免疫细胞治疗现状

1、精品文档免疫细胞治疗现状一、免疫细胞治疗概念和分类细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES神经 干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞, 恢复细胞组织功能 , 从而治疗疾病。免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞， 经过体外培养， 使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、 毒副作用低或无、 无耐药性的显着优势， 成为继传统的手术疗

2、法、 化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK CIK、DC NK和特异性TCR CAR （非 特异性没有明确的免疫细胞靶点， 是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活） 。目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合 作从事CAR< TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛 使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK, DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药 业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床

3、试验阶段。二、传统非特异性细胞治疗CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外 用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3和CD56钗阳性细胞为其主要效应细胞，兼具TM胞特异性杀月中瘤和NKffl月fi非MHC制性杀瘤的特点。目前 CIKM胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的消除及调节患者免疫能力。CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下 3 种途径发挥抗肿瘤作用。（ 1）直接杀伤肿瘤细胞： CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤

4、细胞。（2）释放细胞因子抑制或杀伤月中瘤细胞：CIK细胞可分泌IL-2、IFN-丫、TNF- a等多种细胞因子，对月中瘤细胞发挥直接抑制作用，也可以通过调节免疫系统间接 杀伤月中瘤细胞。(3)诱导月中瘤细胞凋亡和坏死：CIK细胞能够表达FasL (II型跨膜糖蛋白)通 过与月中瘤细胞膜表达的Fas (I型跨膜糖蛋白)结合，从而诱导月中瘤细胞凋亡，发挥 持久的抗月中瘤作用。CIK细胞杀伤肿瘤的作用机制CIK细胞治疗的优点包括：(1)细胞来源丰富：人体外周血、脾脏、淋巴结及月中瘤间质浸润的淋巴细胞， 经严格的分离、筛选、诱导培养均可成为具有免疫活性的CIK抗月中瘤细胞。因此适 应于手术前、手术后及

5、放疗和化疗等各期月中瘤患者的治疗。(2)细胞增殖能力强，保证充足数量的月中瘤杀伤细胞：经过7-10天的培养后 增殖曲线达到顶峰，CD3+CD56+胞的绝对数量和百分比都大幅提升，月中瘤杀伤能 力强。(3) CIK具有广谱的月中瘤杀伤作用：杀伤月中瘤细胞时不需要T细胞发挥作用的 MHC艮制性,对于多种月中瘤细胞系都具有较强的杀伤活性。(4) CIK细胞对正常淋巴细胞和组织细胞无杀伤作用。CIK细胞是有选择性的 直接或间接杀伤月中瘤细胞，但不会杀伤正常组织细胞，因此对人体没有毒副作用。(5) CIK细胞可以调整人体免疫状态：CIK细胞治疗可以提高患者外周血中的 CD3 CD4 CD4/CD皤量，增

6、加淋巴细胞因子分泌并增强淋巴细胞免疫功能，可提 高人体免疫功能。国内外使用的传统细胞治疗优缺点_02欢迎下载精品文档1 期麻*巳因科慌的森称她(LAKi容务焙也叫主丘L2虬乩，城宏学良弘工踹巩2创YME蠹恚段复次氤料% £*至林巴总财文北喟隹治才 DCi用即月农机奉款甘肿*亲信杜豪权卜洋垃景喘.，电束标与AE帮的雹:好也用于有导时第伊性息(00CK*息由于"于嘉本或生必加仲用私与UK餐能点比.CKM 啰优献更吃L2使丹丸 耨活械南,i市台州巴案村$ ；个i、i能七月百位 扃取及甘亦广之用于肘悔弱南前老首DOCK；的*险交j巨耗嘲或髀月S婚会DC月CK型后台号的粗虫烫我,1+

7、1£的妓果广洋抗桶艮级如三灯会二片/m充鲁密*巴如电R)q也回餐后在依内常厚把触皴第蚊强；决虻淋曲才粉放抗原耳鼻d的她*ttT孤巳如*CR)可越黜壮息麻甫就由就杭所秘；吴官百角附七不 中段眯我U主肝乙利的杷户翩泊并根据一项2013年底对北京、上海、江苏、广东等12省市的150家开展免疫细胞治疗服务的医院的调查报告来看，CIK法开展率为100%其次是DC-CIK与DC去,全年总计治疗患者54094例；其中，开展CIK与DC-CIK法的医院有很大一部分选 择了与企业合作。同时，该调查报告还显示CIK、DG DC-CIK这三种治疗方式进入 医保的比例较大，有近一半的医院将其纳入医保体系；而

8、每种治疗方式费用则参差 不齐，从几千到几万一个疗程均有，平均价格在2万元每疗程。n 47；受调麦区晚弄晨基叶肥在依电小疗才法所占比削图44； 考生调叠区范近轲工力方法比加合一康免疫细胞治疗技术：合一康的免疫细胞治疗技术主要包括了 ECIK细胞治疗技术、D-CIK细胞治疗技 术、DC-CTIB胞治疗技术等。这些免疫细胞技术开始临床使用，疗效更胜第一代， 为医院提供的第一代技术中成熟的D-CIK、ECIK技术均申报了专利，该技术已应用 到临床，至今未发现任何严重不良反应。广州医科大学附属肿瘤医院400多例非小 细胞肺癌病人接受D-CIK细胞联合化疗治疗后，3年生存率达到单纯化疗的1年生 存率水平。

9、公司研发的第二代免疫细胞技术：抗原多肽偶联免疫佐剂脉冲负载DCAg-D-CTL 技术、月中瘤组织裂解物脉冲负载DCDiKaT技术、月中瘤细胞自嗜小体负载DC的 D-D-CT做术，均已开始在临床上应用，治疗效果明显优于第一代。2014年10月31日应收账款前五大客户依次为广州医学院附属肿瘤医院、中 国人民解放军第四五八医院、广州医科大学附属第五医院、南华大学附属第二医院、 荆州市中心医院，金额合计为 18,849,136.59元，占应收账款总额的94.69%。三、特异性细胞治疗相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要有 TCR与CAR-T细胞治疗两种。这两种治疗技术均用

10、到基因工程技术，即通过基因工 程技术将月中瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别月中瘤 细胞能力。各种细胞治疗特点比较斜鼻朦寄就引楸睚我能力,更裘久相异院卷嘘犯法就放 51钵转确发林样瓜TCR适应或广山楙恻那i城泊牖一尊人肖标M麋充蜡法聂版熏联港欲羞KhoRiarm.AdapdnruieCAR-T林贻.糖极果林站*嫁亲麻，杜健存在用乩司作用七段术瓶加甑i及西靠,弟化 KiteFtona,Juno Therapeutics1、TCR疗法TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基 因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR回输到患者体内从而杀死月

11、中瘤细胞 的治疗方法。TCR1 T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD裒合物，通过识别 并结合MHC!递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR勺作用机 制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TC网而有效识别月中 瘤细胞，引导T细胞杀死月中瘤细胞。TCR细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种月中瘤， 缺点是会攻击带有与月中瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCRW体内MH%异性_ 。4欢迎下载精品文档结合难度大， 导致实际肿瘤特异性结合能力不强， 在临床应用中还需要进一步改进。2、CAR-T台疗CAR-T即嵌合抗原受体T细胞，这是一个

12、出现了很多年但近几年才被改良使用 到临床上的新型细胞疗法。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人 自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产 生长期的特异性免疫作用。CAR&术自1989年起，经过三代演进：第一代只有TM胞刺激因子，没有共刺 激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CARJ有效性有显着提高。第一代CA曲识别月中瘤表面抗原的单链抗体和免疫受体酪氨酸活化基序组成。早 期的实验证明了 CAR-T勺可行性,然而第一代CARR能引起短暂的T细胞增殖和较低的 细胞因子分泌，不能提供长时间的

13、T细胞扩增信号和持续的体内抗月中瘤效应。依照T 细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号；第二代、第三代CAR 引入了共刺激分子信号序列，旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促 进细胞因子的释放。CAR-TM胞治疗是当前靶向性最高、疗效最好的细胞免疫疗法。经过三代技术 演变之后，CAR-TB经变得更加灵敏、免疫持续性更久，对淋巴瘤等血液月中瘤具有 奇效。诺华、Juno、Kite是CAR-T领域三巨头，有多个治疗方法已被FDA授予“突 破性疗法”资格。在CAR-TK术基础上，更多更前沿的细胞治疗技术衍生而出，有 望早日实现细胞治疗在实体瘤上的突破。诺华：CAR-T免疫疗法

14、领域处于领先地位目前，在CAR-晚疫疗法领域，诺华（Novartis）处于领先地位，其临床试验 中有用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。早在2014年7月，FDA已 授予诺华CAR-九疫疗法CTL01突破性疗法认定，公司在美国血液学会年（ASH2014 上公布的数据显示，CTL019a疗儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALD的缓解 率高达92%（n=36/39）。截至目前，诺华凭借出色的研发能力，已经赢得5个FD屡破 性疗法认定，在业界首屈一指。Kite:正扩张壮大的TCR-T和CAR-T领先企业Kite主要从事月中瘤免疫治疗产品的设计与开发，以消灭月中瘤和免疫系统疾病为 目标，

15、公司与美国国家癌症研究所（NCI）、美国国立卫生研究院（NIH）建立了广泛 的合作关系，公司是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司。公 司201种6月在纳斯达克上市，融资4.13亿美元，公司当前市值约27亿美元，上市 至今上涨逾300%公司在研产品包括3种CAR-和6?中TCR-V品，同时还有多个与Amgen司合作 的细胞治疗靶点处于研究中。目前CD19CARCTE-C1进展最快，分别处于临床2/3期 和1期。其中KTE-C1的实验结果显示92%B3胞恶性月中瘤患者产生应答，70%、性淋巴 细胞白血病患者产生应答。如果进展顺利，该产品有望成为治疗DL-BCL勺三种疗法 之一，

16、据国外机构预测，单品销售可能过15乙美元。Juno： CAR-T领先企业，开拓双特异性和装甲CA叱术Juno在研产品覆盖CAR-和TCRT包括针对CD19 WT1 CD22和L1-CAM的TCR 或CAR其中用于复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗的在研产品 JCAR01衽2014年了 FDA的突破性疗法认定。公司公布了 JCAR017 JCAR015 JCAR014&多个临床试验中获得的激动人心的数据。其中一例，病患无需化疗就可 以治愈癌症，最快37天，癌症缓解率高达85%-100%2015年4月最新数据显示，JCAR01m一项小型儿科急性淋巴细胞白血病（ALLO 临床研究中

17、取得了 91%勺完全缓解率，大大振奋了研究人员、患者及投资者的信心。 公司已迅速成长为免疫月中瘤学领域的领导者。嬲JCAR017法儿科重检*EM白小盛（AILL）1期*从交处解点*月时 门=1”1节JCARD15复友障谕惠检林已继电白虫景（ALL>匕"汉幺二3久-=；4.?7i.三全”工户:+ m>i r=? ：?4i.+执&£杵身tCS）为H.5+月的 CR015某气弹:刍B%色丰方寸至产区钻i W）1晰餐服惠寺寻活聿为100%（ n=GI6）.方？用晶青蛀特后一年¥诉寻话JACRJ14北支寺坳包埠1 1_卜1奥g史息才里时单一为加吃JAOO

18、14慎以淋巴却鹿心血41取口或忠才说刑为W（班1卡力21X,电障曾惠桂粗坳亚白&病（ML11格林民学年三的，.丰丰田1口Tu，11:111.三也号于国科士的8西公司一直致力于改善CAR-T技术，目前公司正推出两种下一代CAR技术，以在 月中瘤细胞上或月中瘤微环境内抑制或增强T细胞激活信号一一双特异性CA叱术和“装甲” CAR技术。四、涉足月中瘤免疫治疗的公司肿瘤免疫疗法被美国科学杂志列为当年重大科技进展之一，肿瘤免疫疗法的概念方兴未艾。据不完全统计，全国有两百多家生物公司正在涉足肿瘤生物免疫细胞治疗技术， 呈现出规模小、 数量多、 研发水平弱、 行业集中度低等特点。含行业内上市公司涉足肿瘤免疫治疗业务的有：安科生物、开能环保、冠昊生物、双鹭药业、北陆药业、海欣股份、香雪制药、姚记扑克、康贝恩、中珠控股。非上市公司有上海柯来逊生物技术有限公司