SPRINT研究带来的思考：强化降压达标,更多心血管获益_EXF2016年1月21日诺华高血压答谢会

1、强化降压达标，更多心血管获益SPRINT研究带来的思考MCC批号EXF1512186 有效期2016-12-17，过期资料，视同作废福建医大附属泉州第一医院福建医大附属泉州第一医院戴若竹戴若竹目 录降压目标值仍存在争议强化降压达标，更多心血管获益优化组合，助力我国高血压患者达标获益心脑血管疾病依然是我国居民健康的主要威胁1990 年2013 年中国城市、农村居民心血管病死亡率变化 中国心血管病患病率处于持续上升阶段，每5个成人中有1名患心血管病 2013 年农村、城市的心血管病死亡率分别为293.69/10 万和259.40/10万，即每5例死亡者中就有2例死于心血管病 心脑血管疾病依然是我国

2、居民健康的主要威胁陈伟伟等. 中国心血管病报告2014概要.中国循环杂志.2015;7(30):617-622.收缩压收缩压缺血性心脏病死亡率收缩压(mmHg)收缩压(mmHg)卒中死亡率 对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析，共入选100万成年人(基线时无血管疾病记录)，随访1270万人-年Lewington S, et al. Lancet.2002;360:1903-1913.高血压与心血管风险显著相关，血压每升高20mmHg，心血管风险倍增亚洲人群血压升高与脑卒中/冠心病事件风险相关性更强24%21%53%31%0102030405060卒中风险致死性心梗风险澳大利亚/新西兰人群亚洲人群

3、风险增加(%)收缩压每增加10mmHg，不同人群心血管风险增加比例 中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志.2011,39(7):579-616.降压治疗是降低心血管风险的重要手段Lewington S, et al. Lancet.2002,360(9349):1903-1913.血压下降幅度与心脑血管事件的发生密切相关，每1mmHg的下降都意味着生命的挽救 对61个前瞻性观察研究进行荟萃分析 共入选100万成年人(基线时无血管疾病记录)，随访1270万人/年 为血压和心血管疾病死亡率的关系提供更多更可信的信息SBP下降10mmHgSBP下降2mmHg冠心病死亡率下降7%脑卒中死亡率

4、下降10%冠心病死亡率下降30%脑卒中死亡率下降40%历史之争：血压降到何种水平能使患者获益最多？2007年之前国内外权威指南均推荐较为严格的降压目标值患者类型指南推荐目标值(mmHg)1997 JNC62003 JNC7ESH2003ESH2007中国2005一般患者140/90140/90140/90140/90140/90糖尿病患者130/85130/80130/80130/80130/80肾病患者蛋白尿1g/天：125/751g/天：130/85130/80130/80或更低130/80130/80冠心病患者140/90140/90130/80单纯或老年高血压患者，血压130-140(

5、140-150)mmHg之间带来更多获益， 高危高血压患者血压可能存在J曲线13013014613813718104115100110120130140150160OSHDFPAUSMRCFEV150162143167156151 151145 1441382218271991093159100120140160180200EWCWSHEPSTOPMRC-ES.EurS.ChSCOPEHYVETJATOS145 145 144139153132128140 141143134 13431110496943296100120140160180HOT SHEPUKMHOPE S.Eur ABCD

6、HTNTIDNT IRAMRENPROGADVSBP(mmHg)SBP(mmHg)SBP(mmHg)老年无并发症高血压糖尿病SBP(mmHg)143132150136122135128130124 124129136590483566634100120140160PATSPROGACCPROFPREVHOPEEUACTCAMAMENPEATR冠心病血压降幅获益无获益部分获益Mancia G,et al. J Hypertension.2009,27:21212158.2009 ESH/ESC高血压指南再评价基于众多循证，引发目标血压值探讨的高潮80的老年患者,SBP160mmHg ，应降至15

7、0-140mmHg(I A)， 如能耐受也可考虑降至140mmHg(IIb C)80的老年患者，SBP160mmHg ，应降至150-140mmHg(I B)糖尿病患者DBP推荐降至85mmHg(I A)Mancia G,et al. Eur Heart J. 2013;34(28):2159-2219.2013ESH/ESC高血压指南一改既往强化降压理念，推荐大多数高血压患者目标血压放宽至140/90mmHg对60岁的高血压患者，收缩压(SBP)150mmHg或舒张压(DBP)90 mmHg即需启动降压药物治疗，目标血压150/90mmHg(A级推荐)；若治疗后SBP较低(如140mmHg)

8、且能耐受治疗，无影响健康或生活质量的不良反应，则无需调整治疗方案 (E级推荐)对60岁的高血压患者，DBP90mmHg即需启动降压药物治疗，目标DBP90mmHg： 30-59岁患者(A级推荐)；18-29岁患者(E级推荐)对60岁的高血压患者，SBP140mmHg即需启动降压药物治疗，目标SBP140mm Hg (E级推荐)对18岁伴慢性肾病(CKD)的高血压患者，SBP140mmHg或DBP90mmHg即需启动降压药物治疗，目标血压140/90mmHg(E级推荐)对18岁伴糖尿病的高血压患者，推荐同上一条 (E级推荐) James PA, et al. JAMA. 2014;311(5):

9、507-520.2014年JNC8指南严格基于循证，推荐：60岁及伴CKD、糖尿病患者目标血压140/90mmHg目 录降压目标值仍存在争议强化降压达标，更多心血管获益优化组合，助力我国高血压患者达标获益似乎，放宽降压目标值已成主要趋势然而，SPRINT研究的发布打破了这一趋势SPRINT研究旨在验证：SBP强化降至120mmHg是否有更多心血管获益SPRINT Study Research Group, Clin Trials.2014;11(5):532-546.旨在确定SBP强化降至120mmHg能否更多降低心血管事件风险，包括非致死性心梗、急性冠脉综合征(未导致心梗)、非致死性卒中、非

10、致死性急性失代偿性心衰、心血管死亡Systolic Blood Pressure Intervention Trial收缩期血压干预试验由美国国立卫生研究院(NIH)及旗下制定JNC系列高血压指南的国家心、肺、血液研究所(NHLBI)等机构共同发起SPRINT研究入选患者心血管风险多为中高危一项随机、对照、开放标签研究共纳入来自全美和波多黎各100多个医疗机构、9,361例50岁且伴有至少一项其他心血管危险因素的高血压患者u 主要排除伴有糖尿病、卒中等疾病患者u 年龄50周岁u 基线血压130mmHg SBP130-180mmHg，未服药或服用1种降压药 SBP130-170mmHg，服用多达

11、2种降压药 SBP130-160mmHg，服用多达3种降压药 SBP130-150mmHg，服用多达4种降压药u 具有至少1项以下风险：(a)具有卒中外的心血管疾病(b)慢性肾脏病(肾小球滤过率：20-59 mL/min/1.73m2)(c)Framingham10年心血管疾病风险15%(d)年龄75周岁SPRINT Study Research Group, Clin Trials.2014;11(5):532-546.起始给予2-3种降压药*，联合使用噻嗪类利尿剂*，和/或ACEI/ARB，和/或CCB若SBP 120mmHg，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药直至SBP120mmHg随

12、机分组 (N=9,361)强化降压组(SBP120mmHg) (N=4,678)标准降压组(SBP140mmHg) (N=4,683) 给予研究药物，包括利尿剂、ACEI、ARB、CCB、受体阻滞剂等 若单次随访SBP160mmHg或连续两次随访140mmHg ，则增加药物剂量或继续加用另一种降压药 直至SBP135-139mmHg*75岁，且入组时SBP140mmHg，未服药或服用1种降压药的患者，可起始给予1种降压药，1个月随访时，如果患者无症状且SBP130mmHg，则必须加用第2种降压药*晚期慢性肾脏病患者可使用袢利尿剂SPRINT Study Research Group, Clin

13、 Trials.2014;11(5):532-546.随机分为强化降压组(SBP120mmHg)和标准降压组(SBP140mmHg)研究主要终点主要复合终点首次发生心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心力衰竭或心血管死亡SPRINT Study Research Group, Clin Trials.2014;11(5):532-546.主要复合终点首次发生心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心力衰竭或心血管死亡 1年时，强化降压组与标准降压组的平均收缩压分别为121.4mmHg 与136.2mmHg，平均相差14.8mmHg 随访 3.26年之后，强化降压组与标准降压组的平均收缩压分别为 121.5

14、mmHg与 134.6 mmHg 研究期间，强化降压组和标准降压组患者分别使用平均 2.8种和1.8种降压药SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.强化降压组和标准降压组之间血压很快出现差异，1年时平均血压差值达14.8mmHg强化降压组危险比，0.75 (95% CI, 0.640.89)年标准降压组强化降压组累积危害主要终点的发生： 共562例，其中强化降压组243例，标准降压组319例，P0.001*主要终点：首次发生心肌梗死、急性冠脉综合征、卒中、心力衰竭或心血管死亡SP

15、RINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.两组终点事件曲线在1年时开始分离，随访3.26年后，强化降压显著降低主要终点风险25%累积危害年标准降压组强化降压组强化降压组危险比，0.73 (95% CI, 0.600.90)全因死亡的发生：共365例，其中强化降压组155例，标准降压组210例，P=0.003SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.死亡率曲线在2年时开始分离

16、，随访3.26年后，强化降压显著降低全因死亡风险27%次要终点强化降压组标准降压组危险比(95%CI)P值n=4,678n=4,683 心梗97(2.1)116(2.5)0.83 (0.641.09)0.19 急性冠脉综合征40(0.9)40(0.9)1.00 (0.641.55)0.99 卒中62(1.3)70(1.5)0.89 (0.631.25)0.50 心衰62(1.3)100(2.1)0.62 (0.450.84)0.002 心血管死亡37(0.8)65(1.4)0.57 (0.380.85)0.005 全因死亡155(3.3)210(4.5)0.73 (0.600.90)0.003

17、 首要终点或死亡332(7.1)423(9.0)0.78 (0.670.90)0.001SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.强化降压组心衰、心血管死亡、全因死亡等显著低于标准降压组强化降压标准降压危险比(95% cl)组间P值亚组整体CKD病史心血管疾病病史收缩压强化降压更好标准降压更好SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.对于不合并CKD及心血管疾病的患者，

18、强化降压组获益更显著强化降压组严重不良反应与标准降压组相当强化降压组标准降压组危险比P值n=4,678n=4,683严重不良反应*1,793(38.3)1,736(37.1)1.040.25 低血压110(2.4)66(1.4)1.670.001 昏厥107(2.3)80(1.7)1.330.05 心动过缓87(1.9)73(1.6)1.190.28 电解质紊乱144(3.1)107(2.3)1.350.02 损伤性摔倒105(2.2%)110(2.3%)0.950.71 急性肾损害或急性肾衰193(4.1%)117(2.5%)1.660.001*严重不良反应指致死性或威胁性、临床持续性无能、

19、需要持续住院或需要医治的不良反应，具体情况由调查者判断损伤性摔倒指因摔倒而需要急诊或入院治疗的摔倒SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.SPRINT研究结论：强化降压达标，更多心血管获益In conclusion, targeting a systolic blood pressure of less than 120 mm Hg, as compared with less than 140 mm Hg, in patients at high riskfor cardiov

20、ascular events but without diabetes resulted in lower rates of fatal and nonfatal major cardiovascular events and death from any cause.对于不合并糖尿病的心血管高危患者，强化降压至120 mmHg能更多降低致死性与非致死心血管事件及全因死亡SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.来自SPRINT研究的思考之一：SPRINT研究结果是否与ACCORD

21、研究相悖？ACCORD研究与SPRINT研究可称为“双胞胎试验”，二者研究设计完全相同，只是，ACCORD研究纳入人群为糖尿病患者，而SPRINT为非糖尿病患者ACCORD研究主要终点风险降低12%，只是P=0.2，无统计学差异；但卒中风险降低37%，P=0.03年年主要终点事件发生比例事件发生比例标准降压强化降压强化降压标准降压非致死性卒中 ACCORD研究多中心、双因素22析因分析、随机对照、大型研究，共纳入10251例2型糖尿病患者，旨在验证高血糖、高血压、血脂异常强化干预可否降低2型糖尿病患者心血管事件与微血管并发症，其中4733例伴高血压患者纳入”ACCORD-BP”，随机分为强化降

22、压组SBP靶目标120 mmHg，标准降压组SBP靶目标140mmHg，主要心血管事件复合终点：首次发作非致死性心肌梗死、非致死性卒中等、心血管疾病等所死亡SPRINT研究与ACCORD研究均证实强化降压具有更多心血管获益，只是ACCORD研究获益未达到显著性差异，为阴性结果，但并不与SPRINT研究结果相悖ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-1585.SPRINT研究与ACCORD研究结果出现差异的原因分析ACCORD研究患者同时接受血脂及血糖强化干预ACCORD研究中的患者同时接受针对血压、血脂、血糖三个变量的强化干预。当

23、人体的一个变量得到强化控制时，其他变量的可干预性将降低。因此，ACCORD研究中的一些患者很可能在血糖和血脂方面得到十分有效的管理，从而影响了血压干预的疗效，造成强化组患者与标准降压组患者疗效差异未能达到显著性水平入组患者较少，未达到事件预测风险的标准ACCORD研究最后纳入标准统计的患者人数为4377人，这个数字显然在这个研究中不足以产生统计学差异。而SPRINT试验的研究者们避免了这个误差的产生，SPRINT试验中两组患者的事件预测风险相当，最终纳入统计的试验人数为9631人，整整比ACCORD多出一倍SPRINT研究增加心衰为主要终点之一心衰是SPRINT试验的主要终点之一，但不是ACC

24、ORD试验的主要终点SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.来自SPRINT研究的思考之二：SPRINT研究结果对于我国高血压治疗是否具有普适意义？Framingham10年心血管危险评分 危险程度10%低危10%-20%中危20%高危SPRINT研究入组患者Framingham10年心血管危险评分平均为20.1，说明入组患者心血管风险多为中高危4.1%23.4%72.5%01020304050607080低危中危高危患者比例（%）CONSIDER研究显示，我国高血压患者90%以

25、上为中高危患者1. Glick M, et al. J Am Dent Assoc. 2005;136(11):1541-1546.2. SPRINT Study Research Group, N Engl J Med. 2015,Nov;DOI:10.1056/NEJMoa1511939.3. 刘军等.中华心血管病杂志.2013;41(12):1050-1054.无独有偶，2015中国一项大型荟萃分析：强化降压至133mmHg比降至140mmHg获益更多平均血压水平：强化治疗组133/76mmHg，非强化治疗组140/81mmHg，强化降压较非强化降压心血管风险降低比例 系统地检索了MED

26、LINE，EMBASE，和Cochrane图书馆发表的从1950年1月1日到2015年11月3日之间的实验所做的荟萃分析，纳入19项研究，44989例患者，旨在评价强化降压的疗效与安全性，平均随访3.8年-14-13-22-25-20-15-10-50主要心血管事件心肌梗死卒中风险降低比例(%)P=0.005P=0.042P=0.001Xie X, et al. Lancet. 2015 Nov 7. pii: S0140-6736(15)00805-3.参数校正后SBP主要心血管终点1. Kjeldsen SE, et al. Circulation.2015;132:A10123.2. K

27、jeldsen SE, et al. Blood Press. 2015 Oct 29:1-10. Epub ahead of print经基线协变量(年龄、体质指数、冠心病史、卒中史、左室肥厚、糖尿病史、吸烟史、胆固醇水平、蛋白尿等)校正，与SBP130-149mmHg相比，SBP130mmHg不会显著增加心血管终点事件的发生比例(P=0.9018)，主要终点事件发生比例最低点SBP均为128mmHg 一项前瞻性、多国、多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行分组研究 纳入15245例高血压患者，入组患者治疗或未经治疗血压 (收缩压160-210 mmHg，舒张压95-105 mmHg)，伴有

28、心血管疾病*或心血管危险因素；受试者随机分为以缬沙坦为基础的联合治疗组和以氨氯地平为基础的联合治疗组；其中缬沙坦降压组入组患者7649例，氨氯地平降压组入组患者7596例；平均随访4.2年；主要终点：首次发生心脏事件的时间；次要终点：致死及非致死性心梗、致死及非致死性脑卒中、致死及非致死性心衰、全因死亡、 新发糖尿病等2015AHA发布VALUE研究后续分析，支持降压“the lower the better”理念真理源于实践，SPRINT研究或将促进降压目标值再次改变，但血压目标无论是140mmHg或更低，强化降压达标是不变的主题目 录降压目标值仍存在争议强化降压达标，更多心血管获益优化组合

29、，助力我国高血压患者达标获益抗高血压药物平均数量1. Bakris GL. Am J Med 2004;116(5A):30S-38S.2. Dahlf B, et al. Lancet 2005;366:895-906.ACCOMPLISH (132 mmHg)1234Trial (SBP achieved)ASCOT-BPLA (136.9 mmHg)ALLHAT (138 mmHg)IDNT (138 mmHg)RENAAL (141 mmHg)UKPDS (144 mmHg)ABCD (132 mmHg)MDRD (132 mmHg)HOT (138 mmHg)AASK (128 mm

30、Hg)起始2个药物联合治疗3. Jamerson K, et al. Blood Press 2007;16:80-86.4. Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.联合治疗是降压达标的根本原则单片复方制剂简化治疗方案，是联合治疗的大势所趋2013/ESH/ESC高血压指南 新指南推荐优选单片复方制剂，因为可减少每日服用片数、提高依从性(IIb B)2014ASH/IHS社区高血压管理指南 当需要联合治疗时，因单片复方制剂能够简化治疗方案，应优先选择，虽然有时价格会较高2014JSH高血压管理指南 指南建议初始单药治疗或两药联合治

31、疗剂量确定后， 应该换用单片复方制剂继续治疗单片复方制剂自由联合简化治疗方案1. Mancia G, et al. Journal of Hypertension 2013, 31:1281-1357.2. Weber MA,et al. J Hypertens. 2014;32(1):3-15.3. Shimamoto K, et al. Hypertens Res. 2014;37(4):253-387.缬沙坦/氨氯地平片，全球首个ARB/CCB单片复方制剂2013ESH/ESC高血压指南噻嗪类利尿剂ARBCCBACEI-阻滞剂-阻滞剂缬沙坦 80mg氨氯地平 5mg缬沙坦/氨氯地平片Ma

32、ncia G, et al. J Hypertension 2013;31(7):1281-1357.倍博特，ARB/CCB优化组合，机制互补，更强降压中国高血压防治指南2010. 中华心血管病杂志. 2011,39(7):579-616. CCB与ARB可同时阻断两种主要血压机制，更强降低血压，同时ARB还可阻断CCB降压导致RAS活性增加，使CCB的降压疗效更强阻断Ca+内流CCB血管舒张血压 外周阻力ARB阻断RAS血管舒张醛固酮外周阻力血容量血压交感神经活性RAS活性同时阻断中国单药治疗不达标患者，换用倍博特治疗8周，达标率高达76.8% 为期8周的多中心、前瞻性、上市后观察性研究 自

33、2010年10月12日至2012年2月20日，共纳入29个省的238家中心11,422 例单药治疗未达标的高血压患者，接受倍博特治疗8周，评价疗效及安全性，目标血压为BP140/90mmHgCHINA STATUSII研究76.8%达标140/90mmHg未达标140/90mmHg23.2%Hu DY, et al. Adv Ther. 2014; 31(7):762-775.与ARB+CCB自由联合相比，倍博特治疗达标率更高，达66%203040506070血压达标率(%)缬沙坦/氨氯地平片(n=209)ARB+CCB自由联合(n=200)66%54%P=0.04 vs.自由联合 一项病历回顾研究，纳入处方含缬沙坦的单片复方制剂(缬沙坦/氨氯地平或缬沙坦/HCTZ)或ARB/CCB、ARB/HCTZ自由联合的患者，最终纳入812例患者，209例接受缬沙坦/氨氯地平治疗，205例接受缬沙坦/HCTZ治疗，200例接受ARB/CCB自由联合，198例接受ARB/HCTZ自由联合治疗，比较其血压达标率的区别，血压达标定义为，糖尿病、