认识新朋友缺乏信心我觉得结交新朋友很困难我尽量不尝试参加新的活动我尽量不参加学校组织的旅行我很担忧与男孩/女孩恋爱回答率 % （样本量 212）0102030Future in mind IBE Survey of chirlren and teenagers with Epilepsy 2005

3、. (R 2)6香港地区的一个调研中发现，家长对癫癎患儿最为担忧的是 发作 学习情况 药物副反应KL Kwong, HS Wan, SN Wong, KT So. Epidemiology and Prognosis of Childhood Epilepsy in Hong Kong: Literature Review HK J Paediatr (New Series) 2007;12:188-193 （R3）儿童癫癎患者的家人担忧？儿童癫癎患者的家人担忧？71. 儿童癫癎特别是综合征的诊断复杂性：通常需要影像、基因、代谢等多步骤2. 临床药物选择：尽可能的控制发作快速、持久控制、最小副

4、作用3. 总体学习情况，尤其是AED对于认知行为的影响4. 其他共病存在5. 生长发育阶段特有的问题临床医生诊治儿童癫癎面临的挑战临床医生诊治儿童癫癎面临的挑战8目目 录录 儿童癫癎概述 儿童癫癎的治疗原则9儿童癫癎的治疗原则儿童癫癎的治疗原则Hadjiloizou SM et al. antiepileptic treatment in children. Expert Rev Neurother. 2007; 7(2): 179-93 （R4) 控制发作癫癎仅是大脑病变的临床表现，除控制癫癎外，还应针对病因和合并疾病进行治疗，儿童癫癎的特殊性决定了其治疗不同于成人癫癎 对不同年龄阶段的儿童

5、癫癎治疗有其特殊的考虑婴幼儿期：脏器发育不完善，AED的选择更应考虑其安全性儿童时期： 学习、认知和社会心理发展的关键时期，AEDs选择应充分考虑其对认知功能的影响生长发育期：儿童癫癎的药物治疗要考虑其长期用药对其生长发育各个环节的影响10 1. 新生儿和小婴儿的肝脏和肾脏功能发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力差，药物在体内半衰期长，容易蓄积中毒；2. 婴幼儿至学龄前期体内药物代谢速率快，因此应在血药浓度监测下根据临床疗效调整剂量；3. 注意监测药物的不良反应，定期查肝功、血常规等尤其应注意丙戊酸在年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童发生肝损害的危险性。婴幼儿期癫癎治疗应注意婴幼儿期癫癎治疗

6、应注意11 儿童大脑的兴奋性和抑制性机制远末达到平衡，更易发生认知功能障碍；儿童处于学习期，对警觉性和记忆力有更高的要求，即使是短暂的认知功能损害也可能会继发永久的行为问题，故应避免选用对认知功能有明显影响的药物 据报道，3141%的癫癎儿童具有学习障碍、行为障碍和轻微的智力迟钝1；严重非语言障碍在癫癎儿童中的发病率为43%，而非癫癎儿童中仅为3%2；对于这些患儿更应注意AEDs对认知功能的影响学龄前期及学龄期儿童癫癎治疗应注意：认知功能学龄前期及学龄期儿童癫癎治疗应注意：认知功能1. Pavlou E. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 （R5)2

7、. Hie B et al. Seizure. 2005; 14(4): 223-31 （R5)12多种因素引起皮层认知行为障碍多种因素引起皮层认知行为障碍频繁、长程癫癎发作与癎性放电发病前已存在的智低和脑内基础病变AED、癫癎手术和其它治疗不良社会心理因素压力 Hermann B et al. Epilepsy & Behavior 17 (2010) 15 （R6)13 联合给药、高剂量给药、血药浓度过高将增加认知功能损害的危险性1 AEDs损害认知功能的原因有两方面：药物对认知功能的直接损害作用；或药物不良反应对认知功能的间接损害作用，特别是药物对中枢神经系统的不良反应21.中国

8、癫癎诊疗指南 (R1)2. Pavlou E et al. Childs Nerv Syst. 2010; 27(3): 373-379 (R5) AEDs对认知功能的不良影响对认知功能的不良影响14 传统AEDs如苯巴比妥和苯妥英与儿童癫癎患者的学习、注意和记忆障碍有关 新一代AEDs对认知功能的影响较传统AEDs小 但新一代AED托吡酯对认知功能的影响较大，引起注意力、语言和记忆功能减退Levision PM, et al. Neurocognitive effects of adjunctive letiracetam in children with partial-onset sei

9、zures: A randomized, double-blind, placebo-controlled,noninferiority trial. Epilepsia. 2009; 50(11): 2377-2389 （R7）15 AEDs对认知功能的不良影响对认知功能的不良影响 体重改变体重改变 生殖内分泌的变化生殖内分泌的变化 骨代谢的影响骨代谢的影响青春前期及青春期的癫癎治疗要注意：青春前期及青春期的癫癎治疗要注意：AED长期使用对儿童发育的影响长期使用对儿童发育的影响16抗癫癎药与体重增加及生长发育抗癫癎药与体重增加及生长发育 AED治疗中的体重增加和生长发育异常倍受关注，因为其可

10、能导致日后发生血脂异常、高血压、糖尿病和动脉硬化并影响身高1 体重增加可出现于40%使用VPA治疗的女性患者1 体重增加问题对青春期患者尤为重要，因对自我形象的负面观念影响自信，可能影响治疗不依从21.沈鼎烈 王学峰 临床癫癎学第2版 p430 (R10)2.Georgia D Montouris. Women & epilepsy special consideration. Advanced studies in nursing 2004 Vol 2. No5: 183-189 (R11)17儿童、青少年期的体重问题儿童、青少年期的体重问题 青春期肥胖是日后患心脏病和其他慢性疾病的

11、危险因素 肥胖儿童在成年期可能出现的疾病动脉粥样硬化/心衰：高血压、血脂异常、代谢综合征糖尿病：糖耐量降低、胰岛素抵抗肝硬化：脂肪变性（非酒精性脂肪肝）睡眠呼吸暂停症：神经认知缺陷关节：运动协调障碍、关节不良 影响体重的生殖内分泌激素胰岛素、皮质醇、瘦素、神经肽Y水平lAllemand-Jander D. Int J Obes (Lond) 2010;34 Suppl 2:S32-6. （R8）Cansu A. Epilepsy research 2010;89:89-95. （R9 )18抗癫癎药对体重的影响抗癫癎药对体重的影响CP Panayiotopoulos Epieptic synd

12、romes and their treatment 2nd edition Springer 2007 (R12)引起体重减轻的AEDs引起体重增加的AEDs对体重无影响的AEDs非氨酯加巴喷丁左乙拉西坦托吡酯普瑞巴林拉莫三嗪唑尼沙胺丙戊酸苯妥英钠卡马西平AEDs与体重变化与体重变化19儿童、青少年期的生殖内分泌功能儿童、青少年期的生殖内分泌功能 激素对儿童及青少年期快速生长、性成熟、骨健康及神经发育的调节相当重要。性激素水平，如雌激素、雄激素、睾酮和硫酸脱氢表雄酮的紊乱，可能会导致多囊卵巢综合征、月经紊乱、青春期发育异常和睾丸体积小等生殖系统问题 多项研究发现丙戊酸钠影响女性激素水平 目前还

13、很难判断神经内分泌系统的改变是由癫癎本身还是使用AEDs引起的，但至少一定程度上与药物有关 儿童期使用AEDs要考虑是否会给成长关键期的生殖和内分泌系统造成不良反应Cansu A. Antiepileptic drugs and hormones in children. Epilepsy Res.2010 Mar;89(1):89-95.(R9) 20骨骼发育骨骼发育 学龄期及青春期常见骨骼发育异常：骨龄异常骨代谢增加佝偻病、骨软化症、骨质缺乏骨质疏松、骨折 AEDs通常会加重骨骼异常21AEDs相关的骨质丢失的因素相关的骨质丢失的因素AED相关骨丢失危险因素： 癫癎相关不良反应：抑郁症；脑

14、瘫；创伤 年龄（儿童或老年人） 长期服用AED 吸烟和饮酒 室内活动 骨病家族史如骨质疏松症Khanna S, et al. Insights into liaison between antiepileptic drugs and bone.Drug discovery today 2009;14:428-35. (R13) 性别 骨折史 绝经 多种治疗 营养不良 久坐的生活方式22癫癎患儿长期服用癫癎患儿长期服用AED可能会导致成年后的骨峰值可能会导致成年后的骨峰值降低，从而导致的创伤性骨折，必须引起重视降低，从而导致的创伤性骨折，必须引起重视Sheth. Raj D., Departme

15、nt of Neurology, University of Wisconsin-Madison. Bone health in pediatice epilepsy. Epilepsy & Behavoir 5 (2004) S30-S35（R14） Fracture “threshold” Age40 y Age20 y Bone Density Age常用常用AEDs对于骨代谢有影响对于骨代谢有影响 最常发生骨异常是P450酶诱导作用的AED如：PHT、PB、CBZ VPA是P450酶抑制剂，也有报道对于骨的不良影响（40名成年患者长期单药治疗发现：血钙浓度增加、Vit D代谢降低、骨代谢标记物增加、BMD下降） 新型AED临床数据有限，曾有报道LTG在儿童中使用无论是单药还是和VPA联合都造成骨量和骨形式减少Pack AM_Bone disea