多发性骨髓瘤治疗新进展---张纯教授

1、多发性骨髓瘤治疗新进展多发性骨髓瘤治疗新进展协和医院血研所-张纯如何治疗多发性骨髓瘤？如何治疗多发性骨髓瘤？化疗是本病的主要治疗手段化疗是本病的主要治疗手段新化疗药物包括新化疗药物包括万珂（注射用硼替佐米）万珂（注射用硼替佐米），反应停（沙利度胺）反应停（沙利度胺）等的使用使患者的生活等的使用使患者的生活质量，生存期得到明显的改善质量，生存期得到明显的改善, ,是近年来本是近年来本病疗效提高的关键因素病疗效提高的关键因素造血干细胞移植也取得明显疗效造血干细胞移植也取得明显疗效历史回顾历史回顾 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂（万珂）（万珂）免疫调节药物免疫调节药物 ( (雷利度胺）雷利度胺）大剂量

2、化疗大剂量化疗+ +干干细胞支持细胞支持/ /沙利沙利度胺度胺/ /亚砷酸亚砷酸双膦酸盐双膦酸盐大剂量地塞米松大剂量地塞米松VAD口服马法兰和强的松口服马法兰和强的松MP 1962 1984 1986 1996 1999 2000+Barlogie B et al.N Engl J Med. 1984;310:1353;Berenson JR et al.N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel DE et al.Cancer Chemother Rep. 1962;

3、21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179;Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwain TJ,Powles RL. Lancet.1983;2:822; Alexanian R et al. Cancer. 1972;30:382多发性骨髓瘤的常规化疗药物多发性骨髓瘤的常规化疗药物I I类类: : 糖皮质激素糖皮质激素IIII类类: : 细胞毒性药物细胞毒性药物 烷化剂药物（马法兰）烷化剂药物（马法兰）蒽环类抗生素（阿霉素、表阿霉素等）蒽环类抗生素（阿霉素、表阿

4、霉素等）移植患者移植患者短程诱导治疗（糖皮质激素）短程诱导治疗（糖皮质激素）大剂量化疗（烷化剂）大剂量化疗（烷化剂）非移植患者非移植患者长期低剂量长期低剂量 烷化剂烷化剂 + 糖皮质激素糖皮质激素传统治疗的目标和策略传统治疗的目标和策略治疗目标治疗目标获得缓解，达到本次治疗的平台期获得缓解，达到本次治疗的平台期并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度治疗策略治疗策略适合移植者适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于获的地位在于获得缓解和延长缓解持续时间得缓解和延长缓解持续时间不适合移植者不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期烷化剂治疗持续至疗效达

5、到平台期初治患者传统化疗的缓解率欠佳初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究研究病病例例方案方案完全缓完全缓解率解率缓解率缓解率参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%JCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%ASH 2005Rifkin97DVd3%43%Cancer 2006IFM90100VMCP5%52%NEJM 1996Palumbo126MP7%48%Lancet 20061998年国内疗效评价标准年国内疗效评价标准直接指标直接指标:1血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；3溶骨性损害再钙化。间接指标间接指标:

6、1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%；2血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上；3高血钙降至正常；4血尿素氮降至正常；5日常生活自理状况改善两级以上。既往疗效评价标准既往疗效评价标准1 1q部分缓解部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求；接指标至少有二项达到要求；q进步进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少蛋白减少20%至至50%，或者浆细胞肿瘤缩小，或者浆细胞肿瘤缩小20%至至50%；q无效无效：未达到上述

7、要求。：未达到上述要求。既往疗效评价标准既往疗效评价标准2 2疗效标准的进步疗效标准的进步 EBMTEBMT（欧洲血液与骨髓移植协作组）欧洲血液与骨髓移植协作组）完全缓解完全缓解标准标准符合以下全部符合以下全部： 1.免疫固定电泳检测血清和尿中M M蛋白消失，持续蛋白消失，持续6 6周。周。 2.骨髓涂片和骨髓活检浆细胞浆细胞5%5%。 3.溶骨性病变的数量和大小没有增加。 4.软组织浆细胞瘤消失浆细胞瘤消失。2010 NCCN 2010 NCCN 完全缓解最新标准完全缓解最新标准完全缓解（完全缓解（CRCR）须符合以下全部：须符合以下全部： 免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆单克隆M M蛋白消

8、失蛋白消失，至少持续6周。 骨髓穿刺涂片和骨髓活检切片检查中浆细胞浆细胞5%5%。 溶骨性病变的数目和大小没有增加 软组织浆细胞瘤消失软组织浆细胞瘤消失 多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？旧观点：旧观点：多发性骨髓瘤发展相对缓慢；多发性骨髓瘤发展相对缓慢；多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要获得多发性骨髓瘤的治疗不必追求完全缓解，只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长期生存；到长期生存；新观点：新观点：在不能治愈的情况下，使在不能治愈的情况下，使MMMM成为慢性病，尽量延长生存成为慢性病

9、，尽量延长生存是治疗的目标；是治疗的目标；每次治疗都每次治疗都努力获得高质量的完全缓解努力获得高质量的完全缓解，从而延长从而延长生存时间，提高生存质量！生存时间，提高生存质量！多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？多发性骨髓瘤治疗获取完全缓解有价值吗？研究表明：研究表明：1.1.取得完全缓解的患者，具有更高的存活率取得完全缓解的患者，具有更高的存活率2.2.高质量的缓解延长高质量的缓解延长TTPTTP（至疾病进展时间）至疾病进展时间）3.3.缓解程度越高，缓解程度越高，DOR(DOR(缓解持续时间缓解持续时间) )越长越长4.4.缓解率越高，生存率越高缓解率越高，生存率越高获得完全缓解对于达到

10、延长无疾病时间和延长生存的目标可能是至关重要的如何选择治疗方案？如何选择治疗方案？ u 传统化疗方案？传统化疗方案？VAD,MP,M2 . VAD,MP,M2 . u 新药新药( (万珂万珂_V,_V,沙利度胺沙利度胺_T)_T)联合方案？联合方案？ VD, VMP,PAD,MPT,VTD. VD, VMP,PAD,MPT,VTD. u 新药联合移植？新药联合移植？传统化疗方案受到挑战有关有关VADVAD方案：方案：u适用于拟进行造血干细胞移植的患者适用于拟进行造血干细胞移植的患者u总有效率：总有效率：6060% %左右，完全缓解率左右，完全缓解率5 5%-%-1 10%0%u最大疗效在最大疗

11、效在1212个周内出现个周内出现u主要副作用是骨髓抑制和继发感染主要副作用是骨髓抑制和继发感染有关有关MPMP方案：方案：u万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的万珂出现以前不能进行骨髓移植老年患者的首选方案首选方案u有效率：有效率：50%-60%50%-60%，起效慢，约，起效慢，约9-129-12个月达最个月达最大疗效大疗效u维持治疗不能增加疗效维持治疗不能增加疗效u很难取得完全缓解（很难取得完全缓解（ 5%5%）新药（免疫调节药物）新药（免疫调节药物）沙利度胺（反应停）：沙利度胺（反应停）：u沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同作用沙利度胺与马法兰和地塞米松具有协同作用u副作用：便秘、嗜睡

12、、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血副作用：便秘、嗜睡、震颤、浮肿，神经病变和深静脉血栓形成栓形成雷利度胺雷利度胺沙利度胺的类似物沙利度胺的类似物u 联合地塞米松作为初治方案之一联合地塞米松作为初治方案之一u 治疗难治复发患者的完全缓解率治疗难治复发患者的完全缓解率5%-10%5%-10%u 毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患毒副反应类似沙利度胺，通过肾脏代谢，肾功能不全患者慎用者慎用新药（靶向蛋白酶体抑制剂）新药（靶向蛋白酶体抑制剂）硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）多发性骨髓瘤的首选药物多发性骨髓瘤的首选药物u唯一一个被唯一一个被FDAFDA批准单药治疗可以延长复发难治患者批准单药

13、治疗可以延长复发难治患者生存期的药物，各种联合方案总有效率：生存期的药物，各种联合方案总有效率：80%-95%80%-95%，完全缓解率：完全缓解率：40%-50%40%-50%u 起效迅速，中位起效时间起效迅速，中位起效时间1.41.4个月，最快起效时间个月，最快起效时间0.70.7个月个月u 主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应主要副作用：乏力、血小板减少、胃肠道反应、周周围神经病变围神经病变u 早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键早期、足量、足疗程应用是取得良好疗效的关键 硼替佐米（万珂硼替佐米（万珂V V）作为基础用药的疗效）作为基础用药的疗效 研究研究病例病例方案方案完全缓

14、解完全缓解率率缓解率缓解率参考文献参考文献Pethema/gem130VMP32%80%ASH 2009Pethema/gem130VTP37%81%ASH 2009Pethema/gem91VM(T)P+VT59%98%ASH 2009Pethema/gem87VM(T)P+VP55%99%ASH 2009Hovon-65/GMMG-hd4300PAD42%83%NCCN 2010VISTA336VMP35%82%ASH 2009VD移植诱导移植诱导 II期期 94VD+/-DCEP52%87%ASH 200720102010年年 NCCN NCCN 多发性骨髓瘤推荐方案多发性骨髓瘤推荐方案

15、 适合移植患者的主要诱导治疗方案： 硼替佐米硼替佐米/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/多柔比星/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 硼替佐米硼替佐米/沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类 雷利度胺雷利度胺/地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 脂质体多柔比星/长春新碱/地塞米松（DVD），推荐级别由 2A变更为2B类 沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类20102010年年 NCCN NCCN 多发性骨髓瘤推荐方案多发性骨髓瘤推荐方案 不适合移植患者的主要诱导治疗方案： 地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类 雷利度胺雷

16、利度胺/低剂量地塞米松，推荐级别由2B变更为1类 沙利度胺/地塞米松，推荐级别由2A变更为2B类 长春新碱/多柔比星/地塞米松（VAD），推荐级别由2A 变更为2B类 包括所有适于移植患者的治疗方案包括所有适于移植患者的治疗方案移移 植植自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植： 年龄年龄6565岁岁 完全缓解率：完全缓解率：25%-50%25%-50%异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植：年龄年龄 5050岁岁持续缓解率：持续缓解率：33%33%可能治愈可能治愈标准预处理的移植相关危险高达标准预处理的移植相关危险高达33%33%副作用：感染、副作用：感染、GVHDGVHD新药联合移植新药

17、联合移植 采用新药（万珂，沙利度胺，雷利度胺）采用新药（万珂，沙利度胺，雷利度胺）组成的移植前诱导，可进一步提高移植后完组成的移植前诱导，可进一步提高移植后完全缓解率、生存期，联合应用具有提高疗效全缓解率、生存期，联合应用具有提高疗效的作用的作用 肾功能不全50%细胞遗传学异常80%高龄，年龄大于65岁骨质破坏80%肾功能损害是多发性骨髓瘤（肾功能损害是多发性骨髓瘤（MMMM）患者）患者常见并发症常见并发症郝希山等，简明肿瘤学 2001;764. 肾功不全的MM患者在选择治疗方案时面临诸多限制雷利多胺通过肾脏代谢，肾功能损害者慎用周际昌，抗肿瘤药物临床治疗手册，2004万珂能克服肾功能不全万珂

18、能克服肾功能不全多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤中的骨病中的骨病骨髓瘤中的骨病骨髓瘤中的骨病以骨骼的进行性损害为特征以骨骼的进行性损害为特征 ，是由于瘤细胞作用下，是由于瘤细胞作用下， 成骨作用与破骨作用失衡所致。成骨作用与破骨作用失衡所致。8080MMMM患者存在骨痛、溶骨病变、病理性骨折或高患者存在骨痛、溶骨病变、病理性骨折或高 钙血症等，骨损害为导致死亡的重要原因之一钙血症等，骨损害为导致死亡的重要原因之一骨破坏和骨吸收释放多种细胞因子，进一步促进骨破坏和骨吸收释放多种细胞因子，进一步促进MMMM生长，生长， 肿瘤进展和骨损害形成一个恶性循环肿瘤进展和骨损害形成一个恶性循环二磷酸盐和某些化疗药（包括万珂）控制骨髓瘤骨病新药物对高危细胞遗传学异常的影响新药物对高危细胞遗传学异常的影响u硼替佐米（万珂）硼替佐米（万珂）VMPVMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有t t(4;14), t(14;16), del 17p(4;14), t(14;16), del 17p的患者有效的患者有效VDVD一线治疗：对有或没有一线治疗