吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的发光性质研究

1、 泰山医学院本科毕业设计（论文）摘要含氮杂环化合物在自然界中分布很广，功用也很多。例如，中草药中的有效成分生物碱大多都是含氮化合物；在动植物体内起着重要生理作用的血红素、叶绿素、核酸的碱基都是含氮化合物。因此，合成研究含氮杂环化合物具有非常重要的意义。五元并六元的氮桥头杂环化合物包括中氮茚类、吡啶并苯并咪唑类、吡唑并吡啶类、咪唑并吡啶类等，这些化合物具有广泛的生物活性，例如抗肿瘤活性、多巴胺受体拮抗剂、P38激酶抑制剂和抗疱疹病毒等活性。近年来，含氮杂环化合物在生物探针、荧光染料和光电材料领域的应用也越来越多。在生物研究领域，含氮杂环化合物作为细胞染色剂或生物探针被广泛深入的研究；在光电材料领

2、域，结构独特的含氮芳香体系作为有机半导体材料在有机电致发光和有机场效应晶体管等器件中具有重要应用。目前对于氮桥头类杂环化合物的研究主要集中在合成方法和生物活性方面，而这类化合物的光学性质被研究报道的很少。先前我们利用串联反应合成了一系列吡唑并吡啶类化合物。初步的光学性质测试表明，这类化合物显示出独特的光学特性。因此本课题详细研究了吡唑并1，5-a 吡啶系列化合物的光学性质。关键词：吡唑并1，5-a吡啶；发光性质；荧光；紫外AbstractNitrogen heterocyclic compounds is widely distributed in nature, the function i

3、s very much also. For example, The effective components alkaloids in Chinese herbal medicine are mostly nitrogen compounds; The hemoglobin,chlorophyll, nucleic acid bases of animals and plants play an important physiological function are nitrogen compounds; Therefore, the synthesis of nitrogen heter

4、ocyclic compounds have very important significance. Of these heterocycles, compounds containing indolizines, pyrazolo1,5-apyridines, pyrido1,2-abenzimidazoles, imidazo1,2-apyridines and imidazo1,5-apyridines have been reported to possess a wide variety of biological and pharmacological properties. F

5、urthermore, some of these compounds have a wide range of biological activities, such as antitumor activity, dopamine receptor antagonist, P38 lightning kinase inhibitors and against herpes virus activity.In recent years, nitrogen-containing heterocyclic compounds in biological probes, fluorescent dy

6、es field and photovoltaic materials is also increasing. In biological research, a nitrogen-containing heterocyclic compounds are extensively studied as a cell stain or biological probes; In the field of photoelectric material, the unique structure of the nitrogen-containing aromatic system as an org

7、anic semiconductor material in organic electroluminescent and organic field effect transistors and other devices that have important applications. At present，the bridgehead nitrogen heterocyclic compounds research mainly focuses on the synthesis and biological activity, and optical properties of the

8、se compounds are rarely reported.This topic using tandem reaction synthesis of a series of pyrazolopyridine compounds. Preliminary tests showed that the optical properties, these compounds exhibit unique optical properties. Therefore, we synthesized pyrazolo 1,5-a pyridine series compound, while a d

9、etailed study of the optical properties of such compounds.Keyword: pyrazole1, 5 - a pyridine; luminescence properties; fluorescence; uv符号说明mol,摩尔；l,升；ml,毫升；ul,微升；nm,纳米；AR,Analytical Reagent,分析纯；THF,Tetrahydrofuran,四氢呋喃；DMF,N,N-Dimethylformamide,N,N-二甲基甲酰胺；Cyclohexane,环己烷；DCM,dichloromethane,二氯甲烷；Tri

10、chloromethane,氯仿；Acetonitrile,乙腈；EtOH,乙醇；TFAA,三氟乙酸酐；PCC,Pyridinium chlorochromate,氯铬酸吡啶；F-4600 FL-SPECTOROPHOTOMET, F-4600型分子荧光光度计；U-3900 UV-VIS spectrophotometer, U-3900型紫外可见分光光度计。目录第一章 文献综述11. 含氮桥头类化合物的简介11.1 吡唑并吡啶类化合物的合成串联反应介绍11.2 吡唑并吡啶类化合物的研究进展22. 论文选题目的及意义4第二章 吡唑并1,5-a吡啶类化合物的合成及发光性质研究61. 实验药品和仪

11、器62. 吡唑并1,5-a吡啶类化合物的合成73. 吡唑并1,5-a吡啶类化合物光学性质的测定93.1 待测溶液的配制93.2 荧光光谱与紫外光谱的测定103.3 结果与讨论104. 结论17参考文献18致谢20 文献综述 第一章 文献综述1. 含氮桥头类化合物的简介1.1 吡唑并吡啶类化合物的合成串联反应介绍串联反应是指两步或多步反应连续发生，不经过中间产物的分离步骤，直接得到最终产物的一连串反应。串联反应使多步反应连续发生，从而省略了中间产物的分离和提纯过程，操作简便，经济高效，因此串联反应成为有机合成研究中备受关注的一个领域。串联反应先后历经亲核取代反应和分子内的缩合脱水的反应机理，并具

12、有以下优点：（1）反应条件温和，在弱碱碳酸钾作用下，室温下即可反应。（2）适用性广且易于制备。（3）产率高且最终产物易于分离提纯。（4）可用于多种带吸电子基团的氮桥头芳杂五环并吡啶类化合物的合成，如酯基、硝基、磺酸酯基、磷酸酯基等。吡唑并1, 5-a吡啶，又名3-氮杂中氮茚，如图（1-1）：图（1-1）桥头氮原子提供一对孤对电子，构成一个芳香性的离域10电子体系。有关电子云密度的各种理论计算1表明，吡啶六元环是缺电子的，而吡唑五元环富含电子的，C-3位置可以发生亲电取代反应。这类化合物主要发生以下反应：（1）由于N-1的SP2杂化轨道上有一对电子，未参与成键的，可以与质子结合，具有碱性( pK

13、a为1.43)2；（2）C-3位置容易发生溴代、亚硝化、硝化、Friedel-Crafts酰基化、烷基化、Vilsmeier-Haack反应3，并且能在酸催化下和醛反应，也能发生Mannich反应4；（3） 吡啶环在较为剧烈的条件下还可以发生氧化、还原反应；（4）除吡啶环上带有卤素可以发生亲核取代反应外5，碳原子的其它亲核取代反应未见报道。此外，正丁基锂可以选择性的夺取C-7上的氢。吡唑并1, 5-a吡啶类化合物的合成，主要方法是通过1-氨基吡啶正离子与取代炔的1, 3-偶极环加成反应6图（1-2），此反应有很好的区域选择性，但对于2, 6位无取代的非对称的氨基吡啶盐来说，此反应产生4位和6位

14、取代的异构体，同时此反应需要较长反应时间，且产率很低。另外一种较为重要的方法是通过氮宾的重排得到图（1-3）7。此环化反应非常有效，但是通过热分解得到氮宾的前体化合物叠氮化物却较难制备。有研究小组利用肟得到氮杂环丙烷，再通过氮杂环丙烷的重排得到氮宾中间体，此法有效的解决了氮宾较难制备的的问题8。图（1-2）图（1-3）1.2 吡唑并吡啶类化合物的研究进展吡唑并吡啶类化合物，由于其具有与吲哚或嘌呤结构上的相似性与差异性而受到越来越多的重视。这类化合物具有共扼的电子体系，可以作为存在于生物体内的相似化合物的等电子体。同时由于此类芳杂五环并六环体系具有较大的偶极矩和一定数量的氮原子，可以作为药物的附

15、属结构来增强药物与生物体的结合并显示出一定的选择性9。这类化合物按结构类型可以分为吡唑并4,3-c吡啶、吡唑并1, 5-a吡啶、吡唑并3,4-b吡啶等，而研究最多的就是吡唑并1, 5-a吡啶类化合物。目前对这类化合物的研究主要集中在其衍生物的生物活性方面：（1） 腺苷A1受体拮抗剂10,11腺苷作为一种嘌呤核苷广泛存在于生物体内，它可以与细胞外受体相互作用以调控各种生理机能。Satoru Kuroda制备了吡唑并1, 5-a吡啶类化合物FK453图（1-4）、FK838图（1-5）、FR166124图（1-6）做为腺苷A1受体拮抗剂。化合物FK453呈现出较好的抑制活性（IC50=17.2nm

16、）和选择性，化合物FK838也具有对腺苷Al受体较强的抑制活性，同时还显示出良好的利尿活性，化合物FR166124比前两者表现出更高的选择性、更好的水溶性。 图（1-4）FK453 图（1-5）FK838 图（1-6）FR166124（2） CRF1受体抑制剂12CRF是促肾上腺皮质激素释放因子，作用于下丘脑、脑垂体控制促肾上腺皮质激素的释放。CRF分为CRF 1和CRF2两种，经过临床研究发现CRF 1在应激性疾病中有着重要作用。CRF 1受体拮抗剂在治疗应激性疾病，如:焦虑症、抑郁症、肠易激综合症等，有潜在利用价值。现在CRF1抗体在应急性疾病治疗方面的研究在临床前研究取得了较好的结果。Y

17、oshinori Takahashi等人合成一系列吡唑并1,5-a吡啶类化合物作为CRF 1受体拮抗剂。其中化合物图（1-7）表现出较好的体外活性并进入临床试验。图（1-7）CRF 1受体抑制剂（3） P38激酶抑制剂13P38是丝裂原活化蛋白激酶的一种,其参与细胞的生长发育及细胞间功能同步等多种生理过程，与炎症及细胞周期调控密切相关。Cheung等报道的含有对氟苯基和吡啶基团的吡唑并1,5-a吡啶衍生物对P38激酶显示出良好的抑制活性。其中，如图（1-8）（IC50=0.12um）和图（1-9）（IC50=0.07um）的化合物都具有较好的抑制活性。 图（1-8） 图（1-9）P38激酶抑制

18、剂（4） 抗疱疹病毒活性14,15 疱疹病毒几乎可以感染所有的动物物种。其中高发病率的单纯性疱疹1和2（HSV-1和HSV-2）可以在人群中传播感染。Gudmundsson等人合成得到吡唑并1,5-a吡啶类衍生物，并详细研究了其对疮疹病毒的抑制活性。活性较好的化合物有图（1-10）和图（1-11）： 图（1-10） 图（1-11）抗疱疹病毒化合物2. 论文选题目的及意义近来，基于有机荧光探测技术受到广泛关注，有机荧光分子种类繁多，结构易于修饰，可与被分析样品形成共价或非共价键，所形成复合物的荧光光谱的波长也比较宽。同时许多新的有机荧光体被合成出来，在化学传感器、生物探针、荧光染料和光电材料等领

19、域得到广泛的应用16,17。例如，4-氯-7-硝基苯并噁唑图（1-12）在HPLC分析中被用作氨基酸的衍生化试剂18。含有多个氮原子的化合物图（1-13）和图（1-14）可以高选择的与GABAA受体中苯二氮结构相结合。此类化合物有助于确定GABAA受体在组织中的位置与分布19。 同时，许多含氮杂环化合物作为有机半导体材料被用于有机发光二极管(OLEDs)，有机场效应晶体管(OFETs)等有机电子器件中20-22。如用于OLED中发蓝紫色光的嘌呤衍生物图（1-15）。图（1-12） 图（1-13） 图（1-14） 图（1-15）吡唑并1, 5-a吡啶类化合物具有共扼的电子体系，这类化合物通常具有

20、较好的光学性质。但由于其合成上的复杂性，以及分子修饰的难度，这类化合物的光学性质尚未得到详细深入的研究。因此本课题将通过串联反应合成的吡唑并1, 5-a吡啶系列化合物如图（1-16）的光学性质及其潜在的应用价值进行了详细研究。 6a 氯吡氯豆 6b氯吡氢豆 6c甲氧吡氯豆 6d甲氧吡苯豆图（1-16）吡唑并1, 5-a吡啶系列化合6 吡唑并1,5-a吡啶类化合物的合成及发光性质研究 第二章 吡唑并1,5-a吡啶类化合物的合成及发光性质研究1. 实验药品和仪器表2-1 试剂的来源与规格一览表试剂名称规格生产厂家环己烷AR天津市科密欧化学试剂有限公司二氯甲烷AR上海广诺化学科技有限公司氯仿AR乙腈

21、AR天津市科密欧化学试剂有限公司无水乙醇AR天津市永大化学试剂有限公司表2-2实验仪器一览表仪器名称生产厂家电子分析天平(Acculab)德国赛多利斯股份公司F-4600 FL-SPECTOROPHOTOMETHitachi High-Tech Science Corporation Tokyo JapanU-3900 UV-VISspectrophotometerHitachi High-Tech Science CorporationTokyo JapanDNG-90704型电热恒温鼓风干燥箱上海精宏实验设备有限公司50ml容量瓶天津市友丰技术玻璃有限公司10ml试管天津市友丰技术玻璃有限

22、公司胶头滴管天津市友丰技术玻璃有限公司2. 吡唑并1,5-a吡啶类化合物的合成首先，我们以取代的苯乙酮为起始原料，与草酸二乙酯反应，再与水合肼缩合得到吡唑1a-b，接着，用四氢锂铝还原得到醇2a-b，再用PCC氧化得到吡唑醛3a-b，最后，吡唑醛3a-b与取代的溴代巴豆酸乙酯5a-b反应得到了预想的吡唑并1, 5-a吡啶类化合物6a-d。如图（2-1）。图（2-1）1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.31 (s, 1H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 7.85 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz)

23、, 7.27 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz), 4.39 (q, 2H, -CH2-), 1.43 (t, 3H, -CH3), 2.55 (s, 3H, Ar-CH3), 2.40 (s, 3H, Ar-CH3)13C NMR (75.4 MHz, CDCl3): 165.3, 153.3, 138.6, 137.8, 129.3, 128.8, 126.9, 125.8, 125.6, 120.6, 120.3, 95.0, 60.5, 20.6, 18.0, 13.6. IR (KBr)  =3130, 2979, 2928, 2902, 1708, 1

24、615, 1517, 1477, 1447, 1413, 1403, 1389, 1310, 1263, 1224, 1191, 1148, 1114, 1088, 1056, 1023, 947, 898, 824, 804, 774, 698, 607, 510 cm1. ESI-MS m/zAnal. Calcd for C18H18N2O2: C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52; O, 10.87. Found: C, 73.46; H, 6.16; N, 9.51; O, 10.87.Mp: 137-138°C1H NMR (300 MHz, C

25、DCl3) 8.31 (s, 1H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, Ar-H), 6.89 (s, 1H, Ar-H), 7.89 (d, 2H, Ph-H, J=8.4Hz), 7.42 (d, 2H, Ph-H, J=8.4Hz), 4.41 (q, 2H, -CH2-), 1.43 (t, 3H, -CH3), 2.55 (s, 3H, Ar-CH3)13C NMR (75.4 MHz, CDCl3): 165.2, 152.0, 138.7, 133.7, 130.7, 128.3, 127.0, 126.9, 126.2, 120.8, 120.6, 95.2,

26、60.6, 18.0, 13.6. IR (KBr)  =3138, 2981, 2929, 2909, 1725, 1601, 1520, 1473, 1446, 1407, 1387, 1312, 1261, 1222, 1187, 1175, 1150, 1106, 1083, 1053, 1021, 903, 850, 842, 827, 782, 724, 696, 606, 590, 510 cm1. ESI-MS m/zAnal. Calcd for C17H15ClN2O2: C, 64.87; H, 4.80; Cl, 11.26; N, 8.90; O, 10.1

27、7. Found: C, 64.87; H, 4.80; Cl, 11.25; N, 8.90; O, 10.18. Mp: 133-134°C1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.34 (s, 1H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, Ar-H), 6.84 (s, 1H, Ar-H), 7.90 (d, 2H, Ph-H, J=8.7Hz), 6.99 (d, 2H, Ph-H, J=8.7Hz), 4.40 (q, 2H, -CH2-), 1.43 (t, 3H, -CH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 2.55 (s, 3H, A

28、r-CH3)13C NMR (75.4 MHz, CDCl3): IR (KBr)  = 3121, 2975, 2929, 1718, 1610, 1521, 1477, 1459, 1439, 1312, 1244, 1177, 1082, 1026, 849, 782 cm1.ESI-MS m/z Anal. Calcd for C18H18N2O3: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03; O, 15.47 Found: C, 69.63; H, 5.85; N, 9.05; O, 15.48.Mp: 135-137°C9.90（S, 1H

29、, -CHO）, 7.71 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz), 7.21 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz), 7.17 (S, 1H, Ar-H), 5.25 (S, 1H, -C=CH-), 5.20 (S, 2H, -CH2-), 4.10 (q, 2H, -COOCH2-), 2.38 (s, 3H, Ph-CH3), 1.59 (s, 3H, -C=C-CH3), 1.33 (t, 3H, -COOCH2CH3).9.86（S, 1H, -CHO）, 7.72 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz), 7.23 (d, 2H, Ph-H, J=8.1Hz)

30、, 7.17 (S, 1H, Ar-H), 5.89 (S, 2H, -CH2-), 5.85 (S, 1H, -C=CH-), 4.24 (q, 2H, -COOCH2-), 2.38 (s, 3H, Ph-CH3), 2.19 (s, 3H, -C=C-CH3), 1.31 (t, 3H, -COOCH2CH3).3. 吡唑并1,5-a吡啶类化合物光学性质的测定3.1 待测溶液的配制将吡唑并1,5-a吡啶系列化合物配成一系列的待测溶液：（1） 配制10-6mol/l待测溶液 分别精确称取上述四种化合物各10-5mol，用二氯甲烷溶液溶解于10ml试管中，配成10-3mol/l的溶液；在四种

31、化合物10-3mol/l溶液中各取100ul，加二氯甲烷溶液稀释至10ml，分别配成10-5mol/l的溶液；从四种化合物10-5mol/l的溶液中，各取五组1ml溶液于20支10ml试管中，挥发至干。 待上述20支试管中溶液挥发完全，分别向每种化合物的五支试管中依次加入环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醇至10ml，摇动试管。待检测。（2）配制10-5mol/l待测溶液 分别精确称取上述四种化合物各10-5mol，用二氯甲烷溶液溶解于50ml容量瓶中，配成2×10-4mol/l的溶液；从四种化合物2×10-4mol/l溶液中各取五组500ul于20支10ml试管中，挥发至干

32、。 待上述20支试管中溶液挥发完全，分别向每种化合物的五支试管中依次加入环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醇至10ml，摇动试管。待检测。3.2 荧光光谱与紫外光谱的测定化合物的荧光光谱由F-4600(Hitachi)型荧光光谱仪测定，UV-VIS光谱由U-3900(Hitachi)型紫外光谱仪测定。（1）在330nm激发波长下，分别测定上述溶液的荧光发射光谱；（2）测定上述溶液的紫外吸收光谱；（3）数据处理，运用Origin软件作图，做出取代基相同的化合物在极性不同的五种溶剂中以及取代基不同的化合物在相同溶剂中的荧光发射光谱与紫外吸收光谱。3.3 结果与讨论化合物6a-d的荧光发射光谱和紫外吸

33、收光谱在环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、和乙醇等溶剂中测得。化合物6a-d在10-6mol/l浓度下的荧光光谱如图（2-2）、（2-3）所示。从图（2-2）可以看出化合物6a-d在稀溶液中的荧光发射位于蓝光波段，最大发射峰处于400-430nm之间。这些化合物的荧光光谱很相似，取代基影响不是很大，其荧光强度按6c，6d，6b，6a顺序依次增强。图（2-2）化合物6a-d在乙腈和乙醇溶液（10-6mol/l）中的荧光发射光谱从图（2-3）中可以看出溶剂对化合物的荧光光谱有一定影响。例如：对化合物6b，在二氯甲烷溶液中最大发射峰位于409nm，随溶剂极性增加，荧光发射峰值在氯仿、乙腈和乙醇溶液中分别

34、蓝移至407nm，405nm和401nm。图（2-3）化合物6b，6c在不同溶剂（10-6mol/l）中的荧光发射光谱如图（2-4）所示,化合物6b-d在10-5mol/l的浓度下，溶剂对紫外吸收光谱有显著影响。例如：对化合物6b，相对于在极性较小的环己烷、二氯乙烷和氯仿（吸收峰分别在305nm，307nm和308nm）溶液中，其在极性较大的乙腈和乙醇溶液中吸收峰分别红移至344nm和345nm。图（2-4）化合物6b-d在不同溶剂（10-5mol/l）中的紫外可见吸收光谱化合物6a-d在二氯甲烷和氯仿中的紫外可见吸收峰范围位于290-380nm之间，主要是由于分子内-*跃迁引起的。从图（2-

35、5）吸收光谱结果可以看出，取代基对化合物的吸收光谱有一定的影响，取代基不同，吸收强度按6c，6d，6a，6b顺序依次增强。图（2-5）化合物6a-d在二氯甲烷和氯仿（10-5mol/l）中的紫外可见吸收光谱4. 结论 本文研究了吡唑并吡啶类化合物的光学性质。根据串联反应合成了吡唑并1,5-a吡啶系列化合物，对其进行荧光光谱和紫外可见光谱的测试，测试结果表明，这类化合物的荧光发射光谱位于400-430nm的蓝色波段，紫外吸收范围在290-380nm的近紫外光波段。溶剂对这些化合物的荧光光谱和吸收光谱有较为显著的影响，取代基也有一定的影响。这类化合物具有良好的光学性质，在荧光染料和光电材料领域具有

36、潜在的应用价值。 18 泰山医学院本科毕业设计（论文）参考文献1 Lanig H., Utz W., Gmeiner P., Comparative Molecular Field Analysis of Dopamine D4 Receptor Antagonists Including 3-4-(4-Chlorophenyl) piperazin-1-ylmethyl pyrazolo 1,5-apyridine,3-4-(4-Chlorophenyl)piperazin-1-ylmethyl-1H-pyrrolo-2,3-bpyridine(L-745,870), and Clozapi

37、ne, J. Med. Chem., 2001, 44:1151-1157.2 Csànyi D., Hajós G., Riedl Z., et al, Synthesis of Two New Heteroaromatic -Carboline-fused Pentacycles, Observation of a New Intercalating Agent, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10: 1767-1769.3 Allen S. H., Johns B. A., Gudmundsson K. S., et al, Synt

38、hesis of C-6 Substituted Pyrazolo1,5-apyridines with Potent Activity Against Herpesviruses, Bioorg. Med. Chem.,2006, 14: 944-954.4 Löber S., Ortner B., Bettinetti L., et al, Analogs of the Dopamine D4 Receptor Ligand FAUC 113 with Planar- and Central-Chirality, Tetrahedron:Asymmetry, 2002, 13:2

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