肝硬化性心肌病

1、上海交通大学医学院附属瑞金医院.1肝硬化性心肌病肝硬化性心肌病Cirrhotic Cardiomyopathy，CCM 瑞金医院心内科瑞金医院心内科 凌天佑凌天佑上海交通大学医学院附属瑞金医院.2 肝硬化患者常存在潜在的心肌损害，心脏对应激肝硬化患者常存在潜在的心肌损害，心脏对应激/负荷的反应能力减弱负荷的反应能力减弱肝硬化心肌病（肝硬化心肌病（CCM) 在各类型的肝硬化中，都存在在各类型的肝硬化中，都存在CCM 心脏反应能力减弱的程度在各类型的肝硬化患者心脏反应能力减弱的程度在各类型的肝硬化患者中相似中相似 CCM较普遍，目前认为大多数肝硬化患者存在不较普遍，目前认为大多数肝硬化患者存在不同

2、程度的同程度的CCM上海交通大学医学院附属瑞金医院.3 在无应激刺激时，肝硬化心肌病临床上不在无应激刺激时，肝硬化心肌病临床上不易识别易识别 肝硬化患者外周血管扩张，心室后负荷下降，肝硬化患者外周血管扩张，心室后负荷下降，从而从而“自动治疗自动治疗”患者，避免了明显充血性心患者，避免了明显充血性心力衰竭的出现。力衰竭的出现。 如果心脏存在明显的应激如果心脏存在明显的应激(运动运动/药物负荷、药物负荷、手术等）手术等）,可能出现明显的心功能不全表现。可能出现明显的心功能不全表现。 上海交通大学医学院附属瑞金医院.4肝硬化心肌病的临床特征肝硬化心肌病的临床特征 观察范畴：观察范畴： 收缩功能收缩功

3、能 舒张功能舒张功能 电生理变化电生理变化 结构和组织学的异常结构和组织学的异常 血清生化改变血清生化改变上海交通大学医学院附属瑞金医院.5收缩功能收缩功能 肝硬化患者心脏收缩功能受损肝硬化患者心脏收缩功能受损 肝硬化患者的心脏对多种生理性和药物刺激的收缩肝硬化患者的心脏对多种生理性和药物刺激的收缩反应减弱反应减弱 研究发现，药物研究发现，药物/运动负荷下，患者的左心室舒张末运动负荷下，患者的左心室舒张末压力显著增加，正常情况下，心脏对舒张充盈增加压力显著增加，正常情况下，心脏对舒张充盈增加的反应是每搏输出量的显著增加（等长的反应是每搏输出量的显著增加（等长/异长调节）；异长调节）；但在这些患

4、者中，每搏输出量指数并未增加，甚至但在这些患者中，每搏输出量指数并未增加，甚至下降下降 。 极量运动时，与正常组相比，心输出量增加极量运动时，与正常组相比，心输出量增加 Regan TJ, et al. J Clin Invest 1969;48:397407 Gould L, et al. J Clin Invest 1969;48:860868 Kelbaek H, et al. Am J Cardiol 1984;54:852855 Grose RD, et al. J Hepatol 1995;22:326332上海交通大学医学院附属瑞金医院.6 肝硬化患者的室壁顺应性降低肝硬化患者的

5、室壁顺应性降低 肝硬化心肌病异常的程度与肝脏衰竭的肝硬化心肌病异常的程度与肝脏衰竭的程度相关程度相关 与无腹水的患者相比，有腹水的患者收缩反与无腹水的患者相比，有腹水的患者收缩反应性低下更为严重应性低下更为严重 Wong F, et al.Gut 2001;49:268275上海交通大学医学院附属瑞金医院.7肝硬化患者对于生理刺激的异常心血管反应肝硬化患者对于生理刺激的异常心血管反应 刺激物刺激物 预期或正常的反应预期或正常的反应观察到的反应观察到的反应 运动运动 心输出量增加；心输出量增加；肺楔压不变肺楔压不变 变力性反应减弱变力性反应减弱变时性反应减弱变时性反应减弱肺楔压增加肺楔压增加 进

6、食进食 内脏血流增加；内脏血流增加；心输出量增加或不变心输出量增加或不变 内脏充血过早开始内脏充血过早开始心输出量下降心输出量下降 直立姿势或倾斜直立姿势或倾斜 心率加快；心率加快；血压稳定血压稳定心率加快反应减弱心率加快反应减弱血压波动血压波动 Valsalva动作动作 心率减慢心率减慢 心率减慢反应减弱心率减慢反应减弱 深呼吸深呼吸 生理性窦性心律失常生理性窦性心律失常 心率无变化心率无变化 冷刺激冷刺激 心率减慢心率减慢 心率减慢反应减弱心率减慢反应减弱 上海交通大学医学院附属瑞金医院.8肝硬化患者药物负荷下的异常心血管反应肝硬化患者药物负荷下的异常心血管反应 药物药物 预期或正常反应预

7、期或正常反应 观察到的反应观察到的反应 血管紧张素血管紧张素-II 每搏作功指数上升；每搏作功指数上升；肺楔压不变肺楔压不变 每搏作功指数上升减每搏作功指数上升减少；肺楔压上升少；肺楔压上升 酪胺酪胺 血压上升血压上升 血压反应减弱血压反应减弱 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 心率加快心率加快 心率加快反应减弱心率加快反应减弱 多巴胺多巴胺 搏出量增加搏出量增加 搏出量无变化搏出量无变化 毒毛旋花甙毒毛旋花甙 心室收缩增强心室收缩增强 收缩无变化收缩无变化 上海交通大学医学院附属瑞金医院.9舒张功能舒张功能 舒张功能不全是肝硬化心肌病另一项突出的特舒张功能不全是肝硬化心肌病另一项突出的特征。征。 几

8、乎在所有肝硬化患者中都被认为存在一定程度的几乎在所有肝硬化患者中都被认为存在一定程度的舒张功能不全。舒张功能不全。 E/A比率比率 肝硬化患者下降，反映舒张松弛受损，并由此减少肝硬化患者下降，反映舒张松弛受损，并由此减少了心室充盈。了心室充盈。 假性正常化现象假性正常化现象 左心室舒张流入血流减速时间左心室舒张流入血流减速时间 肝硬化患者的减速时间显著延长肝硬化患者的减速时间显著延长 上海交通大学医学院附属瑞金医院.10 与无腹水患者相比，腹水患者静息及运动时的与无腹水患者相比，腹水患者静息及运动时的舒张功能不全更严重；舒张功能不全更严重； 张力较高的腹水患者舒张功能不全的程度较重张力较高的腹

9、水患者舒张功能不全的程度较重 在大量穿刺抽腹水并输入白蛋白后，舒张功能在大量穿刺抽腹水并输入白蛋白后，舒张功能不全可部分改善不全可部分改善 提示肝脏衰竭的程度与肝硬化心提示肝脏衰竭的程度与肝硬化心肌病的严重度相关。肌病的严重度相关。Pozzi M, et al. Hepatology 1997;26:11311137Torregrosa M, et al. J Hepatol 2005;42:6874上海交通大学医学院附属瑞金医院.11电生理改变电生理改变 心电图心电图QT间期延长间期延长 30-60%的肝硬化患者存在的肝硬化患者存在QT间期延长，随肝脏疾病的严重度间期延长，随肝脏疾病的严重度

10、平行加重，并通常在肝移植后改善平行加重，并通常在肝移植后改善 电机械不同步电机械不同步 电与机械收缩间的时间间期显著增加电与机械收缩间的时间间期显著增加 变时性不全变时性不全 对于正常情况下伴随心率适当增加的刺激，肝硬化患者的心对于正常情况下伴随心率适当增加的刺激，肝硬化患者的心脏心率加快反应减弱脏心率加快反应减弱 确切机制尚不明了确切机制尚不明了 上海交通大学医学院附属瑞金医院.12心腔内径及组织学心腔内径及组织学 许多肝硬化患者的心脏有结构或组织学改变，许多肝硬化患者的心脏有结构或组织学改变，但不是全部但不是全部 肝硬化患者通常存在左心室肥厚，对于右心室肝硬化患者通常存在左心室肥厚，对于右

11、心室的报道各异的报道各异 肝硬化患者的心脏组织学改变肝硬化患者的心脏组织学改变 包括心内膜下和心肌细胞水肿，斑片状的纤维化，包括心内膜下和心肌细胞水肿，斑片状的纤维化，心肌肥大，渗出，细胞核空泡化，以及异常的色素心肌肥大，渗出，细胞核空泡化，以及异常的色素沉着沉着 Inserte J, et al. Hepatology.2003;38:589598Lunseth JH, et al. AMA Arch Intern Med 1958;102:405413上海交通大学医学院附属瑞金医院.13血清标记物血清标记物 研究发现肝硬化患者的研究发现肝硬化患者的肌钙蛋白肌钙蛋白I和许多和许多利钠肽利钠肽

12、升高，其机制仍不明确，目前大升高，其机制仍不明确，目前大多数证据支持心脏不良应激的假设。多数证据支持心脏不良应激的假设。 CCM的筛查的筛查Pateron D, et al. Hepatology 1999;29:640643Henriksen JH, et al. Gut 2003;52:15111517Zambruni A, et al. Scand J Gastroenterol 2007;42:642647上海交通大学医学院附属瑞金医院.14临床影响：肝移植临床影响：肝移植 肝移植对心脏的影响：术中、术后肝移植对心脏的影响：术中、术后 前负荷降低，以及许多其它术中并发症，如大出血，前负

13、荷降低，以及许多其它术中并发症，如大出血，第三间隙液体丢失，或液体替换不足，可进一步降第三间隙液体丢失，或液体替换不足，可进一步降低心脏输出，危害已受损的心脏对应激的反应。低心脏输出，危害已受损的心脏对应激的反应。 过度的液体替换或血液输入可导致肺水肿，因为超过度的液体替换或血液输入可导致肺水肿，因为超负荷的心室不能对过强的应激做出反应。负荷的心室不能对过强的应激做出反应。 56%的移植受体在其术后住院期间，出现的移植受体在其术后住院期间，出现X线影像线影像上可见的肺水肿上可见的肺水肿 。谨慎的液体治疗谨慎的液体治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院.15 术前心脏储备不足可能与术后心输出低术前心

14、脏储备不足可能与术后心输出低下有关下有关 术前心脏储备低的患者发生心肌抑制、低心术前心脏储备低的患者发生心肌抑制、低心指数、以及肝移植后死亡的可能性增加指数、以及肝移植后死亡的可能性增加 。 但是，研究发现术前心室功能正常的患但是，研究发现术前心室功能正常的患者术后也可出现左室心力衰竭者术后也可出现左室心力衰竭没有单个确定的试验可准没有单个确定的试验可准确预测术后低心输出确预测术后低心输出Donovan CL, et al. Transplantation1996;61:11801188上海交通大学医学院附属瑞金医院.16 肝移植后肝移植后CCM患者心脏的变化还未完全为人所患者心脏的变化还未完

15、全为人所知知 术后即刻，全身性血管舒张和高动力循环可突然术后即刻，全身性血管舒张和高动力循环可突然好转。好转。 初始初始24小时，心率、动脉压、肺动脉楔压，以及全身小时，心率、动脉压、肺动脉楔压，以及全身血管阻力改善血管阻力改善 肝移植后中期和长期过程中的心功能变化仍有争肝移植后中期和长期过程中的心功能变化仍有争论，需要进一步研究以阐明论，需要进一步研究以阐明 研究发现肝移植后研究发现肝移植后6-12月内，与月内，与CCM相关的心血管变相关的心血管变化完全逆转化完全逆转 亦有研究发现肝移植后第一年内，心脏舒张功能恶化亦有研究发现肝移植后第一年内，心脏舒张功能恶化 Al-Hamoudi W, e

16、t al. Can J Gastroenterol 2007;21(suppl A):S029Torregrosa M, et al. J Hepatol 2005;42:6874Therapondos G, et al. Liver Transpl 2002;8:690700上海交通大学医学院附属瑞金医院.17临床影响：临床影响：经颈静脉肝内门体循环分流经颈静脉肝内门体循环分流 对于肝硬化患者，经颈静脉肝内门体循对于肝硬化患者，经颈静脉肝内门体循环分流器环分流器(TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt)的置入的置入对心脏血液动力

17、学有显著影响。对心脏血液动力学有显著影响。 心律失常、心力衰竭、心肌缺血、以及急性心律失常、心力衰竭、心肌缺血、以及急性肺水肿等肺水肿等 TIPS后心脏失代偿可能可以解释为门静后心脏失代偿可能可以解释为门静脉血液突然移入全身静脉中导致前负荷脉血液突然移入全身静脉中导致前负荷急剧增加。急剧增加。 上海交通大学医学院附属瑞金医院.18 有研究观察到有研究观察到TIPS置入后置入后28天测得的天测得的E/A1是是多变量分析多变量分析1年死亡率的唯一独立预测因素年死亡率的唯一独立预测因素（相对风险，（相对风险，8.9；95%CI, 1.9-41.5; p=0.005）。）。（n=32例）例） 在这项研

18、究中，在这项研究中，E/A1的患者中大于的患者中大于50%在在TIPS置置入后第一年死亡，与之相比，入后第一年死亡，与之相比，E/A1的患者的患者100%存存活。活。 对于对于TIPS或其它的主要治疗后的死亡率预测因或其它的主要治疗后的死亡率预测因子应进一步研究子应进一步研究 Cazzaniga M, et al. Gut 2007;56:869875上海交通大学医学院附属瑞金医院.19临床影响：肾功能不全临床影响：肾功能不全 心脏泵功能不全，通过减少肾脏灌注，心脏泵功能不全，通过减少肾脏灌注，在肝肾综合征的发病中起到重要促进作在肝肾综合征的发病中起到重要促进作用，或至少是主要的允许作用用，或

19、至少是主要的允许作用 Ruiz-del-Arbol L,et al. Hepatology 2003;38:12101218Ruiz-del-Arbol L, et al. Hepatology 2005;42:439447上海交通大学医学院附属瑞金医院.20致病机制致病机制 兴奋路径的活动减少兴奋路径的活动减少: 肝硬化的鼠模型的研究显示心肌细胞肝硬化的鼠模型的研究显示心肌细胞-肾上腺素信号通路的多肾上腺素信号通路的多重缺陷，包括受体密度下降，重缺陷，包括受体密度下降，Gs蛋白水平下降，腺苷酸环化蛋白水平下降，腺苷酸环化酶及下续酶及下续cAMP的产生减少的产生减少 ; 心肌细胞浆膜双层脂质组

20、成的改变，膜流动性下降妨碍了蛋心肌细胞浆膜双层脂质组成的改变，膜流动性下降妨碍了蛋白质受体嵌入膜的功能，如钙通道和白质受体嵌入膜的功能，如钙通道和-肾上腺素受体肾上腺素受体 心脏抑制系统的活性增加心脏抑制系统的活性增加 : 包括内源性大麻素，以及生理活性气体如一氧化氮（包括内源性大麻素，以及生理活性气体如一氧化氮（NO，nitric oxide）和一氧化碳（）和一氧化碳（CO，carbon monoxide） 上海交通大学医学院附属瑞金医院.21心肌细胞收缩的主要兴奋性和抑制性影响，心肌细胞收缩的主要兴奋性和抑制性影响，以及肝硬化时的变化以及肝硬化时的变化上海交通大学医学院附属瑞金医院.22肝

21、硬化心肌病的肝硬化心肌病的发展中潜在的病发展中潜在的病理生理机制理生理机制Mller S, et al. Heart 2002;87:915上海交通大学医学院附属瑞金医院.23 因为没有确切的诊断标准，也没有许多因为没有确切的诊断标准，也没有许多关于治疗策略的研究，所以目前难以做关于治疗策略的研究，所以目前难以做出关于诊断和治疗的特定建议。出关于诊断和治疗的特定建议。 上海交通大学医学院附属瑞金医院.24治疗治疗 在没有心血管应激的稳定情况下，稍有亚临床在没有心血管应激的稳定情况下，稍有亚临床的舒张和收缩功能异常不需要积极治疗的舒张和收缩功能异常不需要积极治疗 因为显著的外周血管扩张，肝硬化患

22、者几乎通过因为显著的外周血管扩张，肝硬化患者几乎通过“自动保护自动保护”避免了发展为严重或明显的心力衰竭。避免了发展为严重或明显的心力衰竭。 但在引起显著心脏应激的情况下，如败血症、但在引起显著心脏应激的情况下，如败血症、外科手术、或外科手术、或TIPS置入，心室储备的临界状态置入，心室储备的临界状态可能无法掩盖，从而由潜伏状态转化为严重的可能无法掩盖，从而由潜伏状态转化为严重的心力衰竭。因此，临床医生必须对这些情况下心力衰竭。因此，临床医生必须对这些情况下心脏恶化的可能性保持警惕。心脏恶化的可能性保持警惕。 上海交通大学医学院附属瑞金医院.25 如果开始出现明显的心力衰竭，治疗措如果开始出现

23、明显的心力衰竭，治疗措施一般与非肝硬化性心功能不全相似，施一般与非肝硬化性心功能不全相似，包括卧床休息、吸氧、谨慎地使用利尿包括卧床休息、吸氧、谨慎地使用利尿剂。剂。 上海交通大学医学院附属瑞金医院.26 对于使用药物降低后负荷仍有争议对于使用药物降低后负荷仍有争议 与非肝硬化患者充血性心衰时外周循环血管与非肝硬化患者充血性心衰时外周循环血管收缩不同，肝硬化患者外周血管扩张显著，收缩不同，肝硬化患者外周血管扩张显著，因此可能对降低前负荷与后负荷的药物耐受因此可能对降低前负荷与后负荷的药物耐受性较低。尤其是血管扩张剂如血管紧张素转性较低。尤其是血管扩张剂如血管紧张素转换酶抑制剂，在一些患者中可能

24、引起血压严换酶抑制剂，在一些患者中可能引起血压严重降低重降低 上海交通大学医学院附属瑞金医院.27 洋地黄和其它心脏糖苷没有益处；对于酒精性洋地黄和其它心脏糖苷没有益处；对于酒精性肝硬化患者，短效毒毛旋花甙不能有效增强心肝硬化患者，短效毒毛旋花甙不能有效增强心脏收缩脏收缩 变力性变力性-肾上腺素激动剂如异丙肾上腺素和多肾上腺素激动剂如异丙肾上腺素和多巴胺，因为巴胺，因为-肾上腺素信号传递的缺陷，对肝肾上腺素信号传递的缺陷，对肝硬化心肌病患者无益硬化心肌病患者无益 对大多非肝硬化性充血性心力衰竭患者，推荐对大多非肝硬化性充血性心力衰竭患者，推荐应用应用-肾上腺素的对抗剂而不是激动剂肾上腺素的对抗

25、剂而不是激动剂 ，肝硬，肝硬化心肌病的数据非常少。长期使用是否改善收化心肌病的数据非常少。长期使用是否改善收缩功能不全或电生理异常仍是未知的缩功能不全或电生理异常仍是未知的 上海交通大学医学院附属瑞金医院.28 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 研究发现，没有明显充血性心力衰竭的肝硬研究发现，没有明显充血性心力衰竭的肝硬化患者使用醛固酮拮抗剂坎利酸盐化患者使用醛固酮拮抗剂坎利酸盐6个月后，个月后，左心室心腔容积和室壁厚度减小。舒张功能左心室心腔容积和室壁厚度减小。舒张功能也轻度改善，但是这未达到统计学显著性。也轻度改善，但是这未达到统计学显著性。可能需要更长期的治疗以显示确切的、有统可能需要更长期的治疗以显示确切的、有统计学显著性的改善。计学显著性的改善。Pozzi M, et al. Am J astroenterol 2005;100:11101116上海交通大学医学院附属瑞金医院.29 常位肝移植虽然在术后即刻和早期可引常位肝移植虽然在术后即刻和早期可引