免疫细胞的发育与功能(周爽) 副本

1、免疫细胞的发育与功能免疫细胞的发育与功能development and function of immunocytes同济大学医学院组胚教研室同济大学医学院组胚教研室 周周 爽爽tel-mail：免免 疫疫 学学是一门机体识别和清除非己成分的科学是一门机体识别和清除非己成分的科学分辨自身和非己分辨自身和非己对抗原性异物的识别和清除对抗原性异物的识别和清除immunology人体的免疫系统由哪三道防线构成人体的免疫系统由哪三道防线构成? ?第一道防线：皮肤第一道防线：皮肤第二道防线：肠胃和呼吸道黏膜第二道防线：肠胃和呼吸道黏膜第三道防线：血液第三道防线：血液v 组成：组

2、成： 淋巴器官淋巴器官 淋巴组织淋巴组织 免疫细胞及其分泌物免疫细胞及其分泌物中枢淋巴器官中枢淋巴器官（胸腺和骨髓）（胸腺和骨髓）外周淋巴器官外周淋巴器官（淋巴结、脾和扁桃体等）（淋巴结、脾和扁桃体等）淋巴细胞淋巴细胞（核心成分）（核心成分）抗原呈递细胞抗原呈递细胞弥散淋巴组织弥散淋巴组织淋巴小结淋巴小结一、免疫系统基本概念一、免疫系统基本概念是一个是一个动态动态防御系统防御系统中枢免疫器官中枢免疫器官一、骨髓骨髓（bone marrow）是是各种各种血细胞和免疫细胞血细胞和免疫细胞发生和分化发生和分化的场所。的场所。是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。

3、功能功能v1.造血：造血：造血干细胞造血干细胞 (hemopoietic stem cell, hsc)基质细胞基质细胞+细胞因子细胞因子+细胞外基质细胞外基质造血诱导微环境造血诱导微环境(发生各类血细胞、免疫细胞发生各类血细胞、免疫细胞) 2. b、nk细胞细胞分化成熟场所分化成熟场所3. 发生再次体液免疫应答的主要部位发生再次体液免疫应答的主要部位造血干细胞造血干细胞骨髓骨髓髓样干细胞髓样干细胞红细胞系、单核细胞系红细胞系、单核细胞系粒细胞系和巨核细胞系粒细胞系和巨核细胞系各种淋巴细胞的前体细胞各种淋巴细胞的前体细胞胸腺胸腺骨髓骨髓 或腔上囊或腔上囊t细胞细胞b细胞细胞胸腺依赖性淋巴细胞胸

4、腺依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞 （人类人类）囊依赖性淋巴细胞（囊依赖性淋巴细胞（鸟类鸟类）二、二、 胸腺胸腺 t t细胞分化发育成熟的场所。细胞分化发育成熟的场所。（一）（一） 胸腺的结构胸腺的结构胸腺胸腺 被膜被膜 实质实质 胸腺小叶胸腺小叶 皮质皮质 (基本结构单位基本结构单位) 髓质髓质胸腺实质胸腺实质 胸腺细胞胸腺细胞 基质细胞基质细胞胸腺细胞：胸腺细胞： 未成熟未成熟t细胞细胞 （处在不同发育阶段）（处在不同发育阶段）基质细胞：基质细胞： 胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞等树突状细胞等 （二）（二） 胸腺的功能胸腺的功能1. 培育和输出成熟

5、的培育和输出成熟的t细胞细胞前t细胞进入胸腺大部分凋亡趋化因子髓质（5%）外周免疫器官特定的胸腺依赖区t细胞亚群（具不同功能）1%皮质 （95%） 胸腺细胞胸腺细胞经经阳性阳性选择选择成为识别自身成为识别自身mhc-抗抗原肽复合体的原肽复合体的t细胞细胞经经阴性阴性选择选择胸腺细胞胸腺细胞产生对自身成分耐受的产生对自身成分耐受的t细胞群体（禁忌细胞株）细胞群体（禁忌细胞株）诱导胸腺细诱导胸腺细胞分化成熟胞分化成熟胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞其他基质细胞其他基质细胞胸腺激素胸腺激素细胞因子细胞因子构成了构成了t细胞分化、增殖和选择性发育的细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。胸腺微环境。2. 产生

6、胸腺激素产生胸腺激素包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。腺体液因子等。作用：作用： 前前t细胞分化为成熟的细胞分化为成熟的t细胞，细胞， 增强或调节外周成熟增强或调节外周成熟t细胞的功能。细胞的功能。三三. . 腔上囊腔上囊鸟类泄殖腔背侧的囊状组织，结构与胸腺相似。鸟类泄殖腔背侧的囊状组织，结构与胸腺相似。是鸟类是鸟类b细胞发育成熟的中枢免疫器官细胞发育成熟的中枢免疫器官。外周免疫器官外周免疫器官淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。产生免疫应答的场所。一、一、 淋巴结淋巴结（一）（

7、一） 淋巴结的结构淋巴结的结构 由被膜和实质组成。实质分皮质和髓质。由被膜和实质组成。实质分皮质和髓质。1.皮质区皮质区 分浅皮质和深皮质区。分浅皮质和深皮质区。 浅皮质区浅皮质区 b细胞定居细胞定居 称非胸腺依赖区。称非胸腺依赖区。深皮质区深皮质区 t细胞定居细胞定居 称胸腺依赖区。称胸腺依赖区。深皮质区的毛细血管后微静脉（高内皮深皮质区的毛细血管后微静脉（高内皮 微静脉）由微静脉）由高立方内皮细胞高立方内皮细胞组成，组成，与淋与淋 巴细胞再循环过程有关。巴细胞再循环过程有关。2.髓质髓质 由髓索和髓窦组成。由髓索和髓窦组成。髓索：髓索： b细胞、浆细胞和巨噬细胞等。细胞、浆细胞和巨噬细胞等

8、。髓窦：髓窦： 内为淋巴液通道内为淋巴液通道 与输出淋巴管相通。与输出淋巴管相通。（二）（二） 功能功能（免疫功能）（免疫功能）1. 过滤和清除异物过滤和清除异物2. 产生免疫应答产生免疫应答二、二、 脾脏脾脏（一）（一） 结构结构 外包被膜，实质分白髓和红髓外包被膜，实质分白髓和红髓。白髓白髓 淋巴鞘淋巴鞘 主要主要t细胞细胞 为胸腺依赖区为胸腺依赖区 淋巴小结和生发中心淋巴小结和生发中心 含大量含大量b细胞细胞 为胸腺非依赖区为胸腺非依赖区红髓红髓 ?（二）（二） 功能（免疫功能）功能（免疫功能）1. t、b细胞定居的场所细胞定居的场所2. 产生免疫应答产生免疫应答3. 产生吞噬细胞增强激

9、素产生吞噬细胞增强激素4.血液滤过功能血液滤过功能三、三、 粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织（一）（一） 粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织（malt） 也称粘膜免疫系统。可分两种类型：也称粘膜免疫系统。可分两种类型：1.具有一定结构的粘膜淋巴滤泡。具有一定结构的粘膜淋巴滤泡。2.弥散的粘膜淋巴组织。弥散的粘膜淋巴组织。（二）（二） 皮肤相关淋巴组织（皮肤相关淋巴组织（salt）也称皮肤免疫系统。也称皮肤免疫系统。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。v 免疫系统功能：免疫系统功能： 免疫防御免疫防御 识别外来抗原（病

10、原微生物、识别外来抗原（病原微生物、 异体细胞、异体大分子）异体细胞、异体大分子） 免疫监视免疫监视 识别和清除体内变异的细胞识别和清除体内变异的细胞 （肿瘤、病毒感染细胞）（肿瘤、病毒感染细胞） 免疫稳定免疫稳定 识别和清除衰老、死亡细胞识别和清除衰老、死亡细胞 免疫系统功能的分子细胞学基础：免疫系统功能的分子细胞学基础： 1、体内所有细胞表面都有主要组织相容性复合分子、体内所有细胞表面都有主要组织相容性复合分子 mhc-类分子类分子: 个体个体所有细胞表面所有细胞表面 mhc-类分子类分子: 免疫细胞表面免疫细胞表面 2、t细胞和细胞和b细胞表面有特异性的细胞表面有特异性的抗原受体抗原受体

11、( (识别，应答）识别，应答） 外查诸异、内审诸己外查诸异、内审诸己mhc (major histocompatibility complex)分子分子mhc 分子分子t t细胞细胞( (小淋巴细胞小淋巴细胞) ) b b细胞细胞( (小淋巴细胞小淋巴细胞) )抗原呈递细胞抗原呈递细胞ag效应效应t t细胞细胞 效应效应b b细胞细胞记忆记忆t t细胞细胞记忆记忆b b细胞细胞细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫( (多数多数) )胸腺骨髓免免 疫疫 应应 答答 过过 程程目的？目的？二、主要的免疫细胞二、主要的免疫细胞（核心）（核心）（一）淋巴细胞（一）淋巴细胞（lymphocyte） 辅助性辅

12、助性t细胞（细胞（th） 细胞毒性细胞毒性t细胞（细胞（tc） 抑制性抑制性t细胞（细胞（ts） 记忆性记忆性t细胞细胞 b细胞细胞( 浆细胞浆细胞) 记忆性记忆性b细胞细胞 nk细胞细胞v 类型及功能：类型及功能：aidscd4- cd8-cd4+ cd8+或或外皮质层外皮质层深皮质层深皮质层髓质髓质cd8+cd4+ 胸腺内胸腺内t细胞发育分化示意图细胞发育分化示意图双阴性胸腺细胞约10%双阳性胸腺细胞约75%单阳性t细胞约15%v t t细胞的发育分化：细胞的发育分化：周围淋巴器官周围淋巴器官及淋巴组织及淋巴组织前前 t 细细 胞胞（初始型（初始型t细胞）细胞）t细胞简历细胞简历籍贯：籍贯

13、：骨髓骨髓第第2故乡：故乡：胸腺胸腺外观标志：外观标志：cd3学历：学历：双学位（双学位（cd,mhc)家族成员：家族成员：特别多（特别多（th ts tc tm等等)特长：特长：免疫应答的主力军免疫应答的主力军主打：主打：细胞免疫细胞免疫t细胞与肿瘤免疫细胞与肿瘤免疫一、肿瘤免疫微环境一、肿瘤免疫微环境定义：定义：是是肿瘤肿瘤免疫效应阶段的执行场所，由肿瘤细胞相关抗原免疫效应阶段的执行场所，由肿瘤细胞相关抗原、肿瘤局部浸润的各种免疫细胞及诸多细胞因子等共同组成。、肿瘤局部浸润的各种免疫细胞及诸多细胞因子等共同组成。 tumor immune microenvironment suppress

14、edoptimizedtoleranceimmunityth17 细胞细胞新型效应新型效应t细胞细胞th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同。的不同。th17细胞分泌的细胞因子除了细胞分泌的细胞因子除了il-17 (il-17a) 外，还包括外，还包括il-17f，以及，以及il-21、il-22、il-6、tnf-等细胞因子。等细胞因子。目前证实目前证实th17细胞的特异性转录调控因子为细胞的特异性转录调控因子为ror-t 等。等。th17 细胞的功能细胞的功能th17细胞能够分泌产生细胞能够分泌产生il-17a、il-17f、il-6、il-22以

15、及以及tnf-等等, 其功能主要体现在动员、募集及活其功能主要体现在动员、募集及活化中性粒细胞。化中性粒细胞。th17 细胞产生的最重要的效应因细胞产生的最重要的效应因子是子是il-17, 其受体在体内广泛表达。其受体在体内广泛表达。il-17具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子(如如il-6、tnf) 、 趋化因子趋化因子(如如mcp1和和mip2)和基质金属蛋白和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。 il-17也参与中性粒细胞的增殖、也参与中性粒细胞的增殖、 成熟和趋化，对成熟和趋化，对t细胞细胞的活化起协同刺

16、激作用，并能促进树突状细胞的成的活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞的成熟。熟。th17细胞的功能细胞的功能现在已发现现在已发现il-17与抵抗多种病原体的感染有关。与抵抗多种病原体的感染有关。il-17与其所激发的中性粒细胞具有防御肺炎与其所激发的中性粒细胞具有防御肺炎杆菌或脆弱类杆菌等革兰阴性细菌的作用。杆菌或脆弱类杆菌等革兰阴性细菌的作用。百日咳杆菌的某些产物可以优先激发百日咳杆菌的某些产物可以优先激发il-23, 能使树突状细胞的能使树突状细胞的il-23 水平远高于水平远高于il-12,从从而为而为th17细胞的扩增以及执行生理功能提供细胞的扩增以及执行生理功能提供了有利条件。了有

17、利条件。th17 细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病的细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病的作用。作用。th17细胞与疾病细胞与疾病th17细胞在发现早期就已被证实与自身免疫细胞在发现早期就已被证实与自身免疫病有着非常密切的关系。在各种自身免疫病，病有着非常密切的关系。在各种自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮红斑狼疮(sle)、以及哮喘等患者的血清及组、以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了织中检测到了il-17的高表达。的高表达。il-17在气道过敏性反应中也有一定作用，如在气道过敏性反应中也有一定作用，如哮喘和慢性阻塞性肺病哮喘和慢性阻

18、塞性肺病(copd)，这两者与大，这两者与大量中性粒细胞增生以及量中性粒细胞增生以及il-17的大量表达有关。的大量表达有关。最近研究发现最近研究发现th17 可能与肿瘤也有密切的关可能与肿瘤也有密切的关系。系。抗原非依赖期抗原非依赖期抗原依赖期抗原依赖期（骨髓）（骨髓）（周围淋巴器官）（周围淋巴器官）淋巴祖细胞淋巴祖细胞原原b细胞细胞前前b细胞细胞成熟成熟b细胞细胞浆细胞浆细胞（大部分）（大部分）记忆性记忆性b细胞细胞（小部分）（小部分）（合成和分泌抗体）（合成和分泌抗体）b细胞发育分化过程细胞发育分化过程ag由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体 细胞

19、分化成熟而来。细胞分化成熟而来。三大功能：产生抗体、提呈抗原及分泌细胞因子参与免疫调节。三大功能：产生抗体、提呈抗原及分泌细胞因子参与免疫调节。 b-1b-1细胞细胞 b-2b-2细胞细胞发育地发育地 腹腔等腹腔等 骨髓骨髓发生时间发生时间 早早 晚晚分布分布 外周血、淋巴外周血、淋巴 外周血、淋巴外周血、淋巴 器官少（器官少（5-10%5-10%） 器官多器官多表面标志表面标志 smigmsmigm、cd5 smigmcd5 smigm、smigdsmigd补充更新补充更新 自我更新自我更新 骨髓前体骨髓前体b b细胞更新细胞更新针对抗原针对抗原 ti-agti-ag、自身抗原、自身抗原 t

20、d-agtd-ag产生抗体产生抗体 igm igmigm igm、iggigg功能功能 抗感染、维持自身稳定抗感染、维持自身稳定 负责体液免疫负责体液免疫再次应答再次应答 无无 有有natural killer cellnatural killer celln无无需抗原提呈细胞中介需抗原提呈细胞中介, ,可可不不借助抗体，借助抗体，无无mhcmhc限制性，限制性，即可直接杀伤病毒感染细胞和肿即可直接杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞瘤细胞n细胞间的细胞间的粘附分子粘附分子释放释放细胞毒物质细胞毒物质溶解溶解靶靶细胞细胞致细胞死亡或凋亡致细胞死亡或凋亡n活化的活化的nk细胞分泌大量细胞因子如细胞分泌大量

21、细胞因子如ifn- 、tnf等，起等，起免疫调节作用免疫调节作用骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞nk 细胞细胞 （二）抗原呈递细胞（二）抗原呈递细胞 （antigen presenting cell，apc) 定义：定义：能摄取、处理抗原，向能摄取、处理抗原，向t（b）细胞呈递抗）细胞呈递抗 原多肽，激活初始原多肽，激活初始t细胞的细胞。细胞的细胞。 类别：类别：与与t、b细胞有关。细胞有关。apc专职：专职：树突状细胞、巨噬细胞、活化树突状细胞、巨噬细胞、活化b细胞细胞非专职：血管内皮细胞、成纤维细胞等非专职：血管内皮细胞、成纤维细胞等血液血液dc：来源于骨髓：来源于骨髓郎格汉斯细胞：位于表皮、

22、消化管上皮郎格汉斯细胞：位于表皮、消化管上皮间质间质dc：位于心、肝、肺、肾、消化管：位于心、肝、肺、肾、消化管面纱细胞：位于淋巴内面纱细胞：位于淋巴内交错突细胞：位于淋巴器官、淋巴组织的交错突细胞：位于淋巴器官、淋巴组织的t细胞区细胞区髓样髓样dc 单核巨噬细胞（单核巨噬细胞（重要的专职重要的专职apc）（一）特点（一）特点 1.有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性。有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性。2.有多种受体。巨噬细胞表面有较多的有多种受体。巨噬细胞表面有较多的mhc类分子和类分子和类分子。类分子。3. 分泌多种酶及分泌产物分泌多种酶及分泌产物 如溶酶体酶、如溶酶体酶、细胞因子、补体成分和

23、反应氧中间产物细胞因子、补体成分和反应氧中间产物等。等。（二）功能（二）功能1.吞噬和杀伤作用吞噬和杀伤作用 可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞。可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞。2. 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 （1 1）分泌）分泌tnf-tnf-、nono、反应氧中间产物、反应氧中间产物及蛋白水解酶等。及蛋白水解酶等。（2 2）adccadcc效应效应（3 3）激活）激活t t细胞产生细胞因子等活化巨噬细胞产生细胞因子等活化巨噬细胞协同杀伤肿瘤细胞。细胞协同杀伤肿瘤细胞。m吞噬、处理吞噬、处理抗原性异物抗原性异物形成多肽形成多肽-mhc类分子类分子捕获抗原并滞留在细胞表面捕获抗原并滞留

24、在细胞表面复合体，移到细胞表面复合体，移到细胞表面被被t细胞识别并结合细胞识别并结合3.3.抗原递呈作用抗原递呈作用m被被b细胞识别细胞识别（籍补体受（籍补体受体和体和fc受体）受体） 4. 4. 调节免疫应答调节免疫应答 双向调节作用双向调节作用 5. 5. 介导炎症反应介导炎症反应 吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外 漏，漏，造成组织损伤；造成组织损伤； 分泌炎症介质分泌炎症介质 ，增强局部炎症的损伤作，增强局部炎症的损伤作用用.b细胞（细胞（重要的专职重要的专职apc）1. 可持续表达可持续表达mhc类分子类分子;2. 受到刺激，才表达受到刺激，才表达b7-1和和b7-2;3. 摄取抗原的方式：摄取抗原的方式： bcr途径（内吞）途径（内吞） 浓缩浓缩ag（ag浓度低）浓度低） 非特异性胞饮非特异性胞饮 仅仅激活激活th4. b细胞表达抗原肽细胞表达抗原肽-mhc类分子复合体类分子复合体有效的递呈抗原给有效的递呈抗原给cd4+th细胞。细胞。5. 重要的重要的免疫活性细胞免疫活性细胞递呈过程：递呈过程：特异性蛋白抗原表位特异性蛋白抗原表位 bcr（b细胞）细胞）（b细胞决定