丙型肝炎的诊治进展课件

1、 丙型肝炎的病原学丙型肝炎的病原学hcvhcv属于黄病毒科属于黄病毒科( (flaviviridae) )，其基因组为单，其基因组为单股正链股正链rnarna，易变异，易变异可分为可分为6 6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示示hcvhcv基因型，以小写的英文字母表示基因亚型基因型，以小写的英文字母表示基因亚型( (如如1a1a、2b2b、3c3c等等) )基因基因1 1型呈全球分布，占所有型呈全球分布，占所有hcvhcv感染的感染的70%70%以上以上丙型肝炎的流行病学丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及

2、日本等国家终丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因末期肝病的最主要原因全球全球hcvhcv的感染率约为的感染率约为3%3%，约，约1.71.7亿人感染了亿人感染了hcvhcv每年新发丙型肝炎病例约每年新发丙型肝炎病例约3.53.5万例万例中国丙型肝炎流行状况中国丙型肝炎流行状况抗抗-hcv-hcv阳性率为阳性率为3.2%3.2%。西南西南2.5%2.5% 、华东、华东2.7%2.7% 、华北、华北3.2%3.2% 、西北、西北3.3%3.3% 中南中南3.8%3.8%和东北和东北4.6%4.6%1 1岁组岁组2.0%-50-592.0%-50-59岁组岁组3.9%3.9

3、%男女间无明显差异男女间无明显差异中国丙型肝炎流行状况hcv 1bhcv 1b和和2a2a基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以1b1b型为主；型为主；某些地区有某些地区有1a1a、2b2b和和3b3b型报道；型报道；6 6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因也可见基因6 6型。型。丙型肝炎传播途径丙型肝炎传播途径血液传播：是血液传播：是hcvhcv主要传播途径主要传播途径1.1.经输血和血制品传播经输血和血制品传播 （1 1）抗）抗-hcv-hcv存在窗口期存在窗口期 （2 2）抗）抗-hcv-hcv检测试剂的质量不稳定检测试剂的质

4、量不稳定 （3 3）少数感染者不产生抗）少数感染者不产生抗-hcv-hcv，无法完全筛除，无法完全筛除hcv rnahcv rna阳性者阳性者 2. 2. 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1 1）使用非一次性注射器和针头）使用非一次性注射器和针头（2 2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3 3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4 4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环

5、孔等丙型肝炎传播途径丙型肝炎传播途径性传播性传播母婴传播：抗母婴传播：抗-hcv-hcv阳性阳性 新生儿的危险性为新生儿的危险性为2%2%， hcv rna hcv rna阳性，危险性可高达阳性，危险性可高达4%-7%4%-7% 合并合并hivhiv感染时危险性增至感染时危险性增至20% 20% 部分部分hcvhcv感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水喷嚏、咳嗽、食物、饮水丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史暴露于暴露于hcvhcv后后1-31-3周，在外周血可检测到周，在外周血可检测到hcv rnahcv rna急性急性hcvhcv感染者出现

6、临床症状时，抗感染者出现临床症状时，抗-hcv-hcv阳性仅阳性仅有有50%-70%50%-70%，3 3个月后约个月后约90%90%患者抗患者抗-hcv-hcv阳转阳转丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史4040岁以下人群及女性感染岁以下人群及女性感染hcvhcv后自发清除病毒率较高后自发清除病毒率较高慢性感染：感染慢性感染：感染hcvhcv后，病毒血症持续后，病毒血症持续6 6个月仍未清除者个月仍未清除者慢性化率为慢性化率为50%-85%50%-85%肝硬化发生率：感染后肝硬化发生率：感染后2020年，儿童和年轻女性年，儿童和年轻女性2%-4%2%-4%中年因输血感染者中年因输血感染者20%-

7、30%20%-30%，一般人群，一般人群10%-15%10%-15%年龄在年龄在4040岁以上、男性及合并感染岁以上、男性及合并感染hivhiv、hbvhbv感染、嗜酒感染、嗜酒(50g/(50g/日以上日以上) )、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝(nash)(nash)、肝脏高铁载量、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。等也可促进疾病进展。hcv传播的预防对一般化学消毒剂敏感；对一般化学消毒剂敏感；100 5min100 5min或或60 10h60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒高压

8、蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防性传播的预防母婴传播的预防母婴传播的预防有或无输血及应用血液制品的历史有或无输血及应用血液制品的历史乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状症状altalt多呈轻度和中度升高，抗多呈轻度和中度升高，抗-hcv-hcv阳性，阳性，hcv rnahcv rna阳性。也有抗阳性。也有抗-hcv-hcv阴性，阴性，hcv rnahcv rna阳性阳性白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大大hc

9、vhcv单独感染极少引起重型肝炎，重叠单独感染极少引起重型肝炎，重叠hivhiv、hbvhbv等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎展为重型肝炎肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、b b细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 肝硬化与肝硬化与hcchcc（30年为年为13） 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；窦

10、中，形成串珠状；肝细胞大泡性脂肪变性；肝细胞大泡性脂肪变性；胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；类似于自身免疫性肝炎；常见界面性炎症常见界面性炎症。 只有确诊为血清只有确诊为血清hcv-rnahcv-rna阳性的阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 急性丙型肝炎急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎复发肝移植后丙型肝炎复发 ferenci p. semin live

11、r dis. 2004;24:25-31.nih consensus development conference statement. gastroenterology. 2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒载量病毒载量病毒准种病毒准种治疗因素：治疗因素：药物类型药物类型患者依从性患者依从性不良反应处理不良反应处理应答情况应答情况u应答快慢应答快慢u应答程度应答程度宿主因素：宿主因素：肥胖肥胖人种人种年龄年龄合并感染合并感染合并慢性病合并慢性病疾病进展：疾病进展：纤维化纤维化/肝硬化肝硬化感染时间感染时间治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周

12、48周周 (eot) hcv rna (iu/ml)hcv rna阴性阴性 (2 log10 (iu/ml)治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应定义rvr* 治疗4周时，hcv rna 转阴 (50 iu/ml) evr*cevr(完全evr)治疗4周时，hcv rna 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 iu/ml ）pevr(部分evr)治疗12周时，hcv rna 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非evr治疗12周时，hcv rna 下降2 log10 值* rvr = 快速病毒学应答快速病毒学应答 * evr = 早期病毒学应答早期病毒学应答 shiffman e

13、t al, aasld 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cevr缓慢应答无evr应答病毒学应答发生（hcv-rna 阴转) 越慢svr复发rvr疗程早期疗程早期hcv rna降低越快，越有利于降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高维持足够的阴性时间，显著提高svr率率4周的周的hcv rna下降水平下降水平 (iu/ml) hoofnagle jh, et al. j infect dis. 2009; 199: 1112-20.svr率率 (%)16385883830204060801004 lo

14、g rgt策略的理论模型策略的理论模型marcellin p, et al. j hepatol. 2007; 47(4): 580-7.治疗时间治疗时间hcv rna首次阴性首次阴性治疗开始治疗开始风琴效应标准疗程标准疗程延长疗程延长疗程cevrpevr维持疗程？延长疗程？维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测早期应答模式可以预测svr应答模式为调整疗程提供依据应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的调整疗程可以获得更高的svr率率固定疗程是导致复发的重要原因之一固定疗程是导致复发的重要原因之一慢性丙肝治疗的慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义病毒学应答模式和定义 strader d

15、, et al. hepatology 2004; 39: 1147；farci p, et al. pnas 2002; 99: 3081基线基线 治疗过程治疗过程 hcv rna阴性阴性hcv rna水平水平 检测限检测限 疗程结束疗程结束 随访随访 随访结束随访结束 eot：疗程结束时hcv rna为阴性svr：随访结束时hcv rna为阴性复发：疗程结束时hcv rna为阴性，随访结束时转为阳性突破：治疗期间hcv rna由阴转阳rgt个体化策略基因1型1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, e

16、t al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. liu研究yu研究evr00非非evrsvr率率(%)02040608010084.9 79.1 基因1型 evrpeg ifn-2b4 普通干扰素3peg-ifn -2b浓度浓度 (pg/ml)小时小时02004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1. algranati. hepatology. 1999;30(suppl 1):190a; 2. modi. hepatology. 2000;32(suppl 2):394a;

17、3. kozlowski. biodrugs. 2001;15(7):419-429; 4. glue p, et al. clin pharmacol ther. 2000; 68(5): 556-67.小时小时0 05 5101015152020252530300 02424484872729696120120144144168168平均浓度平均浓度 (ng/ml) (ng/ml)mchutchison jg, et al; ideal study team. n engl j med. 2009; 361(6): 580-93.治疗时间（周）治疗时间（周）peg-ifn -2b 1.0

18、peg-ifn -2b 1.5 派罗欣派罗欣 病毒学应答率（病毒学应答率（%）p=0.73p=0.01p0.001p2106/ml203040506070派罗欣派罗欣+ rbv2 1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6): 815-6. 6. 中原医刊 2006; 33(8): 76-7. 7. clin infect dis. 2008; 47(

19、10): 1260-9. 8. 中华传染病杂志 2008; 26(1): 36-39. 9. 中华传染病杂志 2008; 26(9): 560-563. 10. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 派罗欣+rbv治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910svr (%)4630362448201541027010060%010203040svr率(%)504% 总体37%backus et al. hepatology 2007;46:

20、37-47. 60-79%60p0.001基因1型93/255680-99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245p 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %总体 n=427eot率svr率复发率reddy kr et al clin gastroenterol hepatol 2007p= 0.0006完成治疗的基因1型患者760204060801001.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884

21、-93. 24周治疗组48周治疗组56svr率率 患者比例患者比例(%)p0.0013417p=0.001复发率复发率 liu研究yu研究svr率率 复发率复发率 79.059.0p=0.00236.612.2p0.0001rvr 未获得rvr 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616p0.001p=0.01svr率率(%)p=0.0534.563.8 1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-

22、93. liu研究yu研究rvr 未获得rvr p=0.00224周治疗组48周治疗组0204060复发率复发率 svr率 80非非rvr或高病毒载量患者或高病毒载量患者50.8%16.7%44.4%71.4%p0.0001p=0.001yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.患者比例患者比例(%)基因基因1型型pevr治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周 (eot) rvr：hcv rna阴性持续阴性持续44周周 cevr：hcv rna阴性持续阴性持续36周周 延迟应答：延迟应答：hcv rna阴性持续阴性持续24

23、周周 hcv rna (iu/ml)pevr患者患者hcv rna阴性维持时间阴性维持时间不足导致随访期复发率较高不足导致随访期复发率较高hcv rna阴性阴性 (50 iu/ml) 治疗时间（周）4周周0周周12周周24周周48周周rvr：hcv rna阴性持续阴性持续44周周cevr：hcv rna阴性持续阴性持续36 周周延迟应答的hcv rna阴性持续时间达到48周hcv rna (iu/ml)hcv rna阴性阴性 (50 iu/ml)pevr患者延长疗程的强化治疗患者延长疗程的强化治疗72周周0berg1，rbv800 mg/天ferenci2，rbv1000/1200 mg/天4

24、8周72周1.5 mg/kg/周 peg-ifn alfa-2b+ribavirin (8001400 mg/day)pearlman3svr (%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%success4派罗欣派罗欣 p=0.021p=0.026p=0.645peg-ifn alfa-2bp0.0011. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 2. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. 3. pearlman bl, et al. hepatology 2007; 46: 168894. 4. buti m, et al. 44th easl, 2009. abstract 141.0berg1ferenci2svr (%)102030405060708060%77%kaiser3初治初治pevr 增加增加24周疗程周疗程 延长至延长至72周周复发复发 再次治疗再次治疗72周周 1. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697.