磺脲类药物安全性

1、磺脲类药物快速降糖，低血糖发生少第三代磺脲单药治疗对体重影响小第三代磺脲联合二甲双胍，阿卡波糖和胰岛素低血糖风险降低，对体重影响小，安全性良好Yokoyama H,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Feb;91(2):148-53. 一项开放性、交叉研究纳入了25例平均糖尿病病程达17年，胰岛素联合格列美脲、二甲双胍治疗5年的T2DM患者在首次膳食耐量检测(MTT)后，在甘精胰岛素治疗基础上，一组患者停止格列美脲治疗，一组患者持续格列美脲治疗，3个月后进行第2次MTT，此后停药组恢复格列美脲治疗，6个月后第3次MTT，之后两组交叉，治疗3个月后进行第4次

2、MTT0.230.040.160.210.120.2700.20.40.60.81治疗前治疗中治疗后轻度轻度低血糖低血糖*事件事件(次次/患者患者月月)停药组持续治疗组*轻度低血糖：患者可自行处理*重度低血糖：需要外界帮助处理治疗前后无重度低血糖事件*发生P=0.99P=0.13P=0.16一项体外实验，采用Scatchard曲线分析3H磺脲类与 体外培养的大鼠胰岛细胞瘤RINm5F的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列苯脲与结合受体结合和解离动力学的不同迅速解离、低血糖少迅速解离、低血糖少0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟分钟格列美格列美脲脲 格列苯脲格列苯脲10

3、080604020结合的结合的 3H 磺脲类磺脲类 (%)3H磺脲类与磺脲类与 细胞的细胞的解离解离动力学动力学结合的结合的 3H磺脲类磺脲类 (最大最大 % )格列美脲格列美脲 格列苯脲格列苯脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟分钟806040201003H磺脲类与磺脲类与 细胞的细胞的结合结合动力学动力学快速结合、快速起效快速结合、快速起效格列美脲与格列美脲与结合受体的解离速度比格结合受体的解离速度比格列苯脲快列苯脲快8-9倍倍格列美脲格列美脲与与受体的结合速度比格列苯受体的结合速度比格列苯脲快脲快2.5-3倍倍Del Guerra, et al. Acta Diab

4、etol 2000;37(3):139-41 一项体外实验，研究格列美脲对人体胰岛细胞的作用，将分离的胰岛细胞放入不同浓度的格列美脲和葡萄糖中培养在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L格列美脲对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和格列美脲的反应葡萄糖浓度葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素胰岛素分泌量分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲格列美脲浓度浓度(mol/L)*分离分离的人胰岛的人胰岛在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加

5、而显著增加格列美脲血糖血糖依赖依赖性性促进胰岛素分泌正常胰腺一项随机、对照研究，共纳入106名初诊T2DM患者，随机接受格列美脲+二甲双胍或格列吡嗪+二甲双胍治疗，治疗6个月后，观察治疗前后患者体重、BMI、血糖水平、FINS、HOMA-IR以及低血糖情况5.80%21.20%0%5%10%15%20%25%格列美脲格列吡嗪低血糖发生率比较p0.05Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.随机双盲、平行对照、多中心的

6、研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列苯脲治疗年结果显示，格列美脲与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周1mg1-2mg1-4mg 1-4mg/4mg+MET0510末次给药剂量总组数据(SS)：n=390经确认低血糖发生率(%)(3.9mmol/L

7、)6.63.52.83.1经过不同剂量格列美脲治疗，HbA1c7%的患者比例逐渐增加经血糖检测3.9mmol/L的低血糖发生率仅为3.1%，且不随剂量的增加而增加磺脲类药物快速降糖，低血糖发生少第三代磺脲单药治疗对体重影响小第三代磺脲联合二甲双胍，阿卡波糖和胰岛素低血糖风险降低，对体重影响小，安全性良好Martin S, et al. Diabetologia. 2003;46(12):1611-7.多中心、对照、回顾性观察研究，纳入520例之前未接受过药物治疗的2型糖尿病患者受试者在入组期间接受初始剂量的格列美脲或格列苯脲治疗主要终点：观察受试者治疗12个月后体重和BMI的变化结果显示，在初

8、始治疗后达到相等的降糖疗效下，格列美脲控制体重和BMI的作用强于格列苯脲 -1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2符合方案人群分析符合方案人群分析（n=520）总体总体全部数据分析（全部数据分析（n=766）首次随访时的首次随访时的BMI（ kg/m2 ）32 kg/m2格列美脲（格列美脲（n=251）格列苯脲（格列苯脲（n=269）*与基线比较：与基线比较：p0.001; 与格列苯脲比较：与格列苯脲比较：p4mg/d治疗1.5年与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分组分组 30kg/m2体重的平均变化（%）*#-1.9-2

9、.9-3-5-4-3-2-14个月个月12个月个月18个月个月 体重变化均值体重变化均值(kg)磺脲类药物快速降糖，低血糖发生少第三代磺脲单药治疗对体重影响小第三代磺脲联合二甲双胍，阿卡波糖和胰岛素低血糖风险降低，对体重影响小，安全性良好Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9一项随机、双盲、多中心临床试验纳入了152名入组前3个月接受了二甲双胍，或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为两组：二甲双胍 1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治疗12个

10、月轻轻/中度低血糖事件中度低血糖事件发生率（发生率（%）28.917.101020304050格列苯脲格列苯脲+二甲双胍二甲双胍格列美脲格列美脲+二甲双胍二甲双胍P0.05格列美脲格列美脲二甲双胍组二甲双胍组未发生未发生严重低血糖事件严重低血糖事件杨敏等.实用医学杂志.2009;25(13):2153-4.入选了104例60岁以上新诊断的T2DM患者随机接受二甲双胍1000mg联合格列美脲1mg（根据血糖调整剂量，最大剂量6mg/d）或格列齐特80-160mg （根据血糖调整剂量，最大剂量240mg/d）治疗观察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰岛素（FINS）及BMI变化结果显示，两组患者

11、均显著降低FPG、2hPG、HbA1c，但两组间无显著差异150123456格列美脲格列美脲格列齐特格列齐特低血糖（人次）低血糖（人次）P0.01Guohua Li, et al. J Clin Res. 2009;26(9):1698-1699一项为期12周的临床研究，观察阿卡波糖联合格列美脲治疗新诊断2型糖尿病患者的疗效与安全性研究入组了65例新诊断的2型糖尿病患者（A1C：8.12.1%），在饮食控制及适当运动基础上服用阿卡波糖50mg tid和格列美脲1mg qn，随后根据血糖（FBG7.0 mmol/L或2hPBG10.0mmol/L）调整剂量，最大剂量阿卡波糖100mg tid，格

12、列美脲8 mg qn。25.425.1051015202530治疗前治疗前治疗后治疗后BMI（kg/m2）p治疗前后肝肾功能无明显变化；p低血糖反应4人次，可自行缓解或进食后缓解，无低血糖昏迷者格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2010;30(3):151-7一多中心、开放、自身对照的临床研究。100例胰岛素治疗剂量50 Ud(胰岛素单用或与2种非胰岛素促泌剂联合应用)的2型糖尿病患者，加用格列美脲治疗12周。低血糖发生率为2.95次/患者-年。72.2725.9569.572501020304050607080体重(kg)BMI(kg/m2)P0.001P0.0015.22.52.32.202468安慰剂二甲双胍格列美脲二甲双胍+格列美脲体重变化（Kg）胰岛素胰岛素+*与安慰剂组相比：与安慰剂组相比：P0.001格列美脲临床研究协作组. 国际内分泌代谢杂志. 2011;31(6):361-4. Kabadi & Kabadi. Diabet Res Clin Pract 2006;72(3):265-70. 一项多中心、开放、自身对照的观察性研究，入选161例2型糖尿病患者。在原门冬胰岛素30或联合2种以下非胰岛素促泌剂治疗方案基础上，联合格列美脲降糖治疗12周。观察在接受门冬胰岛素30治疗控制不佳的2型糖尿病患者中，联合格列美脲