第九章：病因与不良反应研究与评价

1、病因与不良反应研究与评价病因与不良反应研究与评价流行病学教学组流行病学教学组流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室吉林大学公共卫生学院吉林大学公共卫生学院主要内容主要内容 病因学研究基本知识 怎样解决临床问题病因学研究的评价应用实例本ppt以引用四川大学华西医院老年病科吴红梅副教授“循证病因”课件为主，引用部分版权归原创所有。病因学研究基本知识病因学研究基本概念病因学研究基本概念与病因相关的临床问题与病因相关的临床问题病因学研究的主要方法病因学研究的主要方法病因病因/ /不良反应研究证据的分级不良反应研究证据的分级病因学研究常用统计学指标病因学研究常用统计学指标病因学研究基本概念（1

2、） 病因是指引起人体发生疾病的原因。病因学是指病因是指引起人体发生疾病的原因。病因学是指研究疾病病因的科学。研究疾病病因的科学。 病因：致病因素（直接、间接、危险因素）病因：致病因素（直接、间接、危险因素） 研究内容：用流行病学方法研究并验证危险因素研究内容：用流行病学方法研究并验证危险因素是否与疾病发生有因果关系，且评估因果联系的是否与疾病发生有因果关系，且评估因果联系的强弱。例强弱。例“吸烟与肺癌关系吸烟与肺癌关系”病因学研究基本概念（2） 不良反应的研究实质上也是病因学研究不良反应的研究实质上也是病因学研究“因因”：造成不良反应的各种因素，如各种治疗措施（药造成不良反应的各种因素，如各种

3、治疗措施（药物，手术）物，手术） 医疗过程中临床医师经常需要考虑某种危险因素医疗过程中临床医师经常需要考虑某种危险因素或治疗措施是否对患者有害。利大于弊？或治疗措施是否对患者有害。利大于弊？ 用他人的研究结果来回答提出的问题真实性重要用他人的研究结果来回答提出的问题真实性重要性实用性性实用性qLilienfeldLilienfeld陈述：那些能陈述：那些能使人群发病概率升高的因使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下时，人群疾病频率就会下降降 Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰约翰

4、.霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授定义q广义:泛指使疾病频率增加或升高的因素 流行病学又称之为q狭义狭义: :有害的微生物有害的微生物, ,有毒的化学物质有毒的化学物质, ,有害的有害的物理因素等物理因素等 定义q按病因的性质分按病因的性质分: : v生物性因素生物性因素 真菌真菌, ,细菌细菌, ,病毒病毒, ,立克次体立克次体, ,衣原体等等衣原体等等v物理性因素物理性因素 温度温度, ,紫外线紫外线, ,湿度湿度, ,压力压力, ,噪音噪音,X,X线线, ,声声, ,光光, ,热热, ,电电v化学性因素化学性因素 化学药品、试剂等化学药品、试剂等病因的种类q按来源分按来

5、源分: : v来自宿主的来自宿主的 遗传因素、年龄、性别、生产条件遗传因素、年龄、性别、生产条件,嗜好、生活方式、职业、嗜好、生活方式、职业、免疫力、适应。免疫力、适应。v来自环境的来自环境的: : 自然环境自然环境: :气温气温, ,气湿气湿, ,海拔高度海拔高度, ,日照等等日照等等 社会环境社会环境: :婚姻婚姻, ,经济文化经济文化, ,社会制度等等社会制度等等. .病因的种类q Henle-Koch原理（18821882） Henle（1809-1885）Koch (1852-1915）F r i e d r i c h F r i e d r i c h Gustav Jacob

6、Gustav Jacob HenleHenle，犹太人，犹太人，德国解剖学家和德国解剖学家和病理学者，首先病理学者，首先提出感染的寄生提出感染的寄生病原论病原论Robert KochRobert Koch，德国德国1919世纪著名世纪著名细菌学家细菌学家19051905年获得医学诺贝年获得医学诺贝尔奖，尔奖，HenleHenle的的学生学生, , 证实了证实了HenleHenle微生物学微生物学上的假设上的假设病因判定的标准(1) 疾病患者中总是能检出该病原体(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病(4)能从患该病动物中分离到相同病

7、原体q Henle-Koch原理（1882）病因判定的标准病因判定的标准8条标准v关联的强度v关联的时间性v关联的“特异性”v关联的可重复性v剂量-反应关系v关联的一致性v关联的合理性v实验证据q Hill英国皇家医学会职业医学分会中（1965）病因判定的标准q 常用的病因判定标准 关联的时间顺序：前因后果关联的时间顺序：前因后果 关联的强度：强度越大，因果的可能性越大关联的强度：强度越大，因果的可能性越大(1) OR, RR; (2) (1) OR, RR; (2) 剂量反应关系剂量反应关系; (3) ; (3) 生态学相关生态学相关 关联的可重复性：不同人群、地区、时间关联的可重复性：不同

8、人群、地区、时间 关联的合理性：关联的合理性：“保守的保守的” vs. vs. “革命性的革命性的” 研究的因果论证强度研究的因果论证强度病因判定的标准与病因相关的临床问题 该疾病是什么原因造成的？该疾病是什么原因造成的？ 该药物或治疗措施会导致什么不良反应吗？是否该药物或治疗措施会导致什么不良反应吗？是否需要停药？需要停药？ Does exposure to aluminum cause Alzheimers dementia? Do statins cause cancer?研究设计与因果论证强度研究设计与因果论证强度 研究设计类型 因果论证 强度 实验性研究实验性研究 随机化对照试验 强

9、 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱 观察性研究观察性研究 前瞻队列研究 强 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例） 中 横断面研究（含巢式病例对照研究） 生态学研究 弱 系列病例分析报告（无对照） 病因学研究的主要方法病因/不良反应研究证据的分级推荐级别推荐级别 证据分级证据分级 A 1 同质多个随机对照试验的系统评价同质多个随机对照试验的系统评价 单个随机对照试验（可信区间窄）单个随机对照试验（可信区间窄） 观察结果为观察结果为“全或无全或无” B 2 同质队列研究的系统评价同质队列研

10、究的系统评价 单个队列研究，包括低质量的单个队列研究，包括低质量的RCT 结局研究结局研究 3 同质病例对照研究的系统评价同质病例对照研究的系统评价 单个病例对照研究单个病例对照研究 C 4 系列病例观察，包括低质量队列和病例对照研究系列病例观察，包括低质量队列和病例对照研究 D 5 基于生理、病理生理和基础研究基于生理、病理生理和基础研究 基于经验未经严格论证的专家意见基于经验未经严格论证的专家意见Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)病因学研究常用统计学指标因果相关性强度的指标因果相关性强

11、度的指标 RR(前瞻性前瞻性): RCT, cohort study OR (回顾性）：回顾性）：case-control studyNNH (number needed to harm) clinical importance 暴露多少研究对象可导致暴露多少研究对象可导致1例发病例发病 发生发生1例不良反应所需治疗的患者数例不良反应所需治疗的患者数相对危险度(relative risk, RR) 前瞻性研究常用的指标，指病因暴露前瞻性研究常用的指标，指病因暴露组的发病率与未暴露组发病率的比值，组的发病率与未暴露组发病率的比值，用于说明前者是后者的多少倍。用于说明前者是后者的多少倍。 RR1:

12、 表示试验因素（暴露因素）是疾表示试验因素（暴露因素）是疾病的有害因素病的有害因素 RR3.0: 强联系强联系可信区间Confidence Interval因果关系的强度外，评价精确度因果关系的强度外，评价精确度按一定的概率去估计总体参数所在的范围按一定的概率去估计总体参数所在的范围95的可信区间的可信区间循证医学循证医学 估计总体参数估计总体参数 假设检验：假设检验：RR怎样解决临床问题？How to solve a clinical problem?怎样解决临床问题？ 问上级医师问上级医师 问同事问同事 查阅教科书查阅教科书 专业杂志专业杂志 真实性、重要性、实用性真实性、重要性、实用性时

13、间时间怎样解决临床问题？循证临床实践步骤(EBCP) 提出问题(ask a question) 检索证据(acquire evidence) 评价证据(appraise evidence) 应用证据(apply evidence) 后效评价(after assessment)临床病案（Clinical Scenario） 6464岁女性，以岁女性，以“无痛性肉眼血尿无痛性肉眼血尿1 1周周”为主诉入院。为主诉入院。 患者吸烟患者吸烟2020年，有年，有1010年高血压史，长期服用钙通道阻滞剂控制血年高血压史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。压。 入院后经入院后经B B超、膀胱镜等检查，发现膀胱左

14、侧壁、三角区超、膀胱镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区3 3枚乳头枚乳头状新生物，术前怀疑膀胱肿瘤。状新生物，术前怀疑膀胱肿瘤。 在积极术前准备后，于入院后在积极术前准备后，于入院后3 3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。病理检查证实为膀胱移行细胞癌。 出院前，患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌出院前，患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关？术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物？有关？术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物？临床问题（临床问题（Initial Question）吸烟是否增加膀胱移行细

15、胞癌的危险？吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？第一步提出问题(Ask Clinical Questions) Initial question: Framing the initial question: answerable Patients (population) Intervention/exposure Comparison Outcome(PICO)节约时间，什么类型的临床问题，便于检索最初的临床问题吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？使用钙通

16、道阻滞剂是否增加癌症的危险？转变成可以回答的临床问题Framing the question患者类型(P) ：绝经后妇女干预措施(I) ：吸烟，钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂对照措施(C)：不吸烟，未服用钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂临床结局(O) ：膀胱移行细胞癌，癌症第二步查询证据第二步查询证据(Acquire Evidence) PICO: key words Type of question：harm Best evidence Levels of evidence Optimal source of evidence Searching worthwhile?查询证据的步骤 选择数据库（选择数据

17、库（optimal source)： 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性 制定检索策略制定检索策略(search strategy)： PICO和问题的类型和问题的类型 检索结果检索结果(results): 如如reference manager 管理管理 筛选问题相关的文献筛选问题相关的文献(screening)第三步评价证据第三步评价证据Appraise Evidence 证据的真实性 Are the results valid? 证据的重要性 What are the results?总结文献内容方法学和结果部分 Design Set

18、ting Participants Description of exposures Main outcome measuresPICOS证据的真实性Are the results valid? 病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 试验组和对照组的暴露因素（或治疗措施）、结局的测量方法是否一致？是否采试验组和对照组的暴露因素（或治疗措施）、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法用了盲法 观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例 病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否

19、合理病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理 危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量效应关系危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量效应关系 病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律 病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分1. 研究方法的论证强度研究方法的论证强度 哪种研究方法？ 论证强度如何？ 是否源于真正的人体试验？最可靠

20、研究一Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factors Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women.Cancer, 2002, 95:2316-2323women.Cancer, 2002, 95:2316-2323为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究于为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系

21、，该研究于19861986年纳入年纳入3745937459名名55-6955-69岁妇女，随访至岁妇女，随访至19981998年，共年，共1111年、年、437516437516人年。吸烟人群发生人年。吸烟人群发生6969例膀胱癌（例膀胱癌（143232143232人年），人年），而不吸烟人群发生而不吸烟人群发生4242例膀胱癌（例膀胱癌（293284293284人年）。吸烟的人年）。吸烟的相对危险度为相对危险度为5.495.49（现在吸烟的）和（现在吸烟的）和2.102.10（既往吸烟的）（既往吸烟的）研究二 Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al.

22、Calcium- Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged channel blockade and incidence of cancer in aged populations.Lancet, 1996,348: 493-497populations.Lancet, 1996,348: 493-497这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究队列研究，该研究收，该研究收集了美国集了美国3 3个地区个地区717

23、1岁以上的未患癌症的老年队列，分为服岁以上的未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.73.7年，年，在服用钙通道阻滞剂的在服用钙通道阻滞剂的451451例患者（例患者（15491549人年）中，发生人年）中，发生4747例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为分别为 3.03%3.03%和和2.17%2.17%，相对危险度为，相对危险度为1.41.4。研究方法的论证强度？2. 两组结局、暴露因素的测量方法是否一致？研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象

24、更加关研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加关注、更细致地诊断是否发生了癌症注、更细致地诊断是否发生了癌症发生了副作用的患者比较关心自己的疾病状况，可能更发生了副作用的患者比较关心自己的疾病状况，可能更容易回忆起以往接触过的暴露容易回忆起以往接触过的暴露盲法可以避免盲法可以避免3. 观察期是否足够长？ 结果是否包括了全部纳入的病例以以“吸烟是否增加患膀胱癌的危险吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，如果受试者仅为例，如果受试者仅被随访了几周或几月，就无法区分阴性结果的真实性，是被随访了几周或几月，就无法区分阴性结果的真实性，是吸烟确实没有增加膀胱癌的危险？还是因随访期短，膀胱吸烟确实没有增

25、加膀胱癌的危险？还是因随访期短，膀胱癌还没有表现出来？癌还没有表现出来？ 4.因果效应的先后顺序是否合理以以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”和和“吸烟是否吸烟是否增加患膀胱癌的危险增加患膀胱癌的危险”为例，钙通道剂的使用或吸烟的暴为例，钙通道剂的使用或吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生。但是，如果因素和结果两者均同露应早于膀胱癌的发生。但是，如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上，谁是因？谁是果？时出现在一个人身上，谁是因？谁是果？ 例如，高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平，例如，高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平，糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先

26、谁后不能草率下结糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率下结论。论。例如，例如，DollDoll和和HillHill按每日吸烟支数将人群分组，进行队按每日吸烟支数将人群分组，进行队列研究，将肺癌死亡率与吸烟量的关系绘成图，发现随列研究，将肺癌死亡率与吸烟量的关系绘成图，发现随着吸烟量的增加，肺癌的死亡率也就越高。着吸烟量的增加，肺癌的死亡率也就越高。又如，在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研又如，在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量效应关系，随每年究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度（吸烟包数的增加，

27、患膀胱癌的相对危险度（RRRR）也增加）也增加（1 11919包：包：RRRR1.131.13；20203939包：包：RRRR5.475.47）。）。5. 危险因素（或治疗措施）和疾病 （或不良反应）之间有否剂量效应关系6.病因学和不良反应研究的结果 是否符合流行病学的规律例如反应停致胎儿海豹肢畸型的例子，反应停销售高峰例如反应停致胎儿海豹肢畸型的例子，反应停销售高峰时，海豹肢畸型的发生率也达高峰，当采取干预措施停时，海豹肢畸型的发生率也达高峰，当采取干预措施停止生产和销售反应停后，该畸型的发生率也随之明显的止生产和销售反应停后，该畸型的发生率也随之明显的下降，这符合流行病学病因致病的规律。

28、下降，这符合流行病学病因致病的规律。7.病因致病和不良反应发生的因果关系 是否在不同的研究中反映出一致性例如，吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有例如，吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7 7次以上次以上的队列研究的队列研究 、3030次的病例对照研究得出相似的结论，次的病例对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。而在钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然而在钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例对照研究，但结论不尽一也已有多个队列研究和病例对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。

29、致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。8.病因致病效应和不良反应 发生的生物学依据是否充分例如，在上述的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙例如，在上述的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。但这种推理性的解释实际上是作者本人的假设，其相关的但这种推理性的解释实际上是作者本人的假设，其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。但即使缺乏生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。但即使缺乏生物学上的合理解释，否定因果关系时也要慎重，因为受生物学上的合理解释，否定因果关系时也要慎重，因为受科学水平的

30、限制，可能现在无法合理解释的因素，若干年科学水平的限制，可能现在无法合理解释的因素，若干年后可以得到解释。后可以得到解释。 研究证据的临床重要性如果我们评价的文献不能满足上述如果我们评价的文献不能满足上述8 8条标准的前条标准的前3 3条，则条，则说明其结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践说明其结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践的证据，应继续寻找其他文献。反之我们则需进一步明的证据，应继续寻找其他文献。反之我们则需进一步明确这种病因学因果关系是否有足够的强度及精确度。确这种病因学因果关系是否有足够的强度及精确度。因果相关性强度的指标因果相关性强度的指标相对危险度（相对危险度（RRRR）或比值比（）或比值比（OROR）的）的9595可信区间可信区间发生一例不良反应所需治疗的患者数发生一例不良反应所需治疗的患者数因果相关性强度的指标吸烟膀胱癌非膀胱癌合计非吸烟ababcdcd吸烟与膀胱移行细胞癌RR a（ab） c（cd）因果相关性强度的指标钙通道阻滞剂致癌效应结果ORadbc膀胱癌膀胱癌非膀胱癌非膀胱癌 合合 计计使用钙通使用钙通道阻滞剂道阻滞剂 a b a+b未使用钙通未使用钙通道阻滞剂道阻滞剂 c d c+d 合合 计计 a+c b+da+b+c+d相对危险度（RR）或 比值比（OR）的95可信区间除评价因果关系的强度外，我们还需要评价其精确度，方除评价因