宋三泰--改过的AI 单药治疗数据回顾-MCC

1、FEM-PM007/01-4/2009作为初始辅助治疗，作为初始辅助治疗，AI单药治疗是否优于单药治疗是否优于TAM单药治疗单药治疗? 阿那曲唑阿那曲唑 （ATAC研究）研究）依西美坦（依西美坦（TEAM研究）研究） 来曲唑来曲唑 （BIG1-98研究）研究）FEM-PM007/01-4/2009已有大型已有大型AI临床试验汇总临床试验汇总来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦0 04 48 8121216160 02 23 35 58 81010初始初始转换转换延续延续（年）（年）ATACABCSG 6aIESBIG1-98 BIG1-98 MA17B 33首先使用首先使用TAM2-3

2、年后年后在此段时间内转换成在此段时间内转换成AI首先使用首先使用TAM5年后在年后在此段时间内转换成此段时间内转换成AIABCSG-8/ARNO95TEAM年复发率年复发率(%)FEM-PM007/01-4/2009ATAC：试验设计试验设计随随机机化化手术手术他莫昔芬他莫昔芬20 mg qd5 年年 在在33个月时进行主要终点分析个月时进行主要终点分析 中位随访中位随访68个月和个月和100个月时个月时, 进行的进行的HR+， 绝经后妇女绝经后妇女后续分析后续分析Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.Howell et al. Lancet. 2005;365:

3、60.Forbes et al. Lancet Oncol. 2008;9:45.n=3116n=31256241阿那曲唑阿那曲唑1 mg qdFEM-PM007/01-4/2009Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.FEM-PM007/01-4/2009作为初始辅助治疗，作为初始辅助治疗，AI单药治疗是否优于单药治疗是否优于TAM单药治疗单药治疗? 阿那曲唑阿那曲唑 （ATAC研究）研究）依西美坦（依西美坦（TEAM研究）研究） 来曲唑来曲唑 （BIG1-98研究）研究）FEM-PM007/01-4/2009N=9775 入组入组 依西美坦

4、依西美坦他莫昔芬他莫昔芬随随机机分分组组早期乳腺癌的早期乳腺癌的诊断和适当的诊断和适当的前期治疗前期治疗IES IES 阳性结果阳性结果共共5年的治疗年的治疗绝经后受绝经后受体阳性的体阳性的女性患者女性患者复合终点复合终点2.75年的年的DFS5年的年的DFS依西美坦依西美坦按照试验设计，在按照试验设计，在2.75年对所有患者进年对所有患者进行首次分析，对行首次分析，对9600+患者进行删失分患者进行删失分析，随访析，随访2.75年年他莫昔芬与依西美坦辅助治疗疗效的比较他莫昔芬与依西美坦辅助治疗疗效的比较 FEM-PM007/01-4/20092.75年的年的DFS比较比较 (ITT)发发生生

5、率率从随机分组开始的时间（年）从随机分组开始的时间（年）累积率累积率他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)校正时序校正时序 P=0.12风险患者数：他莫昔芬486833/476579/463669/451686/4364121/4099依西美坦489836/480973/470853/461562/4473128/4179FEM-PM007/01-4/2009DFS： 实际用药和换药前实际用药和换药前 排除排除96例未接受治疗的患者例未接受治疗的患者发发生生率率从随机分组开始的时间（年）从随机分组开始的时间（年）累积率累积率他莫昔芬他莫昔芬依西美坦

6、依西美坦HR=0.83 (95% CI 0.710.97; P=0.02)风险患者数：他莫昔芬481748/451072/420763/396271/366487/2817依西美坦485333/455264/434353/42047/4067117/3779FEM-PM007/01-4/2009至远处转移时间至远处转移时间 (ITT)发发生生率率从随机分组开始的时间（年）从随机分组开始的时间（年）累积率累积率他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦HR=0.81 (CI 0.670.98; P=0.03)风险患者数：他莫昔芬486826/477169/465253/454771/4406110/414

7、6依西美坦489829/481554/473347/464656/4510112/4219FEM-PM007/01-4/2009结论结论 TEAM 研究中研究中9775例患者随机接受他莫昔芬或者依西美坦初例患者随机接受他莫昔芬或者依西美坦初始治疗，中位随访始治疗，中位随访2.75年的首次分析年的首次分析 2.75年两个治疗组的总事件率均非常低（年两个治疗组的总事件率均非常低（570乳腺癌事件）乳腺癌事件） 依西美坦可以改善：依西美坦可以改善： DFS：改善：改善11%，HR: 0.89，P=0.12 用药患者用药患者 DFS：改善：改善17%，HR: 0.83，P=0.02 至远处转移时间：至

8、远处转移时间： 改善改善19%，HR: 0.81; P=0.03辉瑞公司公布辉瑞公司公布: : 阴性试验指的是没有达到主要终点阴性试验指的是没有达到主要终点FEM-PM007/01-4/2009作为初始辅助治疗，作为初始辅助治疗，AI单药治疗是否优于单药治疗是否优于TAM单药治疗单药治疗? 阿那曲唑阿那曲唑 (ATAC研究研究) 依西美坦（依西美坦（TEAM研究）研究）来曲唑来曲唑 (BIG1-98研究研究)FEM-PM007/01-4/2009BIG1-98：创新和完整的创新和完整的AI临床试验设计临床试验设计TAM: N=911025年年随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917

9、TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBIG 1-98 是目前是目前AI比较比较TAM最为完整的设最为完整的设计计, 5年年AI是否优于是否优于5年年TAM？ 序贯是否优于单药？序贯是否优于单药？单药分析：单药分析：肯定了肯定了5 5年年弗隆弗隆优于优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已发表发表中位随访中位随访51和和76月数据月数据Big1-98目前能回答的问题目前能回答的问题序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C 3094人，B和D

10、 3086人已发表中位随访71月数据首要核心分析（首要核心分析（PCA）：）：肯定了肯定了5年年弗隆弗隆优于优于TAM，研究人群为研究人群为8010人，已发表人，已发表的是中位随访的是中位随访26和和61月数据月数据BCDVSOR1998年年3月由诺华启动研究，命名为月由诺华启动研究，命名为FEMTA1999年由年由IBCSG完善方案，命名为完善方案，命名为BIG1-98FEM-PM007/01-4/2009 BIG 1-98：“ 首要核心分析（首要核心分析（PCA）” 中位随访中位随访26个月和个月和61个月个月 025年年他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑

11、他莫昔芬他莫昔芬ABCD随随机机6182例患者例患者8010例患者例患者他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑AB随随机机025年年1828例患者例患者2-组治疗方案组治疗方案1998-2000年年入组入组1999-2003年年入组入组Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=15404-组治疗方案组治疗方案FEM-PM007/01-4/2009“首要核心分析首要核心分析 (PCA)”：第一次第一次DFS 中位随访中位随访26个月个月年年DFS (%) 风险风险患者数：患者数：3892389629

12、6429261261123889286640034007567544NHR (95% CI)P 值值80100.81（0.70-0.93）0.00397.797.686.884.690.589.095.193.484.081.4来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬无无病病存存活活 (%)从随机分组开始的时间（年）从随机分组开始的时间（年）绝对差绝对差2.6%Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.FEM-PM007/01-4/2009*从随机分组到发现浸润性区域复发，远处转移或因任何原因死亡的时间Thrlimann B et al. N Engl J

13、Med. 2005;353:2747.“首要核心分析首要核心分析”：第一次主要终点：第一次主要终点 中位随访中位随访26个月的个月的N = 8010.来曲唑更好来曲唑更好 他莫昔芬他莫昔芬更好更好事件数事件数风险比（来曲唑：他莫昔风险比（来曲唑：他莫昔芬）芬）(CI) P 值值来曲唑来曲唑他莫昔他莫昔芬芬DFS3514280.81 (0.70-0.93)0.003总生存总生存1661920.86 (0.70-1.06)0.16全身全身DFS*3233830.83 (0.72-0.97)0.02DFS -除外重复癌除外重复癌2963690.79 (0.68-0.92)0.002至远处转移时间至远

14、处转移时间1842490.73 (0.60-0.88)0.001至转移复发时间至转移复发时间2283100.72 (0.61-0.86) 2 cm (35% vs. 26%) 交叉后使用弗隆的中位时间是交叉后使用弗隆的中位时间是18个月个月 于是，弗隆和于是，弗隆和TAM组进行了以下比较组进行了以下比较 意向治疗分析意向治疗分析 (ITT) 删失分析（删失分析（Censor）随随机机TamoxifenLetrozole025ITTCensored for crossoverTamoxifenLetrozole02525%随随机机FEM-PM007/01-4/2009BIG1-98第二次第二次“

15、首要核心分析首要核心分析 (PCA)”：中位随访中位随访61月结果月结果1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005*选择接受LET 的619例患者的随访时间截取在交叉时间点LET更好TAM更好LETN=4003TAM*N=4007HR (95% CI)P 事件例数事件例数0.500.500.750.751.001.001.251.25无病生存率无病生存率ITT5856640.86 (0.770.96)0.008删失分析6430.83 (0.740.93)总生存率总生存率ITT3303740.87 (0.751.01)0.07删失分析3303690.81 (0.700

16、.94)至远处转移时间至远处转移时间ITT2870.79 (0.680.92)0.003删失分析2873510.78 (0.670.92)357585DFSDFS不包括第二原发肿瘤不包括第二原发肿瘤ITT5035770.85 (0.750.96)0.008删失分析5035640.81 (0.720.92)至复发时间至复发时间 (TTR)(TTR)ITT3680.82 (0.710.94)0.004删失分析3680.79 (0.680.90)441430终点风险比FEM-PM007/01-4/2009*ITT分析包括TAM组在3-5年交叉到 LET组的25.2%患者 患者的截断时间是从TAM换用

17、 LET的时间点中位中位26月月中位中位61月月 ITT* 删失分析删失分析 DFSHR95% CIP-值值0.810.70-0.930.0030.860.77-0.960.0080.830.74-0.93NRTDRHR95% CIP-值值0.730.60-0.880.0010.790.68-0.920.0030.780.67-0.92NROSHR95% CIP-值值0.860.70-1.060.160.870.75-1.010.070.810.70-0.94NR两次两次“首要核心分析首要核心分析”：26 和和 61月结果一致月结果一致PCA, 首次核心分析; MAA, 单药治疗组分析; DF

18、S, 无病生存率; TDR, 至远处复发时间; OS, 总生存FEM-PM007/01-4/2009BIG1-98“首要核心分析首要核心分析”结果总结结果总结 中位中位 26月：证实月：证实 5年弗隆优于年弗隆优于 5年年TAM 显著降低无病生存事件风险显著降低无病生存事件风险 19% (P = 0.003) 显著降低复发风险显著降低复发风险 28% (P0.001) 显著降低远处转移风险显著降低远处转移风险 27% (P =0.001) 降低患者的死亡风险降低患者的死亡风险 14% (P = 0.16) 中位中位 61月：进一步证实月：进一步证实5年弗隆优于年弗隆优于 5年年TAM 显著提高

19、无病生存率，显著提高无病生存率，显著显著降低远处转移风险降低远处转移风险 显示出改善总生存的趋势显示出改善总生存的趋势, （p=0.07) 中位随访中位随访 26月对远处转移事件的控制，似乎已经预示着中位随访月对远处转移事件的控制，似乎已经预示着中位随访 61月总月总生存的改善趋势生存的改善趋势, 尽管尽管 TAM 组有组有 25.2% 患者选择交叉到来曲唑组患者选择交叉到来曲唑组 在随访的时间中在随访的时间中, 所有患者都能完成研究治疗方案所有患者都能完成研究治疗方案, 在已知的安全性方面，在已知的安全性方面，AI 和和 TAM相似相似FEM-PM007/01-4/2009BIG1-98：创

20、新和完整的创新和完整的AI临床试验设计临床试验设计TAM: N=911025年年随随机机分分组组随随机机分分组组LET: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDABBIG 1-98 是目前是目前AI比较比较TAM最为完整的设计最为完整的设计 5年年AI是否优于是否优于5年年TAM？ 序贯是否优于单药？序贯是否优于单药？单药分析：单药分析：肯定了肯定了5年年弗隆弗隆优于优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已发表中位随访发表中位随访51和和76月数据月数据B

21、ig1-98目前能回答的问题目前能回答的问题序贯分析：希望探索序贯治疗是否优于LET单药。研究人群为B和C 3094人，B和D 3086人已发表中位随访71月数据首要核心分析（PCA）：肯定了5年弗隆优于TAM，研究人群为80108010人，已发表的是中位随访26和61月数据BCDVSOR1998年年3月由诺华启动研究，命名为月由诺华启动研究，命名为FEMTA1999年年IBCSG完善方案，命名完善方案，命名BIG1-98FEM-PM007/01-4/2009BIG 1-98“单药分析单药分析”：中位随访：中位随访51和和76月月TAM: N=911025随随机机分分组组随随机机分分组组LET

22、: N=917TAM: N=1548LET: N=1546TAM LET: N=1548LET TAM: N=1540ABCDAB肯定了肯定了5年年弗隆弗隆优于优于TAM，数据仅来自单药治疗组。数据仅来自单药治疗组。研究人群为研究人群为4922人。已人。已发表中位随访发表中位随访51和和76月月数据数据Big 1-98 单药分析单药分析回答的问题回答的问题 发表于发表于JCO 2007 中位随访中位随访51月月 SABC 2008 中位随访中位随访76月月FEM-PM007/01-4/2009来曲唑来曲唑 更好更好他莫昔芬他莫昔芬更好更好事件数事件数 (LET:TAM)(LET:TAM)风险比

23、风险比 (LET:TAM) (LET:TAM) (CI)(CI) P P值值DFSDFS3523524184180.82 0.82 (0.71-0.95) (0.71-0.95) 0.007总生存率总生存率 1941942112110.91 0.91 (0.75-1.11) (0.75-1.11) 0.35全身全身DFSDFS3313313743740.87 0.87 (0.75-1.01) (0.75-1.01) 0.07DFS (DFS (除外重复癌除外重复癌) )3073073643640.83 0.83 (0.71-0.96) (0.71-0.96) 0.01至远处转移时间至远处转移时

24、间1931932342340.81 0.81 (0.67-0.98)(0.67-0.98) 0.03至复发转移时间至复发转移时间2312312912910.78 0.78 (0.65-0.92) (0.65-0.92) 0.004BIG 1-98 “单药分析单药分析”：51月结果月结果1.00.50.751.33风险比风险比Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:486-492.FEM-PM007/01-4/2009风险比风险比事件事件来曲唑来曲唑 他莫昔芬他莫昔芬风险比风险比(95% CI)ITTP-值值无病生存无病生存意向治疗意向治疗*Censored

25、N=2463509N=24595650.88 (0.78-0.99)0.84 (0.74-0.95)0.03总生存率总生存率意向治疗意向治疗Censored3033430.87 (0.75-1.02)0.81 (0.69-0.94)0.08至远处转移时间至远处转移时间意向治疗意向治疗Censored2572980.85 (0.72-1.00)0.81 (0.68-0.96)0.051.00.50.751.251.5 来曲唑更好来曲唑更好他莫昔芬更好他莫昔芬更好BIG 1-98“单药分析单药分析”：76月结果月结果*来曲唑来曲唑 : TAM 乳腺癌事件乳腺癌事件, 321 : 363非乳重复癌非

26、乳重复癌, 101 : 115非复发死亡非复发死亡, 87 : 87Mouridsen H, et al. SABCS 2008 Abstract 13.2005年他莫昔芬单药治疗组揭盲，619(25.2%)例患者交叉到来曲唑组FEM-PM007/01-4/20090.60.81.01.21.4Favors AIsFavors Tamoxifen*ITT included 25.2% of women in TAM arm who crossed over to receive LET during years 3-5 Patients who were censored at the tim

27、e of cross over from TAM to LET1. ATAC Trialists Group;Cancer 2003, 98:1802-10; 2. ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:602; 3. Forbes et al. Lancet 2008;9:45-53; 4. BIG Group, NEJM 2005, 353:2747-57; 5. Coates AS et al. J Clin Oncol 2007;25; 6.Mouridsen H et al. SABCS 2008 abstract 12. ATACHR+(非非I

28、TT） ）BIG 1-9868 mos100 mos76 mos*51 mos76 mosHR: 0.91 (0.75-1.11); p=0.35HR: 0.87 (0.75-1.02); p=0.08HR: 0.81 (0.69- 0.94)HR: 0.97 (0.85-1.12); p=0.7HR: 0.91 (0.79-1.05); p=0.2BIG1-98 和和 ATAC: 总生存率总生存率FEM-PM007/01-4/2009BIG 1-98：至远处转移时间至远处转移时间远远处处转转移移患患者者百百分分比比随访时间（年）随访时间（年）他莫昔芬他莫昔芬 ( (T)来曲唑来曲唑 ( (L

29、)LTHR95% CIP 值值HR+ 184 2490.73(0.60-0.88)0.001 Benefit with letrozole emerges early 风险风险 4003 3924 3033 1762 1071 590患者数患者数 4007 3933 3010 1752 1047 572Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Novartis data on file. 来曲唑的来曲唑的益处早期出现益处早期出现（首要核心分析：中位随访（首要核心分析：中位随访26月）月）FEM-PM007/01-4/2009BIG 1-98：来

30、曲唑单药能预防早期复发：来曲唑单药能预防早期复发2年时事件数年时事件数预防的复发预防的复发事件数事件数事件事件他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑复发复发16811751远处转移远处转移1258738局部复发局部复发28199对侧对侧 IBC15114 降低远处转移至少降低远处转移至少30%Mauriac L, et al. Ann Oncol. 2007;18(5):859-867. 2年时远处转移是最常见的复发年时远处转移是最常见的复发 对侧对侧IBC复发只涉及浸润性疾病复发只涉及浸润性疾病 在预防早期远处复发方面，来曲唑显著优于他莫昔芬在预防早期远处复发方面，来曲唑显著优于他莫昔芬FEM-PM0

31、07/01-4/2009BIG 1-98 单药治疗更新数据单药治疗更新数据 中位随访中位随访76个月个月来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬DFS事件事件509565死亡死亡303343乳腺癌复发乳腺癌复发321363第二恶性肿瘤（非乳腺癌）第二恶性肿瘤（非乳腺癌）101115与癌症事件不相关的死亡与癌症事件不相关的死亡8787与癌症事件相关的死亡与癌症事件相关的死亡216256Mouridsen H, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2008; San Anton

32、io, Texas. Abstract 13. 来曲唑治疗组发生的，与癌症事件相关的死亡少于来曲唑治疗组发生的，与癌症事件相关的死亡少于40例例 两个治疗组的，与癌症事件不相关的死亡相似两个治疗组的，与癌症事件不相关的死亡相似FEM-PM007/01-4/2009BIG 1-98 “单药分析单药分析”结果结果总结总结 中位随访中位随访5151月：进一步证实了月：进一步证实了核心分析核心分析结果，结果，5 5年弗隆优于年弗隆优于5 5年年TAMTAM 弗隆显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险弗隆显著提高无病生存率，显著降低远处转移风险 降低死亡风险（没有统计学差异降低死亡风险（没有统计学差异

33、 HR 0.91, P=0.35)HR 0.91, P=0.35) 安全性与核心分析相似安全性与核心分析相似 中位随访中位随访 7676月：与中位随访月：与中位随访 5151月结果一致月结果一致 弗隆显著提高无病生存率弗隆显著提高无病生存率 12% (12% (P P=0.03)=0.03) 弗隆显著降低远处转移风险弗隆显著降低远处转移风险 1515 ( (P P=0.05)=0.05) ITTITT分析中，弗隆降低死亡风险分析中，弗隆降低死亡风险 13% 13% ( (P P=0.08)=0.08)，显示改善趋势；，显示改善趋势； 在删失分析中降低死亡风险在删失分析中降低死亡风险 19%,

34、HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94)19%, HR= 0.81 95%CI (0.69-0.94) 弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因弗隆早期降低远处转移风险可能是改善总生存的原因Coates et al. J Clin Oncol. 2007;25:486; Rasmussen BB et al. Lancet Oncol. 2008;9:23-28; Crivellari D et al. J Clin Oncol. 2008;26:1972-1979; Viale G et al. J Clin Oncol. 2007;25:3846-3852.FEM-PM0

35、07/01-4/2009Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.BIG1-98 单药治疗结果总结单药治疗结果总结在在DFS方面，来曲唑始终显著优于他莫昔芬：方面，来曲唑始终显著优于他莫昔芬： 26个月，个月， HR 0.81，P0.00361个月个月, HR 0.86, P0.008 (Censored HR 0.83)51个月，个月，HR 0.82，P 0.00776个月，个月，HR 0.84，P 0.03在在TDR方面，来曲唑始终显著优于他莫昔芬：方面，来曲唑始终显著优于他莫昔芬：26个月，个月，HR 0.73，P 0.00161个月个月,

36、 HR 0.79, P0.003 (Censored HR 0.78)51个月，个月，HR 0.81，P 0.0376个月，个月，HR 0.85 ，P 0.05在在OS方面，来曲唑单药治疗显示出改善生存的趋势方面，来曲唑单药治疗显示出改善生存的趋势 26个月，个月，HR 0.84，P 0.1661个月个月, HR 0.87, P0.07 (Censored HR 0.81)51个月，个月，HR 0.91，P 0.3576个月，个月，HR 0.87，P 0.08FEM-PM007/01-4/2009总结：总结：AI单药辅助治疗的研究单药辅助治疗的研究 （1）ATACBIG 1-98TEAMTAMAIUpdate of Houghton. J Clin Oncol. 2005;23(16S):24s. Abstract 582; Untch and Jackisch. Onkologie. 2007;30:55.RRRR：随机化随机化 来曲唑和阿那曲唑均可以显著改善来曲唑和阿那曲唑均可以显著改善DFS BIG1-98的多次随访均显示可以显著改善的多次随访均显示可以显著改善DFS ATAC的多次随访均显示