靶向制剂的应用与研究进展(全)

1、靶向制剂的应用于研究进展（全）从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代是指简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机械化与自动化，产生了以片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等为主的第二代剂型。以后又发展到以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础的第三代缓控释剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。第四代剂型是以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞器为目的的靶向给药系统。显然，这种剂型提高了药物在病灶部位的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数并降低毒副作用。对于药剂学的发

2、展, 第一代: 常规制剂, 以工艺学为主, 生产以手工为主, 质量以定性评价为主; 第二, 缓释长效制剂, 以物理化学为基础理论指导, 生产以机械化为主, 质量控制定量、定性结合; 第三代, 控释制剂, 制剂质量控制要求有体内的生物学指标; 第四代, 靶向制剂, 将有效药物通过制剂学方法导向病变部分, 防治与正常的细胞作用, 以降低毒性的最佳的质量效果。 缓释制剂（SRP）：是指通过延缓药物从该剂型中的释药速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更加的治疗效果的制剂，但药物从制剂中的释放速率受到外界环境如PH等因素影响。中国药典规定，缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释

3、放，与其他相应的普通制剂相比，每24h用药次数应从34次减少至12次的制剂。 控释制剂（CRP）：是通过控释衣膜定时、定量、匀速地向外释放药物的一种剂型，使血药浓度恒定，无“峰谷”现象，从而更好地发挥疗效。缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常 为 一 级 过 程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂

4、的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。 现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。 第五届亚太癌症预防组织大会发表的2010年癌症报告警告说, 今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。 而靶向制剂认为是抗癌药的适宜剂型。1 靶向制剂的定义靶向制剂亦称靶向给

5、药系统(targeting drug delivery system,TDDS），是一种新的制剂技术和工艺，属于第二代控制释放产品，是DDS理念的具体体现， 这种制剂能将药品运送到靶器官或靶细胞， 而正常部位几乎不受药物的影响。DDS：药物传递系统（drug delivery system，DDS）。其设计理念是：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的位置，以达到最大的疗效和最小的毒副作用。因此DDS作为创新制剂，需要满足三方面要求：（1）时间的控制，即控制药物释放速度；（2）量的控制，即改善药物的吸收量；（3）空间的控制，即靶向给药技术。主要包括口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向给药系

6、统。发展：我国于20世纪80年代开始TODDS的研究。在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，广泛分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。此外，体内岁药物还存在巨大屏障，如通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度，就必须提高全身循环系统的药物浓度，势必会增加给药剂量，从而也增大了药物的不良反应。特别是抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时，也杀灭大量正常

7、细胞，因此，有必要将药物制成能到达靶区、提高药效，降低不良反应的中药靶向制剂（TOPTCM）2 靶向制剂的特点 靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点: 提高药物对靶组织的指向性， 药物集中于靶区; 减少用药剂量; 提高疗效; 降低药物对于正常细胞的毒性。 靶向制剂的释药特点:靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，在到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久。上世纪末（1906年），Poul Ehrlich（保罗 埃里希克）首次提出了“魔弹”的想法：“如果要使合成药物发挥疗效，首先必须找到对某一器官有亲和性的

8、载体，才能将活性基团载到特定的器官去”。距今已近100年。在二十世纪初期，由于对疾病认识的局限和未能在细胞、分子水平上了解药物作用机制，以及缺少材料和制备方法，导致靶向制剂的研究长期未得到重视。今天，可从多种途径来实现Ehrlich的梦想，这就是靶向制剂给药。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断扩新，从给药途径、靶向的专一性及特效性等方面均有突破性的进展。TODDS诞生于20世纪70年代，早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物， 但随着研究的深入, TODDS已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。1984年日本成功研制出TODDS药物。1995年

9、美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。随着分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，靶向制剂已成为一个重要的研究领域。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究。在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。靶向制剂的作用机制与特点:靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、 脂质、 类脂蛋白以及生物降解高分子物质中， 制成微粒、 复合型乳剂、 脂质体等各种类型的胶体或混悬系统， 通过多种给药方式， 这些微粒选择性的聚积于肝、脾、 淋巴等部位释放而发挥疗效。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性， 增加药物对靶区的指向性， 降低对正常细胞的毒性

10、， 使药物具有药理活性的专一性，减少剂量， 提高药物的生物利用度，适于临床运用。靶向制剂的释放特点：靶向制剂经给药途径进入体内后，大多数迅速到达靶区，早到达靶区前尽可能少的释放药物，到达靶区后迅速释放药物，以达到有效药物浓度。同时，其释放药物尽可能平衡而持久。特点原因分析：大多数药物以常规的剂型给药后，通常被细胞、组织或器官摄取，自由地分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。口服给药要受到两种效应的影响，即胃肠道上皮细胞中酶系的降解、代谢及肝中各酶系的生物代谢。许多药物很大一部分因首过效应而代谢失活，如多肽、蛋白类药物、-受体阻滞剂等。为获得良好的治疗效

11、果，通常不得不将口服给药改为注射等其它途径给药。由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。 因此，将药物制成TODDS，即：能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用。最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。其

12、次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。 TODDS多为微粒物。由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。 靶向制剂的靶向机理 靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、 肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键 肝能迅速清除集中于肝中的 200 400 nm 的纳米囊与纳米球; 淋巴能够将小于 50 nm 的微粒通过或者

13、透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中; 50 100 m的微粒系统可以进入肝实质细胞中但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、 融合等生化作用进行摄取 所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素分类：三级靶标在细胞分子水平发挥作用， 可选择性的针对异常细胞， 而对正常的组织细胞生长无影响， 是研制靶向抗癌药物的重要依据。被动靶向制剂(passive targeted preparation)是依据机体不同生理学特性的器官

14、（组织、细胞）对不同特性的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂。（乳剂、脂质体、微球、微囊、纳米粒）通常粒径在2.5-10m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。微粒的电荷性影响：表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。 主动靶向制剂是利用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。主动靶向制剂包括经过修饰的

15、药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。（1）修饰的药物载体有修饰的脂质体、修饰的纳米乳、修饰的微球、修饰的纳米球等。（2）前体药物和药物大分子复合物前体药物：是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。前体药物包括抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物和结肠靶向前体药物。药物大分子复合物：是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。药物的大分子复合物借助ERP效应（肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留蓄积于肿瘤的增加）一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低的pH的的环境或蛋白酶的作

16、用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。物理化学靶向制剂：磁导向制剂:应用磁性材料制备，在体外磁场的引导下定位于特定靶区；热敏感制剂:热敏感载体制成在局部热疗作用下释放药物；pH敏感制剂:pH敏感型载体制备使药物在特定pH靶区内释药；栓塞制剂：可以阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用.被动靶向制剂在体内的分布特征被动靶向制剂经静脉注射后在体内的分布首先取决于粒径。通常粒径小于 100 nm 的纳米囊或纳米球可缓慢积集于骨髓;大于 7 m 的微粒通常被肺部的最小毛细管床以机械滤过方式截留， 被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡;而更小的粒子(小于 7 m)一般被肝脏、 脾脏中的巨噬细胞摄

17、取。其次， 微粒的表面性质对被动靶向制剂分布也起重要作用。如表面具有疏水性质的微粒， 无论粒径大小， 都会被肝脏摄取而不会到达骨髓.主动靶向制剂 （active targeting preparation） 能在很大程度上克服中药传统剂型的不足。主动靶向制剂是指修饰的药物载体可主动识别靶点并将药物定向地转运到靶区浓集而发挥药效。与传统中药制剂比， 主动靶向可以增加药物在靶部位的浓度， 减少给药剂量并提高疗效和减轻药物的毒性。随着现代制药技术的进步及人类对疾病认识的加深， 药物的主动靶向性已引起医药界的高度重视， 主动靶向制剂也因此而倍受青睐。中药主动靶向制剂的作用机制:中药主动靶向制剂（act

18、ive targeting preparation for Traditional Chinese medicine） 的作用机制就是将载药微粒经表面进行修饰， 使之不被巨噬细胞识别， 防止在肝内浓集， 并且改变微粒在体内的自然分布， 用修饰的药物载体作为 “导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。修饰方式可以将特定的聚合物、 抗体、 配体等与药物结合成药物大分子复合物， 避免巨噬细胞吞噬；或将药物修饰成前体药物， 即活性药物经修饰后活性微弱或失去活性， 进入体内后经靶区代谢变为有活性母体药物， 被激活发挥作用。中药靶向制剂的研究:中药靶向制剂是一类将中药经提取分离， 得到有效部位或单体，

19、 采用不同的载体制成的制剂，能直接定位于靶区( 靶器官、 靶组织、 靶细胞），使靶区药物浓度高于其它正常组织 从而提供疗效，降低全身毒副作用， 以这种方法制成的制剂称为中药靶向制剂。近年来，中药靶向制剂在脂质体、微球、纳米粒、药质体、磁性药物制剂、 靶向给药乳剂、前药、单克隆抗体等研究方面都有比较大的进展。中药靶向制剂研究方向主动靶向制剂以其特异性好、靶向性强、毒副作用小等优点逐渐成为国内外药剂工作者的研究热点，它改变了传统中药制剂低水平给药，对提高整个中药制药行业的科技水平具有重要意义。但中药主动靶向制剂也存在着一些缺点。如不太稳定，内容物或多或少都会发生泄漏， 此外中药主动靶向给药系统的设

20、计及在体内外释药机理还需进一步研究。随着中药制剂的生物药剂学和药代动力学研究， 及现代技术的发展， 越来越多的新型辅料和制药技术将不断引入， 相信在不久的将来会有更多的中药主动靶向制剂被研制并应用于临床。中药靶向制剂在改善药物顺应性的研究：中药制剂与西药相比， 由于副作用和刺激性小， 生物利用度高而备受人们重视。而在药物的顺应性方面并不理想， 近几年在提高中药靶向制剂的顺应性方面做了大量研究。通过微囊化、 纳米技术改善药物口感， 利用靶向性减少用药次数。提高药品安全性、 有效性、 稳定性和患者顺应性， 降低药品不良反应的目的。为减少中药的刺激性气味， 可将药物溶解或分散在高分子材料中制成微球。

21、也可以高分子为材料将固体或液体制成微囊， 及中药挥发油包合物， 这些些技术都在减少中药气味方面取得满意的结果。在对用药困难尤其儿童患者的治疗中靶向制剂同样给予方便。为了改善药物在体内的吸收、 分布， 提高生物利用度等， 使药物具有定向、 定量、 定时或恒速作用， 将传统中药制成缓释、 控释制剂， 如脂质体、 微乳、 纳米粒等新剂型， 以降低给药次数， 释药速度稳定、 血药浓度波动小、且其在体内能够长期维持血药浓度达到治疗效果， 并减少对胃肠道的副作用等。本文现按中药靶向给药系统的载体分类进行综述，介绍中药靶向给药制剂的研究进展情况脂质体脂质体靶向释药的作用机理：脂质体是由磷脂和胆固醇组成可将水

22、溶性和脂溶性药物包封。拥有类似生物膜双分子层结构，且其中的囊泡可在靶细胞周围长时间吸附，促使药物能够被靶细胞、 靶组织充分吸收，以此提高药物生物利用度和治疗指数，降低毒性。田艳燕等制备番茄红素脂质体时，利用旋转薄膜一超声法，对其体外释放进行考察，呈肠溶性，与番茄红素油相比，对机体内抗氧化酶的活力的提高效果显著。黄冲等对静脉注射自制紫杉醇糖被复脂质体和市售紫杉醇注射剂后，小鼠的相关器官和血浆的药物浓度的测定进行研究，结果显示被复脂质体组紫杉醇在肺部的滞留时间明显延长，且具有明显的肺靶向性。 张子豫等用薄膜分散法制备的紫杉醇长循环脂质体，与紫杉醇注射液相比，紫杉醇在血液循环系统中的驻留时间能得到显

23、著延长，并有长效作用。脂质体靶向给药系统:脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、 延长疗效、 避免耐药性、 减少给药剂量、 降低不良反应、 改变给药途径等优点 如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液， 再用流动床将它用多种糖芯材料作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末， 有助于提高脂质体的稳定性。研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺， 提高脂质体包封率、 稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。脂质体（liposome）是一种人工膜，在水中磷脂分子亲水头部插入水中，疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径 25

24、1000nm不等。脂质体可用于转基因或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。脂质体理化性质和结构类似细胞膜，又称为人工生物膜。中药脂质体进入体内后主要被网状内皮系统吞噬，从而通过受体等激活机体的自身免疫功能并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，减轻不良反应，并能靶向性释药等。脂质体药物和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸附、脂质交换等方式起作用的。脂质体的特点 自 1965 年 Bangham 发现脂质体以来， 脂质体作为药物载体的研究一直备受广大药剂工作者的关注

25、。研究显示， 脂质体有靶向性和淋巴定向性， 具有增强药效、 靶向释药、 延长作用时间、降低毒副作用的特点。此外， 随着生物技术和制备工艺逐步完善， 加之脂质体具有无毒性和免疫原性， 适用于体内降解， 保护被包封药物， 缓释和控释药物等优点， 还可作为抗寄生虫药载体、 酶的载体、 激素的载体等。脂质体作为中药载体， 目前还存在一些不足:1)由卵磷脂、 胆固醇组成的传统脂质体在体内多被网状内皮系统吞噬， 在血液循环中驻留时间较短， 药物的靶向释放较少;2)由于磷脂分子容易氧化， 其物理性和化学稳定性较差。总体来说， 脂质体在靶向性治疗疾病方面具有特殊的优越性， 它还是一种较理性的药物载体。脂质体的

26、作用机制 脂质体的药物代谢动力学研究结果显示， 脂质体作为药物的载体， 静脉注射后除被网状内皮系统认作外源分子被吞噬细胞所吞噬， 主要聚集于肝脏、 脾脏及骨髓外， 还可进入实质性肿瘤、 炎症组织和高血压血管损伤等部位， 经溶酶体消化释放药物。由于这些部位的毛细血管比正常血管通透性高， 因而应用脂质体携载抗病药物比游离药物更易聚集在病变部位， 发挥更高的抗病作用。此外， 脂质体包裹具有化学毒性的制剂时， 能保护敏感组织免遭药物毒性的损害。脂质体的应用 人参皂苷脂质体是较早期的中药脂质体之一。胡景莲等用逆相蒸发法制备人参皂苷 Rh2 脂质体的包封率达 31 5%， 显微镜观察发现粒度均匀。陈智娴将

27、汉防己甲素制备成多相脂质体后， 在抑制和逆转矽肺胶原纤维方面有较好的作用， 改变其对细胞吞噬功能的影响， 使细胞对酵母的吸附率明显增加， 还可减轻汉防己甲素的细胞毒性， 避免长期用药产生的皮肤色素沉着、 肝脏肿大等不良反应。沈央等用薄膜分散法制备三七总皂苷(PNS) 脂质体后， 将药物包裹经肺部给药， 提高了药物的生物利用度， 降低了药物的不良反应。PNS 脂质体应用于蟾蜍上腭黏膜后， 几乎消除了纤毛毒性， 具有良好的生理适应性。PNS 脂质体组大鼠的肺水肿指数和肺组织病理改变均显著轻于 PNS 溶液组， 接近缓冲液组。中药脂质体靶向给药研究存在的问题脂质体虽然具有其他剂型不可比拟的种种优点,

28、 但也表现一系列的不足: ( 1)由于一般构成脂质体膜的主要成分为天然磷脂 , 其分子中均含有不饱和的脂肪酸链 , 卵磷脂的水解氧化可使膜流动性降低, 促进药物渗漏 , 产生毒性。 ( 2) 用常规方法制得的脂质体易于聚集和融合 , 有效期较短。中药脂质体除上述脂质体自身缺陷外, 还有以下不足:( 1)中药成分复杂 , 存在有效成分提取、分离 、 精制的困难 ; ( 2)中药, 特别是复方脂质体由 “诸多成分协同作用而发挥疗效 ”, 在选择脂质体理想质量控制指标方面尚存在较大困难;( 3)中药脂质体载药量较小, 有时难以达到有效血药浓度 ; ( 4)中药脂质体稳定性较差, 有待进一步解决 ;(

29、 5)中药脂质体渗漏现象的解决存在一定的技术困难;( 6)某些脂质体制备工艺复杂,要想从实验走向大规模生产还有相当一段距离要走。总之 , 随着科学技术的进一步发展 , 高分子材料的不断涌现, 中药提取、 分离纯化技术的改进,新型脂质体研究进一步深入 , 可以预见中药脂质体必将得到深入的研究和快速的发展。脂质体总结：近年来脂质体制剂在抗肿瘤、抗病毒、抗真菌等方面显示了独特的功效。口服脂质体具有服用方便、副作用少等优势而越来越受到人们的重视。 许多学者将中药或其有效成分制成口服脂质体制剂, 在增效减毒等方面取得了可喜的成绩。脂质体的广泛研究推动了中药剂型的改革与创新。 许多中药或中药有效成分不溶于

30、水或者有较大的毒副作用。 而使用脂质体对其进行包埋可以解决这些问题, 同时还能提高药物的靶向作用, 延缓药物作用时间, 提高其治疗效果。 但脂质体的应用程度受到药物包封率及其稳定性的限制, 如果在体外药物及脂质体中迅速渗漏或未达到靶组织之前脂质体渗漏, 将大大限制其作为药物载体的应用 。尤其是口服脂质体进入胃肠后容易被消化液破坏, 导致包封于脂质体的药物漏泄, 降低生物利用度。 因此, 提高脂质体的制备工艺, 增强脂质体的稳定性是今后需要解决的关键问题。 但总体来说, 这种新剂型具有很大的应用价值, 随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的不断深入, 相信脂质体剂型会得到更广泛的应用。近年来脂

31、质体作为药物的给药系统载体的研究侧重于制备，尤其是放大生产及体内评价方面以及利用理化性能表征、稳定性和安全性等多种指标对其评价，以便有效地监控质量。由于脂质体给药系统的研究涉及多个学科领域的交叉，因此脂质体研究过程中，除用到药剂学和药代动力学学科外，还经常用到胶体化学、界面化学、表面活性剂物理化学、仿生学、药理学等学科。随着分子生物学技术、免疫调节及遗传技术的进一步发展及人们对脂质体的特点和制备工艺等的深入认识，脂质体作为药物载体，在药物新型传输给药系统的研究和开发中呈现出全面发展的态势。 近年来，脂质体在给药系统的研究方面有了迅速的发展，特别是作为抗癌药物的载体，进入体内后主要被网状内皮系统

32、吞噬，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的生物利用度，降低药物的毒性，延缓释放并能靶向性释药。目前，关于中药脂质体的研究报道较多，但多侧重于脂质体制备工艺、包封率、稳定性及其靶向作用等方面的研究，关于临床研究的较少。为了提高脂质体的靶向性，人们对脂质体的组成和表面修饰进行了大量研究，得到了一些具有特殊性能的脂质体。 长循环脂质体 免疫脂质体 磁性脂质体微球微球是一种骨架型微小球状实体， 以适宜高分子材料为载体将药物包裹或吸附制成的。微球制剂改善了中药传统制剂的释药性、血药浓度的稳定性或靶器官浓度方面，同时在给药途径多样化， 疗效持久、 安全方面也得到了完善。 许沛虎等

33、4 通过将盐酸小檗碱以海藻酸大豆蛋白复合微球包裹其中， 可大大降低盐酸小檗碱对胃部的刺激并在溃疡性结肠炎的治疗中得到应用。王莹 5 以离子凝聚法制备的苦参碱磁性壳聚糖微球， 可使病灶部位集中此药物， 由于剂量过大引起的较大毒副作用， 将会得到极大程度的降低和改善， 可加大肝脏和淋巴系统的靶向疗效，同时还有提高对肿瘤的治疗效果。目前,在中药的固体脂质纳米粒的方面， 国内外学者对其有效成分或有效部位已做大量研究,而在复方中药方面的研究在国内外还很少见到。微囊、 微球靶向给药系统:微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物，将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解

34、和挥发， 掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等。微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体， 靶向微球可分为三类:普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球。以壳聚糖为载体制成的金雀异黄素(Genistein，4'，5，7三羟基异黄酮)微球胶囊制剂，对肺与脾的选择性强， 并且药物在较长时间内保持一定的血药浓度， 具有一定的缓释性。微球（Microspheres）是指利用白蛋白以及壳聚糖、聚乳酸、明胶等高分子聚合物材料作为载体，将药物溶解和（或）分散在基质中，固化后形成的骨架型微小球状实体。中药微球具有缓释

35、、靶向、栓塞的特性，可减少药物刺激，降低不良反应。目前中药微球制剂的研究大多都还处在基础研究阶段，多侧重于制剂工艺和动物体内靶向分布，临床研究较少。微球通常使所载药物分布在网状内皮系统的组织中，体内分布主要取决于微球的粒径大小，目前研究大多侧重于肺靶向微球。陈永顺等以牛血清白蛋白为载体，采用乳化交联法制备了汉黄芩素白蛋白微球，能明显改变药物在大鼠体内的分布，提高了对肝脏、脾脏的趋向性。程国华等以聚乳酸为载体材料制备出粒径在715 m的汉防己甲素微球，尾静脉注射汉防己甲素聚乳酸微球后药物在小鼠各组织中浓度明显高于普通溶液制剂，且选择性浓集于肺部，具有明显的肺靶向性。此外，研究者还开展了中药明胶微

36、球、淀粉微球、壳聚糖微球、聚乳酸 羟乙酸共聚物（PLGA）微球的研究，如姜黄素明胶微球、灯盏乙素淀粉微球、多西紫杉醇壳聚糖微球、水飞蓟宾PLGA肝靶向长效微球冻干制剂。磁性微球是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中制备而成。用于体内后，利用体外磁场的诱导效应，逐渐引导磁性药物载体移向病变区，然后药物以受控方式缓慢定位释放，集中在靶区发挥作用。磁性微球治疗离表皮较近的癌症（如乳腺癌、食管癌、皮肤癌等）已显示出优越性。目前有关中药磁性微球的研究报道不多，王莹采用化学沉淀法制备了磁流体，其X-射线衍射特征峰与Fe 3 O 4 标准卡特征峰基本吻合，含杂质峰较少。此外，微球还广泛应用于各种肿

37、瘤的介入治疗中。药物微球通过动脉插管注入肿瘤供血动脉后，对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全，与常规栓塞剂相比更不易形成侧枝循环，癌组织坏死更彻底，既可产生栓塞效应，又可作为抗癌药物的载体，使肿瘤区的药物长时间地维持在较高浓度水平。微球是指将药物分子溶解或分散在高分子生物降解载体中形成的基质型球状实体， 一般做成混悬液注射或口服或动脉栓塞给药， 粒径为 1 250 m。球对药物的适应性比脂质体强， 药物可呈分子或微粉状态分散在微球材料中， 无论是制备工艺还是材料选择， 微球都比脂质体要简便得多， 其高分子载体多为蛋白类(明胶、 白蛋白等) 、 糖类(琼脂糖、 葡聚糖、 淀粉等) 、 合成聚酯类(聚乳

38、酸、 丙交脂乙交脂共聚物等)。制备方法有常温乳化 化学交联法、 溶剂蒸发法、 喷雾干燥法等。微球的特点 微球具有延缓药物释放、 提高药物稳定性、 掩盖药物异味、 降低药物对胃肠道不良反应等优点。微球可制成长效注射剂、 鼻腔给药或口服给药微球制剂， 从而克服了这类药物在体内易酶解或水解失活、 半衰期短等缺点。与微粒类靶向制剂一样， 微球制剂也存在缺陷:在微球制备过程中， 药物失活及药物突释而产生的毒副作用是一直未能解决的难题。特别是微球进入体内后的突释现象已成为微球控释系统研究者面临的一个亟待解决的问题。由于药物突释， 在短时间内释放出大量药物， 使体内血药浓度陡然升高而产生毒副反应。聚合物的相

39、对分子质量、 浓度、 结构及载药量/药物含量会对药物突释产生重要影响。因此， 防止或减少微球的突释， 真正实现药物的控释与缓释一直是药学工作者努力研究的课题。微球的作用机理 微球具有淋巴系统亲和性，它利用毛细血管床的机械滤过或巨噬细胞吞噬作用浓集于肝脏、 脾脏。微球对药物的适应性比脂质体强， 药物可呈分子或微粉状态分散在微球材料中， 释药机制为溶蚀加扩散。微球的应用 微球在中药单味制剂领域中的应用已取得了较大发展。黄园等制备了草乌肝靶向白蛋白微球， 其体外释放特性符合指数双相动力学模型和单指数 Higuchi 平方根定律;草乌肝靶向白蛋白微球在肝脏的聚集达到 70%， 表明利用中药有效部位制成

40、靶向微球具有一定的可行性。程国华等以聚乳酸为载体材料制备出粒径在 7 15 m 的汉防己甲素微球， 用该微球进行小鼠给药试验。结果发现， 汉防己甲素在小鼠各组织中的浓度明显高于普通溶液制剂， 且药物具有明显的肺靶向性。李岩等采用乳化分散法将从药材骆驼蓬中提取、 分离得到的去氢骆驼蓬碱制成明胶微球， 结果具有较好的肿瘤抑制作用， 可用于肝脏肿瘤的栓塞化疗。微球在复方制剂方面也有所发展。戴卫红等在传统黄连解毒汤中加入黄芪、 金银花等药材， 采用溶剂 非溶剂法制备了复方黄连解毒微球， 研究证明该微球具有广谱抗菌、 抗病毒作用。邓嵘等将莪术油制成用于治疗肝动脉栓塞的明胶微球， 其体外释药 12 h 累

41、计释放量达 80%， 释药规律符合一级动力学模型。类似的中药靶向制剂还有喜树碱微球、 苦参素白蛋白微球、 绞股蓝皂苷微球、 土贝母甲苷肺靶向微球等。微球( microphere) 微球是指药物分子分散或被吸附在明胶、 白蛋白等高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统 主要用于注射给药、 动脉栓塞和口服等 目前微粒的研究用药多为抗癌药，也有抗生素、 抗结核药、 抗寄生虫药、 平喘药、 疫苗等微球对药物的适应性强于脂质体，分子或微粉状态的药物可以分散在微球材料中，在制备工艺方面以及材料选择方面，微球都比脂质体要简便得多 蛋白质、 多肽等生物大分子以微球为载体可以解决其在体内易酶解或水解失活，半衰期短

42、等问题 为了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球 免疫微球是一种具有免疫活性的微球，它的应用很广，不仅用于抗癌药物的靶向给药，还可用来标记和分离细胞其中药磁微球治疗乳腺癌、 食管癌、 皮肤癌等癌症已显示出特有的优越性 磁性微球能在外磁场作用下，特异性地集中在靶器官或组织，从而提高治疗效果 磁场能够明显抑制癌细胞生长，主要通过干扰细胞的有丝分裂，从而降低DNA 合成，并改变肿瘤细胞生物膜的功能，从而增强抗癌药物的细胞毒作用，最终使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等其原理就是利用体外磁场将磁性微球定位于肿瘤病灶区，控释药物，杀伤肿瘤细胞纳米粒纳米粒包括纳米囊和纳米球， 粒径在101000n

43、m 由高分子物质组成的固态胶体粒子， 通过溶解、包裹活性成分(药物、基因等）并作用于粒子内部，或通过吸附、耦合作用于粒子表面。张晓燕等利用去溶剂化一化学交联法将多西紫杉醇制备成白蛋白纳米粒，发现其浓度在水相中得到显著提高，其释药效果与原料药磷酸盐缓冲溶液相比，处方中药物具有明显的缓释作用。许红玮等采用界面沉积法制备负载紫杉醇的嵌段共聚物纳米粒，在减少癌细胞的存活率方面具有明显效果，且对癌细胞作用时间得到延长，细胞毒性作用较显著，该实验为紫杉醇新型静脉注射制剂的研发提供了实验依据。纳米制剂作为新剂型深受人们重视。 且其靶向性的特点与在基因治疗的研究目前已被引入到一个全新的微型、微观领域中。临床方

44、面的迅速发展使其在肿瘤治疗，治疗乙肝、糖尿病、中枢神经疾病、眼科疾病、寄生虫病等已得到广泛的应用。纳米靶向给药系统:纳米粒是由天然高分子物质或合成高分子物质制成粒径为 nm 级固态胶体粒子， 分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性。纳米球和纳米囊合称纳米粒（Nanoparticles），是一类以天然或合成高分子材料为载体的固态载药胶体微粒，一般粒径为10100 nm 10 。纳米粒可分散于水中形成近似胶体溶液，其粒径小，表面能大，有利于提高药物的生物利用度，且纳米级微粒较其他微粒更易进入肿瘤细胞内，有利于药物

45、的胞内靶向传输。纳米粒的靶向性主要与其粒径大小及表面的化学性质密切相关。通常可被单核巨噬细胞系统摄取，被动达到肝脏、脾脏和骨髓靶向给药的效果；也可对其表面进行修饰，从而达到主动靶向分布的目的。普通载药纳米粒：聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒是近年来研究的热点，如-榄香烯聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒、硫酸长春新碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒等。段菁华制备了姜黄素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，给药组治疗后的肿瘤体积的抑制率为56.46%，与生理盐水对照组和空白纳米粒对照组比较差异有统计学意义（P0.05）。此外，具有可生物降解和生物相容性的聚乳酸、聚乳酸 羟基乙酸作为载体的纳米粒研究也十分活跃，如川芎嗪聚乳酸纳米粒、甲

46、基莲心碱聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒等。王炎等 12 对丹参酮A聚乳酸载药纳米粒兔体内药代动力学特征进行了研究。静脉给药后2 h，相比于丹参酮A组，丹参酮A纳米药物组在肝脏中的药物浓度提高了5倍以上，肿瘤中的药物浓度提高了近9倍；心、肾、脾、肺等组织中药物浓度均明显降低。也有研究者以难溶性抗癌药物多西紫杉醇为模型药物，采用去溶剂化-化学交联法制备了白蛋白纳米粒。主动靶向载药纳米粒：目前，文献报道的中药主动靶向载药纳米粒较少。王钦 13 通过碳二亚胺缩合法合成了N-乳糖酰壳聚糖，该载体可被肝细胞的去唾液酸糖蛋白受体特异性识别。陈晓颙 14 采用熟化反应同步法制备了当归多糖磁性纳米粒，纳米粒含量稳

47、定，Fe 3 O 4 含量在47%左右，糖含量在17%左右，具有天然的肝靶向性及良好的磁靶向性，可作为磁性纳米粒的载体材料。固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticle，SLN）是近年来正在发展的一种新型的纳米释药系统，是一种以固态的天然或合成的类脂材料，如卵磷脂、脂肪酸等为载体，将药物包裹于类脂核中制成粒径为501000 nm 的固体胶粒给药体系。SLN主要适于亲脂性、难溶性药物的包裹，可控制药物的释放，避免药物降解或泄漏，具有良好的靶向性，目前已有葛根素固体脂质纳米粒、鬼臼毒素固体脂质纳米粒、冬凌草甲素固体脂质纳米粒等研究报道。纳米粒作为一种新的给药载体

48、系统目前还处于发展阶段。纳米粒(NP)包括纳米球( nanospheres)和纳米囊( nanocapsules)， 它是由天然或合成高分子载体材料制成的、 粒数在纳米数量级(粒径为 10 1 000 nm)的固态胶体粒子， 中药溶解、 包裹于粒子内部， 或者吸附、 附着于粒子表面。纳米粒以生物降解材料和生物不降解材料作为载体材料， 如聚丙交酯(PLA)、 聚乙交酯/聚丙交酯共聚物(PLGA)等。制备方法有乳化聚合法、 液中干燥法、 盐析固化法、 自动乳化法等。纳米粒的特点 与微球相比， 其物理稳定性好， 便于加热灭菌、 储存且容易给药;由于其粒径小，纳米粒很容易通过毛细血管， 通过非胃肠道途

49、径给药达到缓释剂在特点组织或靶位组织释药的目的， 有利于药物的吸收和提高药物的生物利用率 ;为非生物材料， 无免疫原性， 进入其他组织的相对含量少， 毒副作用少;有较高的基因转染效率， 可获得靶基因的长期稳定表达;可通过胃肠淋巴结进入血液循环， 保护药物或靶基因不受机体血浆或组织细胞中多种酶类和补体的破坏;改变中药对生物膜的透过性， 有利于透皮吸收和胞内靶向传输。纳米粒的作用机制 纳米粒具有被动靶向性， 真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物经静脉注射后进入循环系统， 在循环系统中并不直接释放， 而是被网状系统(RES) 单核巨噬细胞系统摄取， 大部分(60% 90%)浓集于肝脏， 并进入

50、肝细胞;其次是脾脏(2% 10%)和肺脏(3% 10%)， 因此纳米粒多作为治疗肝脾疾病药物的载体。纳米粒的应用 袁海龙等选用聚氰基丙烯酸正丁酯为药物载体， 用乳化聚合法制备氧化苦参碱纳米粒， 平均粒径为 100 200 nm， 包封率达 87%。杨春欣等制备出聚乙烯吡咯烷酮包裹的羟基喜树碱正丁酯毫微粒， 经过动物体内试验证明约 70% 羟基喜树碱浓集于肝脏， 血药浓度可维持 30 h， 显著高于水针剂静脉注射， 因此将羟基喜树碱制备成纳米粒可以减少给药次数。易以木等用乳液固化方法制备了 125 I 白蛋白 黄芪多糖纳米粒， 透射电子显微镜测得粒径为(168 ±62)nm。在小鼠试验

51、中， 纳米粒可通过胃肠道吸收进入大循环， 主要分布在肝脏的Kuffers 细胞、 肝实质细胞中以及在肺脏、 脾脏的吞噬细胞中， 而脑组织中分布极少， 说明纳米粒不易通过血脑屏障。研究表明，与游离的喜树碱相比，搭载有喜树碱的 BAE PEG 纳米粒对 SKOV 3 卵巢癌细胞杀伤力更强。聚乳酸具有生物降解和生物相容性， 对其纳米粒的研究异常活跃。杨凯等研制出了具有颈淋巴结靶向的葫芦素 BE 聚乳酸纳米微粒(CUBE PLA Np)冻干针剂， 对颈淋巴结转移灶具有良好的靶向性， 既能提高颈淋巴结转移灶内药物浓度和延长药物持续作用时间， 同时也能降低血和其他器官中的药物浓度。纳米粒( nanopar

52、tiles) 纳米科技已广泛应用于生物医药领域，且纳米粒疗法正逐渐应用于癌症临床 药物能溶解或者包裹于纳米粒中，于水中形成近似胶体的溶液，具有靶向性、 缓释性、 疗效高等特点纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越 BBB 治疗脑部肿瘤具有重要意义纳米粒经过静脉注射后被网状内皮系统所吸收，主要分布于肝、肺、脾等器官研究生物相容性好、易于体内降解的天然固体脂质材料成为发展趋势 固体脂质纳米粒( solid lipid nanopar

53、ticle，SLN) 是近年来正在发展的一种采用卵磷脂等固态的脂质为载体的新型纳米粒给药系统 它可以用来控制药物的释放，避免药物的降解和泄漏，具有良好的靶向性乳剂中药靶向乳剂指将药物在以乳剂为载体的传递下定位于靶部位的制剂。乳剂的靶向性表现在其对淋巴的亲和性， O/W 或 O/W/O型乳剂静脉注射后， 油状物或亲脂性药物经巨噬细胞吞噬后聚集于肝、 肾、 脾中。 W/O 或 W/O/W 型乳剂中的水溶性药物则是经口服、 肌内注射或皮下注射后， 易在淋巴系统浓集。杨蕊等 10 制备的齐墩果酸微乳加水稀释后形成球状液滴且透明澄清， 性质稳定， 增溶作用明显。王俊平等 11 采用薏苡仁油制备紫杉醇微乳

54、， 使紫杉醇的急性毒性明显降低， 由于紫杉醇和薏苡仁油具有显著的协同抗肿瘤作用(P<0.01)， 将很快成为一种广泛应用的抗肿瘤药物。复合型乳剂:药物制成复乳后， 可以达到缓释、 控释目的， 而且在体内具有淋巴系统的定向性， 可选择性地分布于肝、肺、 肾、 脾等网状内皮系统较丰富的器官中。复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力， 可成为良好的靶向给药系统， 复乳也可作为多肽、 蛋白质等水溶性药物的载体， 避免药物在胃肠道中失活， 增加稳定性。如康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用， 直接有效抑制癌细胞， 同时能提高机体整体免疫功能， 并有良好的镇痛功能， 且无不良反应。靶向给药乳剂是用乳剂（Em

55、ulsion）作载体传递药物定向靶部位的微粒分散体系，其靶向性与乳剂的粒径、表面电荷、处方组成及给药途径有关。通常油状药物或亲脂性药物制成O/W或O/W/O型乳剂，经静脉给药主要指向网状内皮细胞丰富的肝、脾和肺脏等器官和组织；水溶性药物制成W/O或W/O/W型乳剂经肌内、皮下或腹腔给药则主要富集于邻近的淋巴器官 16 。刘晓亮等 17 采用高压均质法制备了水飞蓟宾亚微乳剂，亚微乳剂在大鼠体内肝、肺的总靶向系数均高于参比制剂组；相对摄取率、药物分布效率均大于1。此外，还有榄香烯乳剂、羟喜树碱注射乳剂、异长春花碱静脉注射乳剂等中药静脉注射乳剂的报道。关于非静脉给药的靶向乳剂亦有研究报道。乳剂是由液

56、体(内相， 如油相、 水相、 乳化剂)及液体连续相(外相， 即助乳化剂)以适当比例自发形成的一种透明或半透明、 低黏度、 各向同性且热力学稳定的油水混合系统。根据载体类型， 可分为油状药物或亲脂性药物制成的 O/W 或 O/W/O 型乳剂和水溶性药物制成的 W/O 或 W/O/W 型乳剂。根据给药途径可分为口服液体制剂、 经皮给药制剂、 黏膜给药制剂和注射剂。其制备方法有干胶法(油中乳化剂法)、 湿胶法(水中乳化剂法)、 新生皂法、 两相交替加入法、 机械法等。乳剂特点 乳剂有淋巴亲和性， 能提高靶位浓度;能增加易水解物质的稳定性;改善药物对皮肤、黏膜的渗透性并降低对组织的刺激性;乳剂在肠道吸

57、收后经淋巴转运， 可避免肝脏的首过效应， 提高药物的生物利用度;降低毒副作用;可使药物缓释、 控释，延长药效。乳剂作为中药及有效成分的载体， 其表面活性剂和助表面活性剂的刺激性、 安全性及其稀释时能否保持原有的稳定性依然是目前存在的主要问题， 其制备方法也需大量试验研究。此外， 乳剂的微观结构和增溶理论还不够成熟， 尚需进一步研究。乳剂的作用机制 乳剂淋巴转运途径有:1)血液循环转运。O/W 型乳剂及 O/W/O 型复乳静脉注射后向淋巴转移， 乳剂经巨噬细胞吞噬后可在肝脏、 脾脏、 肾脏中浓集， 油滴中溶解的药物在这些脏器中积蓄量也高。2)水溶性乳剂在组织间隙转运。水溶性乳剂制成 W/O 型乳

58、剂及 W/O/W 型复乳经肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统。3)消化道转运。乳剂经口服给药后， 由于乳剂表面张力较低， 易通过胃肠道的水化层， 直接进入小肠淋巴， 再到达胸腺淋巴管转运。乳剂的释药机理有以下几种:1)W/O 型和 W/O/W 型乳剂， 可以透过油脂扩散;2)载体， 可使亲水物质变为疏水物质易透过油膜;3)复乳中的表活剂，可形成胶束通过油脂。乳剂的应用 1961 年， 瑞典 Schuberth 和Wretlind 用大豆油和蛋黄卵磷脂制成划时代的脂肪乳剂 Intralipid。1962 年， Intralipid 在瑞典被正式批准应用于临床。1976 年， 美国批准脂肪乳剂可以在临床上常规应用。1974 年， Solassol 证明脂肪乳剂和所有其他营养液在一定条件和时间内可保持稳定而达到提供营养的效果 7 。目前， 世界上至少已有 20 多种脂肪乳剂面市。B K Kang 等制备了辛伐他汀的自乳化乳剂给药系统， 得出其溶出速率和生物利用率均高于