肿瘤患者静脉血栓栓塞的抗凝治疗与管理

1、 肿瘤相关VTE治疗研究进展前 言 目前已经证实恶性肿瘤与VTE之间关系密切，恶性肿瘤 患者通常处于高凝状态，与非恶性肿瘤患者相比，其发生VTE的风险更高。血栓栓塞事件已经成为肿瘤患者的第二大死因。 肿瘤患者发生VTE通常初始使用低分子肝素（LMWH）进行抗凝治疗，长期抗凝是否可转换为华法林？亦或更换为新型抗凝药？04020103主要内容肿瘤患者VTE初始治疗方案肿瘤患者VTE长期治疗肝素VS华法林肿瘤患者VTE长期治疗DOACs VS华法林总结参 考文 献 1.High Incidence of Thromboembolic Events in Patients Treated With C

2、isplatin-Based Chemotherapy: A Large Retrospective Analysis J.J Clin Oncol.2011,29(25):3466-73. 2.Venous thromboembolism in the cancer outpatient setting: contemporary rates and predictors in the United StatesJ. Cancer. 2013 ,119(3):648-55.3. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thr

3、omboembolism in patients with cancerJ. Cochrane Database Syst Rev ,2014,8(7).4. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studiesJ. Thromb J 2013; 11:21.5. Direct oral anticoagulants in pa

4、tients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysisJ. Chest. 2015;147(2):475-484. 6. Pros and cons of new oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism in patients with cancerJ.Inter Emerg Med.2015,10(6):651-656.流 行 病 学1.High Incidence of Thromboembolic Events in Patie

5、nts Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy: A Large Retrospective Analysis J.J Clin Oncol.2011,29(25):3466-3473.流 行 病 学 2.Venous thromboembolism in the cancer outpatient setting: contemporary rates and predictors in the United StatesJ. Cancer. 2013 ,119(3):648-55.肿瘤患者VTE治疗方案选择2014ASCO211ESMO2016A

6、CCP2016NCCN肿瘤患者VTE治疗方案选择2011EMSO2014ASCO2016CNNC2016ACCPInitial treatmentLMWH，UFH.Crcl 2530 ml, UFH or LMWH with anti-Xa activity monitoring is recommended I, A LMWH is recommended for the initial 5 to 10 days of treatment of VTE as well as for long-term secondary prophylaxis for at least 6 months.

7、LMWH,UFH or FXa antagonists according to patients characteristics and clinical situation.LMWH over VKA therapydabigatran,rivar-oxaban,apixaban or edoxaban(2C) at first 3 months.Long term treatment75%-80% of the initial dose for 6 months of LMWH is safe and more effective than VKA.(I,A)Use of novel o

8、ral anticoagulants is not currently recommended for patients with malignancy and VTE. LMWH is preferred.Indefinite anticoagulation in patients with active cancer or persistent risk factors.extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (1B), or have a high bleeding

9、risk, we suggest extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months of therapy (2B) 肿瘤患者发生肿瘤患者发生VTE时起始治疗各指南均推荐时起始治疗各指南均推荐LMWH。 长期长期治疗药物选择方面除治疗药物选择方面除ASCO指南说明无法使用指南说明无法使用LMWH时可选择时可选择VKA，其余均说明，其余均说明LMWH优于优于VKA。 活动性活动性肿瘤或血栓诱因持续存在时，疗程不确定，肿瘤或血栓诱因持续存在时，疗程不确定，长长期抗凝期抗凝优于短期抗凝（优于短期抗凝（3个月）。个

10、月）。肿瘤患者VTE指南推荐治疗方案总结肿瘤患者VTE长期治疗LMWH VS华法林3. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev ,2014,8(7).10,033 records identified through database searching55 additional record identified through other sources9559 records after

11、 duplicates removed9559 records screened65 full-text articles assessed for eligibility10 studies included in qualitative synthesis(11 reports)10 studies included in qualitative synthesis(meta-analysis)54 full-text articles excluded,with reasons;14=unavailable data for cancer subgroup;1=case series;1

12、5=review;4=retrospective study;2=protocol;6=observational study;4=nonrandomizedtrial;4=no cancer patients included;1=only one cancer patient included;2=no relevant outcome;1=different durations of intervention生存率：使用时间-事件资料，采用pooled analysis方法，对两篇已发表，一篇从作者处获得的原始资料进行分析。结 果：LMWH与VKA间无统计学差异 HR0.96；95% C

13、I 0.81-1.14；I2=0%全因死亡率：采用pooled analysis方法，分析6个月时的全因死亡率。结 果：LMWH与VKA间无统计学差异 RR0.97；95% CI 0.88-1.10；I2=0%LMWH VS华法林生存率及全因死亡率LMWH VS华法林生VTE复发VTE复发：使用时间-事件资料，采用pooled analysis方法，对两篇已发表，一篇从作者处获得的原始资料进行分析。结 果：LMWH与VKA间有统计学差异 HR0.47；95% CI 0.32-0.71；I2=0%LMWH VS华法出血事件间无统计学差异文献小结 虽然虽然LMWH能够降低能够降低VTE的复发风险，

14、但因其花费较的复发风险，但因其花费较高且需要皮下注射，因此肿瘤患者合并高且需要皮下注射，因此肿瘤患者合并VTE时长期治疗选择时长期治疗选择LMWH还是华法林应综合评估患者的风险和获益，以及患还是华法林应综合评估患者的风险和获益，以及患者的选择倾向。者的选择倾向。新型口服抗凝药与传统抗凝治疗的比较4.Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomi

15、zed studies. Thromb J 2013; 11:21.背景：背景：肝素联合VKA是治疗VTE的标准方法。直接口服抗凝药已经被研究用于VTE的急性和长期治疗，其能够避免胃肠外给药且不需要实验室监测抗凝疗效。方法：方法：通过pooled analysis比较EINSTEIN-DVT 和EINSTEIN-PE研究中利伐沙班（15mg bid 21d,随后20mg qd）和标准疗法 （依诺肝素1.0mg/kg bid序贯华法林或香豆素类抗凝药）。统计患者3、6、12个月VTE复发及出血情况。预设的非劣效性边缘值为1.75。Table 2 Efficacy and safety outco

16、mes and net clinical benefit in all patients and selected patient subgroupsTable 2 Efficacy and safety outcomes and net clinical benefit in all patients and selected patient subgroups结果：结果：共有8282名患者纳入该研究，其中一些关键的亚组，如骨折、肿瘤(利伐沙班组232人，5.6%，标准治疗组198人，4.8%)、具有大的血栓和既往有VTE复发使的患者，利伐沙班与标准治疗组间安全性和有效性相似。结论：结论：单

17、药利伐沙班与标准治疗方法相比疗效相似，主要出血事件显著低于标准治疗组。疗效和安全性在主要亚组间具有一致性。研究背景：研究背景：直接口服抗凝药（DOAs）在预防VTE复发方面与传统抗凝药物相比表现出同样的有效性和至少相同的安全性。但是否能同样应用于肿瘤相关VTE 还未可知。方法方法：通过随机对照研究的meta 分析，评估DOAs在肿瘤相关VTE治疗中的安全性和有效性。检索2013.12.17的数据,数据库包括MEDLINE, EMBASE, CENTRAL。主要终点事件为VTE复发，同时分析了主要出血（MB）和临床相关非主要出血。数据通过Ors 和95% CI 。5.Direct oral an

18、ticoagulants in patients with VTE and cancer: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2015;147(2): 475-484. 结果：结果：共有共有10篇回顾性研究对比了篇回顾性研究对比了DOAs与传统抗凝药物治疗肿瘤相关与传统抗凝药物治疗肿瘤相关VTE。meta分析共纳入分析共纳入6个研究（个研究（2个达比加群、个达比加群、2个利伐沙班、个利伐沙班、1个依度沙班和个依度沙班和1个阿哌个阿哌沙班），沙班），1132名患者。肿瘤患者使用名患者。肿瘤患者使用DOAs和传统抗凝治疗和传统抗凝治疗VTE

19、复发率分别是复发率分别是23/595（3.9%）和）和32/537（6.0%）（）（OR，0.63;95% CI,0.37-1.10;I2,0%），），MB发生率分别为发生率分别为3.2%和和4.2 （OR，0.77;95% CI,0.41-1.44;I2,0%）。结论：通过分析发现结论：通过分析发现DOAs与传统抗凝药治疗肿瘤相关与传统抗凝药治疗肿瘤相关VTE具有相同的安全性和具有相同的安全性和有效性。仍需进一步的临床试验去验证这一结果。有效性。仍需进一步的临床试验去验证这一结果。6.Pros and cons of new oral anticoagulants in the treatm

20、ent of venous thromboembolism in patients with cancerJ.Inter Emerg Med.2015,10(6):651-656.新型口服抗凝药在治疗肿瘤相关静脉血栓栓塞的优劣新型口服抗凝药在治疗肿瘤相关静脉血栓栓塞的优劣p EINSTEIN: 利伐沙班组与标准标准治疗组复发率分别为利伐沙班组与标准标准治疗组复发率分别为5%和和7%，（，（HR 0.67；95%CI 0.35-1.30），主要出血发生率为），主要出血发生率为2%和和5%（ HR 0.98；95%CI 0.28-3.43 ）。）。p RECOVERI-II: 活动性肿瘤显著增加活动性肿瘤显著增加VTE的发生率和的发生率和VTE相关死亡率相关死亡率（ HR 3.08；95%CI 1.95-4.87 ），且显著增加出血和临床相关非主要出血发生率，但），且显著增加出血和临床相关