加巴喷丁治疗神经病理性疼痛研究进展

1、 1993199319941994年先后在英国美国等年先后在英国美国等2020多个国多个国家作为治疗癫痫药物上市，目前已有家作为治疗癫痫药物上市，目前已有5050多个多个国家在使用该药物国家在使用该药物 20022002年加巴喷丁成为第一个被美国年加巴喷丁成为第一个被美国fdafda批准治批准治疗疗phnphn的药物的药物 20022002年年1111月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经月加巴喷丁被推荐为治疗多种神经病理性疼痛的一线药物病理性疼痛的一线药物 美国有美国有50%50%以上的神经病理性疼痛患者（以上的神经病理性疼痛患者（800800万人以上）在使用加巴喷丁万人以上）在使用加巴喷丁 200

2、42004年国产迭力年国产迭力加巴喷丁胶囊）获准上市加巴喷丁胶囊）获准上市新药信息,中国医药网2002,06,06. 结构式：结构式： 商品名：迭力商品名：迭力 英文名：英文名：gabapentingabapentin capsules capsules 化学名：化学名：1-1-氨基甲基氨基甲基- -环已烷乙酸环已烷乙酸 性性 状：本品为硬胶囊，内容物为状：本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉状粉末白色或类白色粉状粉末 规格与剂型：胶囊，规格与剂型：胶囊，100100mg/mg/粒粒 生产企业：恩华药业生产企业：恩华药业100100mgmg* *12s12s* *4 4板板 不直接改变钠通道电

3、流，也不改变神经元动作电位的稳定性放电 结构与gaba同源，但对gabaa和gabab受体均无亲和力，可影响gaba的合成和释放，但不影响内源性gaba的摄取和代谢 特异性结合位点是电压依赖钙通道的2亚单位，与21亚型有高度亲和力 在培养的感觉神经元可抑制高阈值钙电流，并通过其与钙通道的反应抑制兴奋性氨基酸释放 在甘氨酸的区位，加巴喷丁与nmda受体复合物起反应 疼痛高敏与电压依赖钙通道相关，神经病理性疼痛有nmda受体参与，但确切作用机制仍不清楚 神经病理性疼痛和癫痫均伴有与功能改变相关的钠和钙通道亚单位表达改变 电压门控钠通道的分子和功能改变在癫痫模型上已被证明。在慢性神经损伤也已证明钠和

4、钙通道亚单位改变，并可导致感觉途径的异位自主放电。故抗癫痫药和神经病理性疼痛的作用靶点可能类似 作用于电压门控钠通道的药物：phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topizamate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate 不直接阻滞钠通道，但最终作用于离子通道系统：gabaa激动药，苯巴比妥，苯安定，topizamate； gabab转氨酶阻滞药，vigabatrin gabaa运载阻滞药（tiagabine） 苯巴比妥和谷氨酸受体拮抗药:felbamate,topizamate 作用于高电压激活钙通道：拉莫三嗪 t型钙通道：t

5、opizamate,ethosuximide 改变2亚单位：gabapentin,pregabalin 抗惊厥药：nnt（number needed to treat） 卡马西平（三叉神经痛）2.5，（糖尿病痛）2.3 加巴喷丁（带状疱疹痛）3.2，(糖尿病痛）3.8 苯妥英钠（糖尿病痛）2.1 神经病理性疼痛的总效果： 卡马西平 3.7（2.4-7.8） 加巴喷丁 2.5（2.0-3.2） 苯妥英钠 3.2（2.1-6.3） wiffen and colleagues 大白鼠腹膜内注射加巴喷丁可缓解烫伤诱发的机大白鼠腹膜内注射加巴喷丁可缓解烫伤诱发的机械性痛觉过敏械性痛觉过敏 在一项由福尔马

6、林诱发的疼痛试验中在一项由福尔马林诱发的疼痛试验中, ,同时给予大同时给予大鼠加巴喷丁和布洛芬鼠加巴喷丁和布洛芬, ,发现两者治疗疼痛过敏均有发现两者治疗疼痛过敏均有效效, ,并且有相加作用并且有相加作用 口服或鞘内给药治疗大鼠疼痛异常口服或鞘内给药治疗大鼠疼痛异常, ,结果显示加巴结果显示加巴喷丁的效果优于吗啡和阿米替林喷丁的效果优于吗啡和阿米替林 chenchen的研究发现大鼠鞘内给予加巴喷丁可增加疼的研究发现大鼠鞘内给予加巴喷丁可增加疼痛刺激诱发的肢体回缩的阈值痛刺激诱发的肢体回缩的阈值, ,且呈剂量依赖性且呈剂量依赖性 加巴喷丁可抑制福尔马林和角叉菜胶诱发的伤害加巴喷丁可抑制福尔马林和

7、角叉菜胶诱发的伤害性感受过程性感受过程中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学2003 2003 jun ; 8(3)jun ; 8(3) 加巴喷丁在结构上与神经递质加巴喷丁在结构上与神经递质gabagaba相关，相关，但不与但不与gabagaba受体产生相互作用受体产生相互作用 对许多常见受体位点无亲和力，包括苯二对许多常见受体位点无亲和力，包括苯二氮卓受体、谷氨酸受体、氮卓受体、谷氨酸受体、nmdanmda受体、氨基受体、氨基乙酸受体、多巴胺受体、乙酸受体、多巴胺受体、h1h1受体、受体、5-5-羟色羟色胺受体、阿片受体、尼群地平或地尔硫卓胺受体、阿片受体、尼群地平或地尔硫卓标记的电压

8、敏感钙通道位点、蛙毒素标记的电压敏感钙通道位点、蛙毒素a20-a20-a-a-苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点 迭力迭力（加巴喷丁胶囊加巴喷丁胶囊）说明书说明书拮抗拮抗nmdanmda受体，降低伤害感受系统受体，降低伤害感受系统兴奋性兴奋性 具有中枢神经系统钙离子通道拮抗具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用，减少兴奋性和外周神经抑制作用，减少兴奋性氨基酸释放氨基酸释放 阻断阻断gabagaba介导的传入通路，减少兴介导的传入通路，减少兴奋性传入信号奋性传入信号中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学2003 2003 jun ; 8(3)ju

9、n ; 8(3) 吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度吸收：食物极少影响加巴喷丁的吸收速度和程度，达峰时间和程度，达峰时间t tmaxmax为为2-42-4小时小时 分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率分布：加巴喷丁与血浆蛋白结合率3%3%，平均分布容积达平均分布容积达50.4 (8.0) 50.4 (8.0) 升，可以迅升，可以迅速通过血脑屏障，约速通过血脑屏障，约5%-35%5%-35%集中于脑脊液集中于脑脊液中，中，80%80%分布于脑内分布于脑内 消除：加巴喷丁的消除半衰期是消除：加巴喷丁的消除半衰期是5 57 7小时，小时，90%90%以上以原形通过肾脏排泄，在人体内以上以原形通过肾脏排泄

10、，在人体内的代谢不明显的代谢不明显 迭力迭力（加巴喷丁胶囊加巴喷丁胶囊）说明书说明书ojemann lm et.al, epilepsia. 1988;29:694. abstract. 加巴喷丁加巴喷丁极少与血浆蛋白结合，不影极少与血浆蛋白结合，不影响其它镇痛药物的血药浓度响其它镇痛药物的血药浓度 加巴喷丁加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶，不影不诱导和抑制肝药酶，不影响其它镇痛药物在肝脏代谢响其它镇痛药物在肝脏代谢 加巴喷丁加巴喷丁在体内极少代谢，不受其它在体内极少代谢，不受其它镇痛药物影响镇痛药物影响迭力迭力（加巴喷丁胶囊加巴喷丁胶囊）说明书说明书 研究方法研究方法：为期：为期7 7周的双盲、随

11、机、安慰剂对照、组间平周的双盲、随机、安慰剂对照、组间平行的多中心研究行的多中心研究 入选标准入选标准：大于或等于：大于或等于1818岁；在急性带状疱疹发作后有岁；在急性带状疱疹发作后有大于大于3 3个月的疼痛；在随机分组前的一周内平均的疼痛评个月的疼痛；在随机分组前的一周内平均的疼痛评分至少达到分至少达到4 4分分/10/10分分 用药方法用药方法：加巴喷丁：加巴喷丁1800-24001800-2400mg/mg/天，允许同时继续口天，允许同时继续口服其它治疗药物如抗抑郁药物、弱阿片类药物（可待服其它治疗药物如抗抑郁药物、弱阿片类药物（可待因）、乙酰水杨酸（最大剂量因）、乙酰水杨酸（最大剂量

12、300300mg/mg/天）或其他非甾体天）或其他非甾体来抗炎药物（来抗炎药物（nsaidsnsaids） 病例选择病例选择: :试验对象被随机分为试验对象被随机分为3 3组组, ,安慰剂组（安慰剂组（n = n = 111111）、）、加巴喷丁加巴喷丁18001800mg/mg/天组（天组（n = 115n = 115）和加巴喷丁和加巴喷丁24002400mg/mg/天组（天组（n = 108n = 108） 评估标准评估标准：显著的临床反应的定义是与基础值比较：显著的临床反应的定义是与基础值比较, ,疼痛疼痛程度降低程度降低30%30%或者以或者以1010分制的疼痛评分法测量分制的疼痛评分

13、法测量, ,治疗后疼治疗后疼痛评分下降痛评分下降2 2分分 u英国进行的334个病例为期7周的加巴喷丁治疗phn双盲、随机、平行、对照多中心研究u评估疼痛改变为vas疼痛评分法u显著临床评估标准是与基础值相比疼痛程度降低30%，或疼痛评分下降2分rice as, maton s. gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind,placebo controlled study pain. 2001;94:215-224 * *p p.01; .01; p p .05. .05. phn = phn = 带状疱疹后

14、神经痛带状疱疹后神经痛sf-36=sf-36=肖特表格肖特表格-36-36个健康调查，生活质量评分个健康调查，生活质量评分024681012躯体疼痛躯体疼痛活力活力精神健康精神健康mean changes (sf-36)gabapentin 1800 mg (n=115)gabapentin 2400 mg (n=108)安慰剂 (n=111)*rice as, maton s. gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind,placebo controlled study pain. 2001;94:215-

15、224 研究方法研究方法：为期：为期8 8周，随机、双盲、安慰剂周，随机、双盲、安慰剂- -对照、组间对照、组间平行、多中心研究平行、多中心研究 入选标准入选标准：带状疱疹急性发作后出现疼痛症状大于：带状疱疹急性发作后出现疼痛症状大于3 3个月；个月；患者的年龄大于或等于患者的年龄大于或等于1818岁；在随机分组前一周患者平岁；在随机分组前一周患者平均的疼痛评分至少达到均的疼痛评分至少达到4 4分分/10/10分分 用药方法用药方法：加巴喷丁初始剂量为每日：加巴喷丁初始剂量为每日300300mgmg，之后在之后在4 4周周之内按阶梯式递增到每日之内按阶梯式递增到每日900900mgmg、180

16、0mg1800mg、2400mg2400mg最后达最后达到每日到每日36003600mg ;mg ;合并三环类抗抑郁药物和合并三环类抗抑郁药物和/ /或阿片类药物或阿片类药物 病例选择病例选择: :229229个参试患者被随机分为两组：安慰剂组个参试患者被随机分为两组：安慰剂组( (n n = 116),= 116),加巴喷丁组加巴喷丁组( (n =113) n =113) 评估标准评估标准：与基础疼痛评分均值比较至少降低：与基础疼痛评分均值比较至少降低1.51.5分被认分被认为有统计学显著性差异为有统计学显著性差异 01234567placebogabapentin3600mgbaselin

17、e8th weekrowbotham m. harden n. stacey b.etal. gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: a randomized controlled trial. jama.1998;280u美国进行229个病例，为期8周的加巴喷丁治疗phn双盲、随机、平行对照多中心研究u评估疼痛改变为vas疼痛评分法u显著性差异是与基础值相比疼痛评分均值至少下降1.5分疲倦疲倦/ /懒惰懒惰精神混乱精神混乱/ /迷惑迷惑活力活力r/r/灵活性灵活性* * * pomspoms评分增加只说明该亚表测试项目的

18、情况好转评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转. .p p=.01; =.01; p p.001. .001. poms =poms =情绪状态简表情绪状态简表. .-15-15-13-13-11-11-9-9-7-7-5-5-3-3-1-11 1gabapentin (n=109)安慰剂 (n=116)rowbotham m. harden n. stacey b.etal. gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: a randomized controlled trial. jama.1998;280实验结束时实验结束

19、时, , pmospmos评分与基础值的平均差值评分与基础值的平均差值 一项为期一项为期1818周的临床试验对加巴周的临床试验对加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛和安慰喷丁治疗脊髓损伤后神经痛和安慰剂之间进行了对照研究。结果发现剂之间进行了对照研究。结果发现迭力不仅可以缓解疼痛的程度，还迭力不仅可以缓解疼痛的程度，还可减少疼痛发作的频率和改善生活可减少疼痛发作的频率和改善生活质量。质量。0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9头晕头痛头晕头痛嗜睡嗜睡共济失调共济失调疲乏疲乏记忆力减退记忆力减退反应迟钝反应迟钝恶心呕吐恶心呕吐食欲减退食欲减退迭力组（n=117）迭力组（n=117）

20、安慰剂组（n=115）安慰剂组（n=115）发生率（%）联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异（p p0.050.05）p p0.050.05迭力（加巴喷丁胶囊）国内期临床验证报告051015202530嗜睡眩晕共济失调眼球震颤头痛副反应发生率安慰剂600mg1800mg加巴喷丁添加治疗癫痫时发生中枢神经系统副反应与剂量的关系neurology 1994; 44 (suppl 5): s23-s30 糖尿病性痛性周围神经病变糖尿病性痛性周围神经病变 带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛 三叉神经痛三叉神经痛 中枢性中风后疼痛中枢性中风后

21、疼痛 脊髓损伤脊髓损伤 复杂的局部疼痛综合征复杂的局部疼痛综合征iiii型型20022002年年1111月月15-1715-17日在西班牙巴塞罗那举行日在西班牙巴塞罗那举行icnepicnep医师论坛，许多疼痛和非疼痛科医师讨论了以下医师论坛，许多疼痛和非疼痛科医师讨论了以下疾病的药物治疗方案疾病的药物治疗方案tca :tca :三环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药物 5%5%利多卡利多卡因贴剂因贴剂( (单独使用单独使用或联合用或联合用药的一部药的一部分分) )gabapentin gabapentin ( (根据不良反应调整根据不良反应调整剂量剂量, , 直至直至3600 3600 mg) mg

22、) 若有疗效若有疗效 加用小剂加用小剂量量tcatca若无效若无效, , 换成小换成小剂量剂量tcatca阿片阿片类药类药物物阿片阿片类药类药物物根据经济情况选用根据经济情况选用tca tca 10-75 mg,10-75 mg,根据不良反根据不良反应调整剂量应调整剂量) )若有疗效若有疗效, , 加用加用gabapentingabapentin若无效若无效, , 则换成则换成gabapentingabapentin阿片类阿片类药物药物阿片类阿片类药物药物一线一线二线二线三线三线三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药; ;如如amitriptylineamitriptyline10-75 mg10-75

23、 mggabapentingabapentin300-3600 mg300-3600 mg曲马多曲马多150-300 150-300 mgmg三种一线药物联合应用三种一线药物联合应用选择性选择性5-5-htht再再摄取抑制剂摄取抑制剂阿片类药物阿片类药物全方位治疗全方位治疗一线一线二线二线三线三线lamotriginelamotrigine200-400 mg200-400 mg酰胺咪嗪酰胺咪嗪最大剂量为最大剂量为1200 1200 mg mg gabapentingabapentin最大剂量为最大剂量为2400-3600 2400-3600 mg mg oxcarbazepioxcarbaz

24、epinene最大剂量为最大剂量为1600 1600 mgmg各种组合各种组合: :如酰胺咪嗪如酰胺咪嗪/ /gabapentingabapentin或或gabapentin/oxcarbazepinegabapentin/oxcarbazepine一线一线二线二线三线三线baclofenbaclofen最大剂量为最大剂量为 30-80 30-80 mg mg lamotriginelamotrigine最大剂量为最大剂量为 25-500 25-500 mgmgtcastcas 平均剂量为平均剂量为7575mg mg 逐渐调整剂量逐渐调整剂量 gabapentingabapentin逐渐调整剂

25、量逐渐调整剂量 直至直至 3600 3600 mgmggabapentingabapentin可达可达3600 3600 mgmglamotriginelamotrigine可达可达400400 mgmg阿片类药阿片类药物逐渐调物逐渐调整剂量整剂量阿片类药阿片类药物逐渐调物逐渐调整剂量整剂量amitriptylineamitriptyline平均剂量为平均剂量为 75 75 mgmglamotriginelamotrigine可达可达400 400 mgmg联合用药联合用药 建议并考虑鞘内治疗和建议并考虑鞘内治疗和/ /或手术治疗或手术治疗一线一线二线二线三线三线阿米替林阿米替林7575-100 -100 mgmggabapentingabapentin可达可