多器官功能障碍综合征的中西医结合研究进展

1、多器官功能障碍综合征的中西医结合研究进展南方医科大学珠江医院急诊部（510282 广州） 李奇林 赖荣德1引言多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是指机体在遭受严重的脓毒症（sepsis）、创伤、烧伤、或严重炎性损害等急性病变持续至少24-48h后，同时或序贯性地发生2个或以上脏器功能障碍，如不进行有效干预，无法维持内环境平衡的一组临床综合征，约有15%的内外科疾病发展为MODS，其病死率随受累器官数量和持续时间而成比例地增加1。虽经各种新技术和新方法进行治疗探讨，其病死率并未显著降低。MODS的确切病亡率尚无大规模的流行病学

2、资料，最近一组国内外的病死率综合研究发现，20世纪90年代我国共1799例MODS的总病死率约为47.5%，国外MODS的病死率在29.6-91%不等2。因此MODS已为当前医务工作者所关注，如何运用中西医结合救治MODS，降低其病死率和致残率成为研究的热点。2MODS定义发展自1973年Tilney首次阐述了一例腹主动脉瘤破裂患者发生序贯性器官衰竭综合征以后，1977年Eiseman介绍了多器官衰竭的概念，1980年Fry等提出感染可能是造成此综合征的原因，1985年Goris等发现65%的腹部脓毒症患者有细菌性脓毒症，但创伤病人仅有33%诊断多器官衰竭，认为脓毒症可能不是MODS的主要原因

3、，而未控制的过度炎症反应则更可能是其病因。1991年美国胸科医师协会/危重病医学会（ACCP/SCCM）针对感染、创伤、胰腺炎、烧伤等病理状态的炎症反应共性，提出并定义了全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），统一定义了脓毒症和MODS的概念。SIRS的提出，为MODS提供了更为宽广的研究空间，并成为基础和临床研究的热点，特别成为急诊和危重病专家学者的研究焦点之一。通过广泛研究，逐渐认识到MODS可能就是脓毒症，即MODS本质上就是严重脓毒症或脓毒症休克，特别是2001年华盛顿会议后，MODS也逐渐从学术期刊中逐渐淡出，取

4、而代之的是SIRS、脓毒症、严重脓毒症（severe sepsis）、脓毒症休克（septic shock）等3。3病理生理机制MODS的病理生理机制十分复苏，目前尚未完全阐明，它涉及促炎-抗炎平衡、肠道菌群-内毒症、细胞凋亡、血管内皮细胞-中性粒细胞、基因多态性等多方面问题，至少现今尚不能用某一种理论来充分阐述整个疾病过程。31 促炎-抗炎失衡 大量细胞因子和炎症介质的发现和研究，为MODS的病理生理机制的认识奠定了坚实的基础。抗炎和促炎的基本过程是：促炎反应介质如白细胞介素-1（IL-1）、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）等，通过直接或间接作用，介导血小板活化因子，趋化白细胞和循环细胞因子

5、，引起细胞因子粘附于内皮细胞并活化凝集，产生大量继发性介质并参与发热、心动过速、呼吸加快、通气灌注失衡，并引起乳酸性酸中毒等。与此同时，抗炎介质如IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、转化生长因子（TGF-）等，抑制TNF产生，以企维持炎症反应平衡，活化T淋巴细胞产生IL-4抑制TNF、IL-1，单核细胞合成并分泌IL-10抑制炎症介质，抑制前凝血剂的活性4。当机体受到创/烧伤、感染、休克等影响时，促炎-抗炎平衡失调，促炎因子占优势，导致器官功能损伤。32 肠道菌群移位-内毒素异常 肠道内有大量的正常菌群维持机体的肠内环境平衡。当创伤、感染、休克等原因导致肠道粘膜缺血、损伤后，

6、肠上皮细胞功能受损，一方面引起肠道粘膜屏障碍功能障碍，肠内细菌移位或直接进入血液循环，另一方面，肠内菌群增殖失衡，产生内毒素增加，结合肠粘膜屏障碍破坏，引起大量的内毒素吸收，进入血液循环，导致脓毒症，造成全身各脏器功能受损。33 细胞凋亡 许多参与全身炎症过程的介质和影响因素均可对细胞凋亡产生影响，细胞凋亡已成为炎症性疾病的研究热点之一。研究发现，MODS患者存在外周血单个核细胞（PBMCs）细胞凋亡，且凋亡率明显高于健康志愿者，提示MODS细胞凋亡异常增高5。Fas-Fas受体（FasL）系统是已知的凋亡诱导系统，最近研究表明，MODS并发弥漫性腹膜炎患者中，死亡组的血清可溶性Fas和TNF

7、-a水平明显高于存活组，但血清可溶性FasL水平则存活组更高，TNF-a水平与血清可溶性Fas水平有明显相关性，提示Fas-FasL系统可能参与MODS的病理生理过程6。另外，SIRS时，组织细胞缺血缺氧除直接受损坏死外，还会产生细胞凋亡，炎症反应导致中性粒细胞、组织和器官的凋亡发生。34 血管内皮细胞-中性粒细胞 当机体遭受各种原因的休克，产生微循环障碍时，血管内皮细胞功能受损，内皮细胞通透性增加，加上内毒素等作用，进一步加重血管内皮损伤，造成中性粒细胞粘附，恶化微循环功能障碍。中性粒细胞缺血缺氧产生呼吸爆发，释放大量炎症因子和自由基，加重组织损伤，从而引起或促进MODS的发生。35 基因多

8、态性 严重损伤后全身性炎症反应失控，器官损害受体内众多基因的调控。基因多态性是决定了人体对应激的易感性，以及对这些易感因素的耐受性和临床表现多样性、复杂性，甚至对有关药物治疗的反应性也受基因多态性的控制。新近研究发现，TNF-第一内含子+252位点的等位基因TNFB2与MODS易感性有关7。36 两次打击与双相预激 机体受到创伤、感染、休克等首次损伤或“打击”后，组织器官产生原发性或第一次的损伤，与此同时，这些损伤会激活机体的免疫系统，使组织和细胞对细菌和毒素的“再次打击”敏感性升高，一旦损伤未得到及时修复或继发感染或微循环功能障碍时，机体便会遭到这些继发性病变的“打击”（即第2次打击），由于

9、首次损伤或打击已经致敏或使免疫预激活，第2次的打击会导致免疫功能爆发性激活，产生并释放大量炎性因子，经级联放大，加重炎症损伤，导致MODS8。37 其他机制 有关MODS的假说还包括缺血-再灌注损伤假说，它是指机体受到各种损伤后发生组织细胞的缺血缺氧，产生细胞、组织和器官功能受损，与前述一致。另外，还有持续高代谢和异常耗能途径学说，它是指机体在严重损伤后发生高代谢，导致分解代谢亢强，能量消耗增加，产生ATP不足，肝线粒体氧化还原反应受限，甚至影响免疫功能等，产生MODS等等。上述各种病理生理机制中哪一种是MODS的真正发病机制，或何者为主，各自起多大作用，以及详细发生机制如何等，尚无法完全确定

10、。促炎-抗炎失衡和肠道菌群移位-内毒素异常是目前研究最为广泛的机制，也是现今认可度最高的学说，这些研究或学说仅是根据MODS的不同原因，从某一侧面对MODS的发病做了阐述，可能为临床进一步研究提供方向性的参考，抑或是多种机制共同作用才引起MODS。要完全阐述MODS的发病机制，尚须更多、更深入和更全面的综合性研究，以及更独到的视角，并在循证医学中得以确认。4诊断评估MODS是指存在2个或以上脏器功能障碍，诊断标准尚不完全统一，以下是经典的MODS脏器功能障碍诊断标准9：41 心血管功能障碍 指动脉血压90mmHg或平均动脉压70mmHg，即便充分的液体复苏、充分的血管容量仍持续1h，或需使用血

11、管加压素方可维持收收缩压90mmHg或平均动脉压65mmHg；心动过速；心律失常；心脏骤停。42 呼吸系统功能障碍 有其他器官或系统功能障碍时PaO2/FiO2250mmHg，或仅有呼吸功能障碍时PaO2/FiO2200mmHg；PaO270mmHg；SaO290%；呼吸急促；呼吸机依赖伴或不伴呼气末正压（PEEP）。43 肾功能障碍 充分液体复苏后尿量0.5ml/kg/h持续1h；急性血肌酐升高；少尿；无尿；需要肾替代治疗。44 血液系统功能障碍 血小板计数80000/ul或3天下降50%；白细胞增多或减少；凝血酶原时间延长；部分凝血活酶时间延长；蛋白C降低；D-二聚体升高；白细胞功能受损。

12、45 胃肠道功能障碍 胰酶升高（淀粉酶或脂肪酶），胃内PH降低；肠梗阻；胃肠道出血或穿孔；肠缺血；无结石性胆囊炎，急性胰腺炎；肠内营养不耐受。46 肝功能障碍 高胆红素血症；转氨酶升高（ALT或AST）；LDH升高；低蛋白血症；凝血酶原时间延长；黄疸；扑翼样震颤。47 神经功能障碍 谵妄；意识改变；精神活动受损；意识模糊；精神症状；脑电图异常。48 代谢/内分泌障碍 PH7.30或碱欠缺5.0mmol/L，血浆乳酸水平正常高限的1.5倍；高血糖；高甘油三酯血症；低白蛋白血症。 最近有学者对各种诊断标准作了综合研究，发现广为使用的MODS诊断标准就有数个，包括欧洲危重病学会制定的SOFA评分系统

13、、加拿大Marshall标准、我国1995年修订的MODS病情分期诊断与严重程度评估标准，2003年我国又制定了老年人MODS诊断标准等10。另外，中华医学会高原医学分会于近期拟定了高海拔地区多脏器功能障碍综合征评分诊断标准11。值得庆幸的是，我国传统医药专家们已开始探讨有关MODS的中医证型诊断标准12，这将为中医诊断和治疗MODS提供理论基础，并将为MODS的临床治疗提供另一全新的治疗思路，或将促进MODS的恢复并为降低MODS病死率带来新的希望。5MODS治疗由于MODS的发病机制尚未完全阐明，临床治疗也一直未取得突破性进展，因此，MODS的病死率居高不下。随着对MODS认识的加深，已探

14、讨了一些可靠的临床治疗方法，2004年脓毒症诊疗指南提出液体复苏的早期目标治疗方案13，呼吸衰竭的肺保护策略，积极控制血糖，适时使用活化蛋白C，血液净化进行肾替代治疗等，在为MODS提供确定性治疗方法的同时，将为降低其病死率带来希望。51 早期目标治疗 有效循环灌注相对或绝对不足是休克的本质表现，低灌注的MODS并休克病人进行充分的早期液体复苏，使前6h液体复苏应达到以下4个目标13：（1）中心静脉压（CVP）：8-12mmHg（机械通气病人CVP目标值为12-15mmHg）；（2）平均动脉压（MAP）65mmHg；（3）尿量0.5ml/kg/h；（4）中心静脉（上腔静脉）或混合静脉氧饱和度（

15、ScvO2）70%。早期目标治疗能提高有低血压的脓毒症休克病人存活率，6h内达到目标可降低28天病死率。严重脓毒症或脓毒症休克病人前6h液体复苏期间，如CVP达到8-12mmHg而ScvO270%者，应输注浓缩红细胞（PRBC），使其红细胞压积（Hct）30%，和/或使用多巴酚丁胺（最大可达20g/kg/min）以达此目标，这种治疗方案与提高存活率有相关性。52 脏器功能支持 MODS最主要的表现是序贯性脏器功能障碍，如何维持脏器功能，阻止序贯发展是治疗的重要目标之一。（1）呼吸支持：新的呼吸支持技术如肺保护策略，即对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者采用小潮气量（5-8ml/kg）、低气道压

16、（平台压<30cmH2O）、适当水平的PEEP（12-15cmH2O）以维持吸入氧浓度0.6的安全水平，初期治疗目标是维持PaO2在55-80mmHg或SaO2在88-95%的水平，目标动脉血PH为7.30-7.4014。（2）人工肝支持：人工肝是指通过体外的机械、物理化学或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏部分功能的治疗方法，能为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝的发展对MODS肝功能障碍的治疗提供保障15。（3）血液净化（人工肾替代）：血液净化技术的成熟也为MODS肾功能不全患者进行支持起到应有的作用。血液净化不仅可清除代谢

17、产物如BUN、Cr，连续性肾脏替代治疗（CRRT）更可有效清除血液中的炎症介质和内毒素，通过清除间质水分改善微循环，增强肾实质细胞摄氧能力，从而改善组织氧利用项，降低MODS的死亡率，持续稳定的调控氮质血症和水电解质失衡，为营养支持和代谢支持治疗创造条件等16。53 肠道功能保护 肠道菌群失调与内毒素产生增多是MODS已知的重要发病原因。促进胃肠道细胞生长和维持肠道细胞功能的最重要刺激因素是营养素，肠腔内的营养素可直接或间接促进这种效应，它可直接增加肠上皮增殖，促进粘膜细胞增殖更新，如小肠或大肠内没有营养素的刺激，肠壁的吸收细胞和纤毛上皮细胞均会不断萎缩，而且肠粘液分泌细胞和肠相关性淋巴细胞也

18、会随之萎缩、退化。维持肠道功能将很大程度上减少或逆转MODS，减轻肠源性内毒素血症的产生，同时能维持胃内一定的酸度，减少胃肠道菌群失调，减少下呼吸道感染（吸入性肺炎）的风险。早期开展肠内营养，不仅可维持肠道功能，更可为机体提供充分的能量支持。另外，开展肠内营养支持，可减少或避免静脉营养所带来的有创操作风险，减少导管相关性感染，为MODS的防治疗提供基础性保障。54 原发病治疗 积极寻找并处理原发病是MODS治疗的根本，如控制感染灶，早期、足量、合理地使用抗生素，对感染性MODS是治疗关键。清理创面，控制出血，防止创面感染，是烧/创伤处理的基本要求。其他如重型急性胰腺炎患者使用活化蛋白C、生长抑

19、素等是重要的治疗措施。55 抗炎治疗 促炎-抗炎失调是MODS的重要发病机制，炎性因子大量释放和抗炎不足，导致MODS进一步加重，在行脏器功能支持和原发病控制的基础上，适时、合理地使用抗炎药如糖皮质激素，将有助于MODS伴脓毒症休克患者的恢复，然而，促炎-抗炎之间，是否有抗炎因子的作用超过促炎效应，尚须论证。56 其他治疗 如抗氧化治疗和免疫治疗已逐渐引起学者们的注意，但尚缺乏有效的治疗药物。6中医中药诊治进展中医中药防治MODS具有潜在研究价值。中医早期采用“菌毒并治”理论治疗MODS，并在此基础上逐渐形成了“四证四法”的辨证治疗疗原则17，即：活血化瘀法治疗血瘀证，清热解毒法治疗毒热证，扶

20、正固本法治疗急性虚证，通里攻下法治疗腑气不通证。研究发现，复方有热毒清可防止实验性内毒素性MODS的发生，还可明显抑制炎症细胞因子的释放，减轻其作用；参芪扶正注射液能够改善MODS的免疫功能低下状态，并有增强细胞免疫和体液免疫功能；中药大黄除具泻下作用外，对胃肠道有保护作用，能抑制肠道内细菌内毒素的移位，增加胃肠粘膜屏障碍功能，促进肠粘膜杯状细胞增生，加速损伤胃肠粘膜的修复，保护肝、肺功能，阻断肠原性感染的病理环节，调节免疫功能，抑制SIRS时炎症介质的释放，如细胞因子、磷脂酶A2、血小板活化因子、氧自由基等18。MODS早期的免疫受抑，与急性虚证有相关性，生脉注射液能改善心肌顺应性和心肌供血

21、，提高平均动脉压，具有抗休克作用，并可对抗内毒素，改善微循环，提高组织缺氧耐受性，增强肝脏代谢能力；参附注射液具有扶正固本、补心益气的功效，表明中西医结合治疗能改善急性虚证患者免疫状态19。MODS从中医角度主要发病机制为阳气未复，邪热炽盛，正邪交争，阴津耗损，属血瘀证型，采用活血化瘀的方法可改善MODS的预后。张会云等采用西药+血必净治疗MODS与单纯西药组相比，前者可明显降低MODS内毒素水平，升高蛋白C活性水平，改善临床生化指标20。有人用参附联合丹参注射液治疗老年多脏器功能不全综合征发现，二者具有延长动物缺氧耐受时间、增强冠脉血流量、抗休克、抗脂质过氧化、调节免疫功能、改善血液流变学、

22、兴奋垂体-肾上腺皮质功能、增强机体非特异性抵抗力、抗菌、抗损伤、抗膈肌疲劳等作用，可缩短老年MODS病程，对预防其发展为多脏器衰竭有一定的辅助功效21。目前，中医中药治疗MODS尚处于探索阶段，相信随着中药药理和毒理研究的深入，将会为MODS的临床治疗提供更为广泛的前景。参考文献1. Irwin RS，Rippe JM，Manual of intensive care medicine，4th edition，Lippincott Williams & Wilkins，2006：728-730。2. 王超，多器官功能障碍综合征病死率，临床和实验医学杂志，2006，5（1）：43-44。

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