慢性乙型肝炎中西医治疗进展

1、慢性乙型肝炎中西医治疗进展作者：土学东，管弦【关键词】慢性乙型肝炎；中四医结合疗法；综述我国是乙型肝炎高发国家,全国乙型肝炎 病毒(hbv)携带者约1.3亿，慢性肝炎患者约有2 300万。部分患者会演进为肝硬化和/或肝细 胞癌，这对我国人民身体健康和国民经济危害极大。1现代医学治疗慢性乙型肝炎进展1.1抗病毒药物1.1.1 干扰素(ifn)荟萃分析表明,hbeag阳性患者经普通干扰素a (普通i fna )治疗46个月后，治疗组和未治 疗组hbv dna转阴率分别为37%和i7%,hbeag转阴率分别为33%和12%,hbsag转阴率 分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清aet水平和肝组

2、织学病变程度呈正相关1。有关 hbeag阴性患者的随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%90%,但持久应答率仅为 10%47%(平均24%)2-3o聚乙二醉化干扰素a -2a (peglfn a -2a)的i期临床研究显示，每 周1次peglfn a - 2a(40 kd)治疗24周，随访24周时的hbeag血清转换率高于普通ifn a (32% : 25%)401.1.2核昔(酸)类似物拉米夫定(lamivudine)随机对照临床试验表明，每fl 口服100 mg可明显抑制hbv dna水 平,hbeag血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4、5年后,hbeag血清转换 率

3、分别为16%、17%、23%、28%、35%。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比 例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)67,从而限制其长期应用。部分病 例在发牛病毒耐药变异后会出现病情加里,少数茯至发牛肝功能失代偿8。另外，部分患者在 停用木药后,会出现hbv dna和谷丙转氨酶(alt)水平升高9,个别患者甚至可发生川：功能 失代偿。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)* 5单磷酸脱氧阿糖腺昔的无环类似物。随机双盲安慰剂对 照的临床试验表明，在hbeag阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制hbv dna 复制；治疗1、2、3年后hbe

4、ag血淸转换率分别为12%、29%、43%。本药对拉米夫定耐 药变异的代偿期和失代偿期肝破化患者均有效10-11,在较人剂量时有一定肾毒性，主要表现 为血清肌酹的升高和血磷的下降。恩皆k韦(entecavir)是环戊酰鸟甘类似物。ii川i期临床研究表明,成人每fi 口服0.5 mg能有 效抑制hbv dna复制,疗效优于拉米夫定。iii期临床研究表明,对发生ymdd变异者将剂 量提高至每日1 mg能有效抑制hbv dna复制12。1.2免疫调节治疗乙型病毒性肝炎时持续病毒复制及其诱发的机体免疫应答是造成肝细胞 损害的主要廉因，机体免疫调节的过程可直接反映肝功能损害及病情的严重程度。免疫调节 治

5、疗是慢性乙型肝炎的亜要手段z，可使用的免疫调节有：转移因子、胸腺因子、口细胞 介素和皮质激索，其中胸腺肽a 1使用较多,可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全, 尤其对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰索和核甘(酸)类似物治疗的患者。1.3抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而，如能有 效抑制肝组织炎症，则有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。11前保护肝细胞药主 耍分以下5大类：细胞因子。肿瘤坏死因子、口细胞介素10、胰岛素样生长因子1、肝 细胞生长因子。自山基淸除剂。维生素e、熊去氧胆酸、乙酰半胱氨酸、还原型谷胱片肽。 内源性保护因子。热休克

6、蛋白、前列腺素e、一氧化氮。外源性保护因子。内皮素受体 拈抗剂、全反式维甲酸、廿草甜索和双环醇。具有膜稳定作川的药物。ca2+离子通道阻 滞剂、襟利尿剂、甘氨酸与y-氨基丁酸受体阻滞剂。但目询临床常用的还是基于传统中药 开发的制剂：廿草酸、水e蓟素、联苯双酯类等，临床应用这些制剂可改善肝脏生物化学指 标。对于aet明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗 炎和保肝药物13。1.4抗纤维化治疗慢性乙型肝炎治疗的最终目的是阻抑肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的发生, 而川侦化往往是后两者发生的基础。阻抑川:纤维化的发生和发展可预防或改善肝硕化。抗川： 纤维化天然调控因子：干扰索

7、y与a、肝细胞生长因子、白介索10；抗川:纤维化药物有： 己酮可可碱、卤夫酮、pi-3k阻滞剂、ok432、抗血小板源性生长因子(pdgf)抗体、抗转 化生长因子(tgf) 3 i抗体。其实，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。有研究表明，经干扰素 a或核昔(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学对见纤维化其至肝硬化有所减轻。1.5治疗展望1.5针対免疫耐受针对免疫耐受开发的新一代疫苗。多肽疫苗：前-s2多肽疫苗、t细胞表位疫苗。基因 (dna)疫苗：通过改变抗原提呈的方法，打破t细胞、b细胞对hbsag的免疫耐受，诱导宿主 生成保护性抗体以清除hbv。1.5.2反义分子技术反义分子(antisen

8、se molecule)技术日益成为乙肝研究领域的热点14-15。反义分子分为反义 rna和反义dna技术，从分子水平上干扰hbv dna、hbv mrna的转录和翻译，干扰或破 坏mrna的形成，从而破坏mrna作为逆转录hbv dna或翻译hbv结构蛋白的模版。核 糖核酸酶(核酶)是另一类特异的rna分子，它既有反义rna的核莒酸序列，又具有酶催化活 性中心。利用核酶可序列特异性地结合并切割靶rna的特点，通过合理的设让及操作，便可 破坏hbv基凶的生物学功能,在基因治疗领域倍受重视。反义分子技术仍限于体外实验，限 制临床应用的原因：体内的核酶能迅速降解反义分子；缺乏有效的输送系统，将其传

9、递 给靶细胞；进入靶hbv dna或hbv rna序列有障碍。如能克服这些问题，反义分子技 术将成为治疗乙肝特效高效药物。2中医治疗慢性乙型肝炎进展2.1辨证分型中医学以辨证论治为精髓，依据慢性肝炎的临床特点可将其归入疫毒、黄疽、 胁痛的范畴,病重者可将其归入积聚、臓胀的范畴。其总的病因病机多为湿热疫毒，阻遏气机; 疾病过程体现了正虚邪留、虚实夹杂的病理特点160山于中医有脏腑辨证、八纲辨证、病因辨证、三焦辨证等众多的辨证方法，故慢性乙型肝炎 的中医证型纷繁复杂。周氏等17病因辨证以毒邪、瘀血、痰郁、正虚学说贯穿其的诊治中； 关幼波18则以湿热困脾、痰饮凝聚、肝肾阴虚、气滞血瘀等病因作为主耍辨

10、证依据。钱氏19将其分为肝郁脾虚、气滞血瘀、肝阴不足、肝脾血虚、脾肾两亏5型；李氏20将其分 为湿热内蕴、湿阻脾胃、肝郁脾虚、瘀血阻络、肝肾阴虚、脾肾阳虚6型，均以脏腑辨证思 想为主导。蒋氏等21则分为湿热蕴结小焦、下焦，肝肾阴虚、瘀血蕴结。张琪22分为气阴 两虚、肝肾阴虚、湿热中阻、血瘀血热4型，则是以八纲辨证为基础。而早在1978年,全国肝 病专业委员会就制肚了慢性乙型川:炎的辨证标准,分为湿热型、脾虚型、川:肾阴虚型23； 1992 年则修改制定了病毒性肝炎中医辨证标准(试行)24,分为湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴 虚、瘀血阻络、脾肾阳虚5型；并于2001年(南宁)全国屮医肝胆病学术会议上

11、删除了脾肾 阳虚型，增加了止虚邪留型。该标准的制定对临床诊疗及研究起到了指导作用,但文献报道显 示使用者并不多，这主要因为标准仅是対部分证候的概括，而慢性乙型肝炎病机复杂，证候兼 挟，故所分证型繁多。刘氏等25根据1984-2001年间公开发表的涉及慢性乙型肝炎证型的 论文及书籍，总结出有72个证型，则进一步阐明了慢性乙型肝炎屮医标准分型的繁杂。慢性乙型肝炎的屮医证候研究,由于研究的角度及思路不同，故缺乏规范统一的研究方法；其 次，慢性乙型肝炎病机复杂，辨证标准尚未统一，不利丁临床应用和研究;再者,h前研究來口文 献和经验多，缺乏大样本、多中心的临床研究，故目前的中医辨证尚不能反映慢性乙型肝炎

12、的 疾病本质及演变规律。2.2辨证论治湿热中阻型治法：清湿热之毒、和胃疏肝。药用茵陈、虎杖、板蓝根、连翘、槟榔、车前 子、贯众、陈皮、厚朴、慧攻仁、口花蛇舌草、土茯苓、金钱草、野菊花、半枝莲、垂盆草 等。肝郁脾虚型治法：疏肝解郁、健脾益气。药用柴胡、甘草、口芍、赤芍、川茸、枳壳、 党参、茯苓、白术、慧取仁、陈皮、砂仁、山药等。肝肾阴虚型治法:滋补肝肾、养阴柔 肝。药用沙参、麦冬、当归、熟地黄、枸杞子、女贞子、石斛、山茱萸、龟甲、川楝子、夜 交藤、合欢皮；低热者加白薇，胃胶胀者加陈皮。瘀血阻络型治法：活血化瘀、健脾和胃。 药川醴柴胡、赤芍、白芍、丹参、炒白术、牡丹皮、小蓟、茯苓、砂仁、陈皮、木香

13、、沙参 等。正虚邪留型治法：清热解毒、活血化瘀、健脾益肾。药用黄英、女贞子、何首乌、桑 寄生、丹参、赤芍、板蓝根、白花蛇舌草等。上述各型临床不宜截然分开，分清兼夹,化裁用 药，方可收到事半功倍之效。2.3中药现代药理学研究2.3.1单味中药茵陈,有促进胆汁分泌、扩张奥狄氏括约肌的作用，促进受损肝细胞修复,增加肝细胞内的糖原 及核糖核酸；并能抑制肠道细菌的生长,减少其代谢产物对肝细胞的毒害。柴胡，能够明显降 低血清转氨酶，增加川:细胞内的糖原及核糖核酸；防止脂肪变性，抑制纤维增生。虎杖，实验证 实对hbsag有明显抑制作用。大黄，可促进内毒索排除，疏通肝内毛细血管,消除川:细胞炎症, 促进肝细胞

14、再牛。黄苓，可抗菌、消炎、解毒保肝、利胆退黄，其解毒功效主耍是通过分解出 黃苓素和葡萄糖醛酸，后者于含疑皋和竣皐的毒物相结合而发挥其解毒作川。龙胆草，能减轻 肝组织坏死和肝细胞变性，增加肝细胞内的糖原。板蓝根和大青叶,有保肝降酶、利胆退黄促 进肝功能恢复的功效。连翘，可促进肝细胞内的糖原及核糖核酸含量的恢复，促进肝细胞的再 生,减少肝细胞的气球样变和肝细胞的脂滴13。丹参，能够使肝细胞空泡变性逐渐恢复，使肝 破化患者血清透明质酸(ha)、层粘蛋白(ln)、iii型前胶原(pciii)显苦下降冲央静脉及门管 区纤维明显吸收，肝纤维化程度明显改善26；还能消除肝硬化伴有的高内毒索血症,降低门 脉压

15、27。五味子，降酶迅速，幅度大；同时对肝炎症状和病理损害也有改善。人工合成的联 苯双酯，是合成五味子丙素的一种中间体，降酶功效进一步提高。黄英，能增加肝糖原，降低转氨 酶。甘草，可使肝脏的变性和坏死显著减轻川细胞内糖原及核糖核酸恢复，转氨酶显著下降。 苦参，能抑制肝星状细胞的增殖，抑制蛋白激酶活性，降低肿瘤坏死因子的表达从而表现出抗 纤维化作用28；还可明显降低细胞胞浆核心颗粒hbv-dna的水平，捉示其能抑制 hbv-dna复制29o苦味叶下珠含有酚类、三帖类及生物碱类物质30,是一种极具潜力的 抗乙肝药物。其水溶性提取物可抑制hbv内源性dna多聚酶31。灯盏细辛，其有效成分 为二咖啡酸奎

16、宁酯及灯盏花乙索等黄酮类化合物，在体外能剂量依赖性地抑制细胞内胶原合 成,具有抗纤维化作川。实验表明能使ha. iii型前胶原肽(piiip). iv型胶原(ivc)明显下降, 其对tgf-3和基质金属蛋白酶组织抑制因了(timp-1)的表达有明显抑制作川,抗纤维化作川 xt能与调节tgf- p和timp1的表达、抑制胶原纤维增牛和促进胶原降解密切相关32o 2.3.2复方制剂当飞利肝宁胶囊以当归的提取物和水飞蓟索总黄酮配伍而成。药理实验表明，对肝细胞膜具 有稳定作川,能有效地保护肝细胞，防止或减轻肝细胞损伤，并促进受损肝细胞修复，增加肝细 胞内的糖原及核糖核酸,具有一定的抗炎和淸热利湿、解毒

17、退黄的功效。但未发现其在hbeag 及hbv dna阴转率方而的突出疗效33。复方黄罠颗粒治疗后hbeag与iibvdna转阴率 分别为43.33%利44.83%,略优t « -t扰素；治疗后血清alt、ast、sb均较治疗前明显下 降34。健肝散能改善患者症状、体征和恢复肝功能的作用。同时发现其対肝纤维化血淸学 指标ha、ln、ivc、pciii的异常亦有明显的改善作用，其中xj ha> iv-c的作用最为噩著35。补肾冲剂联合苦参索可能是通过刺激多种细胞因子的表达,打破其免疫耐受继而进行病 毒的免疫清除。另外，补肾冲剂和苦参素修复机体免疫损伤,避免出现免疫过激；相对于alt

18、 反跳者，两种不同的变化趋向，提示补肾冲剂和苦参索作用后，对机体免疫应答系统可起到良 好的双向调节作用3603中西医结合治疗慢性乙型肝炎进展 在我国，探讨中西医联合治疗慢性乙肝方法和途径一 立是肝病研究领域的热点。阎氏37、王氏38等研究表明拉米夫定与苦参索联川，显示岀良 好的协同作用。结束治疗时，患者血淸alt得到明显改善,hbeag和hbv dna转阴率明显 提高。尤其hbv dna转阴率高达93.8%,明显高于单用拉米夫定组37,停药6个月后,alt 复常率、hbeag和hbvdna转阴率等方面均显示出稳定、持久的治疗后效应。郭氏39、 韩氏40还发现联合用药较单用拉米夫定ymdd变异发

19、生率低。吴氏等41使用干扰素和徐 氏42使用胸腺肽联合苦参素均明显抑制病毒复制，同时促进肝细胞的再生和修复，改善肝脏 功能。顾氏等43研究表明,干扰素a -lb联合川茸嗪治疗慢性乙型肝炎,hbeag阴转率55%, hbv dna阴转率59%,显著高于单用保肝药物组，也优于文献中单川干扰索的疗效（hbeag 阴转率3040%）1。史氏44发现,茵梔黄联合门冬氨酸钾镁注射液治疗慢性乙型肝炎短时 间内消除黄疸，血总胆红质较快复常。辛氏等45研究表明，促肝细胞牛长素联合复方丹参注 射液，能提高慢性乙型肝炎肝功能复常率；降低ha、pciil ln水平，表明二者联用对纤维组 织增生和胶原纤维形成有明显抑制

20、作用，有明显的抗纤维化作用。4结语治疗慢性乙型肝炎主耍环节是抗病毒、保护肝细胞、调控免疫和阻止纤维化，而其中的关键 问题是抗病毒。无论是西药或是屮药，各种抗病毒药物都有其优点和不足。基因治疗包括反 义核昔酸、核酶、缺陷病毒的十扰剂、细胞口杀基因等。从理论上讲,这是故终解决慢性乙 型肝炎的疗法。但山于复杂的技术问题如基因转移效率和衣达率低，以及治疗基因在宿主基 因组屮的随机整合,可能激活原癌基因或火活抑癌基因，导致细胞恶变等安全性问题，估计在 相当长时间内尚不能作为常规治疗方法川于临床。应用中医中药治疗，其优越性表现在能够明显改善患者症状及生活质量,且能通过多靶点作用 发挥保肝、免疫调节、抗纤维

21、化及抗病毒的作用。但治疗法则的多变性、疗效的不确定性、 以及重复性较差等原因，使这一方法的可靠性和推广应用尚有一定局限性。中药抗病毒治疗 方法很多，包括辨证施治、固定复方和单味中药，客观评价，各有长短。中西洪结合治疗,取长补 短，有机结合，捉高疗效。但是由丁受到条件的限制，尤其是未按gcp的原则进行试验,部分结 果的科学性受到质疑，因此，更加深入地开展中医中药的临床试验仍是一项艰巨的任务。【参考 文献】1wong dk,cheung am,o'rourke k,et al.effect of alpha-interferon treatment in patients with hep

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