肝癌肝切除术疗效的评估及改善沈锋CSCO年会

1、肝癌肝切除术肝癌肝切除术疗效的评估及改善疗效的评估及改善 沈沈 锋锋 吴孟超吴孟超 上海东方肝胆外科医院上海东方肝胆外科医院肝癌肝切除术的现状肝癌肝切除术的现状o肝切除术仍是目前肝癌主要治疗方法肝切除术仍是目前肝癌主要治疗方法 远期生存率不高，根治性切除术后的远期生存率不高，根治性切除术后的5 5年复年复发率发率60%60%，辅助治疗疗效尚待证实，辅助治疗疗效尚待证实手术预后的判断缺少精确方法手术预后的判断缺少精确方法, , 评估指标评估指标尚不统一尚不统一正确评估疗效及判断预后对于改善手术正确评估疗效及判断预后对于改善手术的效果、验证辅助治疗的作用至关重要的效果、验证辅助治疗的作用至关重要内

2、容概要内容概要o 疗效评估的主要指标疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径疗效改善的可能途径内容概要内容概要o 疗效评估的主要指标疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径疗效改善的可能途径肝癌临床疗效评估的主要肝癌临床疗效评估的主要分层变量分层变量人口统计学及人口统计学及 流行病学流行病学原发肝脏疾病（肝硬化、肝脂肪变）原发肝脏疾病（肝硬化、肝脂肪变）病因（病因（hbvhbv，hcvhcv，酒精，含铁血黄素沉积症，酒精，含铁血黄素沉积症）肿瘤描述肿瘤描述影像学特征：影像学特征：大小大小，数目，血管浸润，肝外转移，

3、数目，血管浸润，肝外转移甲胎蛋白甲胎蛋白, ,血清标志物血清标志物辅助治疗临床试验中应纳入的其它病理学特征辅助治疗临床试验中应纳入的其它病理学特征分期系统分期系统bclcbclc、tnmtnm肝功能肝功能胆红素，转氨酶，白蛋白等实验室指标胆红素，转氨酶，白蛋白等实验室指标child-pugh child-pugh 分级分级meldmeld评分评分一般状况一般状况ecogecog功能状态评分，疼痛，全身症状功能状态评分，疼痛，全身症状meld：终末期肝病模式评分；：终末期肝病模式评分；ecog=东部肿瘤协作组东部肿瘤协作组肝癌肝切除术疗效评估的主要指标肝癌肝切除术疗效评估的主要指标 总生存期（总

4、生存期（overall survival, os) 至复发时间（至复发时间（time to recurrence, ttr） 至局部复发时间（至局部复发时间（time to local recurrence） 癌症相关死亡（癌症相关死亡（cancer-specific death) 无疾病生存期（无疾病生存期（disease free survival,dfs）肝癌肝切除术疗效的评估肝癌肝切除术疗效的评估在评估疗效之前，需根据主要指标对患者进行合理分层在评估疗效之前，需根据主要指标对患者进行合理分层目前肝癌的治疗模式主要是外科综合治疗，因此以生存目前肝癌的治疗模式主要是外科综合治疗，因此以生存

5、时间延长为基础的标准更适合疗效的评估时间延长为基础的标准更适合疗效的评估 总生存时间（总生存时间（osos）为了突出对于肝癌根治切除的评价，应该在屏蔽其它非为了突出对于肝癌根治切除的评价，应该在屏蔽其它非肿瘤因素的基础上评价疗效肿瘤因素的基础上评价疗效 至复发时间（至复发时间（ttrttr）vsvs 无疾病生存时间（无疾病生存时间（dfsdfs）内容概要内容概要o 疗效评估的主要指标疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径疗效改善的可能途径疗效预测的基本方法疗效预测的基本方法o 依据临床病理因素预测依据临床病理因素预测 单单, ,多因素分析（多因素分析（

6、independent factorsindependent factors） 评分系统评分系统 分期系统分期系统 依据分子标签预测依据分子标签预测 癌癌 vsvs 癌周癌周 rna vsrna vs 蛋白蛋白 干细胞干细胞 微环境微环境影响肝切除术疗效的临床病理因素影响肝切除术疗效的临床病理因素宿主因素宿主因素 原发肝脏疾病（肝硬化，肝脂肪变原发肝脏疾病（肝硬化，肝脂肪变） 病因（病因（hcv，hbv，酒精，酒精.）.病理因素病理因素体积、数目、血管侵犯、包膜体积、数目、血管侵犯、包膜临床因素临床因素肝脏功能：胆红素、转氨酶、白蛋白肝脏功能：胆红素、转氨酶、白蛋白肝硬化程度：血小板肝硬化程度

7、：血小板 、腹水、食道静脉、腹水、食道静脉 曲张、脾大、肝性脑病曲张、脾大、肝性脑病甲胎蛋白、甲胎蛋白、-gt利用单个因素及评分预测疗效利用单个因素及评分预测疗效 血管侵犯血管侵犯大体癌栓大体癌栓微血管癌栓微血管癌栓大体癌栓大体癌栓 12.8%微血管癌栓微血管癌栓 74.1%overall survivalrecurrence 肝切除术后的疗效与肿瘤血管侵犯的程度呈正相关肝切除术后的疗效与肿瘤血管侵犯的程度呈正相关nonenone：无血管浸润无血管浸润 micromicro：微血管侵犯微血管侵犯 macromacro：大体癌栓大体癌栓overall survivalrecurrenceover

8、all survivalrecurrence根据微血管癌栓的病理评分根据微血管癌栓的病理评分2分：分：癌栓侵犯血管壁肌层癌栓侵犯血管壁肌层和和距距 包膜包膜1cm的微血管癌栓的微血管癌栓1分：分：出现两种情况之一出现两种情况之一0分：分：无上述两种情况无上述两种情况肝切除术后的疗效与微血管癌栓评分的高低呈正相关肝切除术后的疗效与微血管癌栓评分的高低呈正相关roayaie s, gastroenterology, 2009,137:850根据肝癌血管侵犯的病理表现进行分级根据肝癌血管侵犯的病理表现进行分级a：无血管侵犯：无血管侵犯预后最好预后最好b：微血管癌栓：微血管癌栓随着评分增加，预后变差，

9、随着评分增加，预后变差，b3级与级与c级预后相同级预后相同c：肉眼癌栓：肉眼癌栓预后最差预后最差通过血管侵犯程度单个因素可对肝切除疗效进行预测通过血管侵犯程度单个因素可对肝切除疗效进行预测roayaie s, gastroenterology, 2009,137:850利用单个因素预测疗效利用单个因素预测疗效术前术前afpafp水平水平one minus survival functions复发时间月140120100806040200-20one minus cum survival1.0.8.6.4.20.0-.2afp25 2 2-censored 1 1-censoredtime af

10、ter resection （month）recurrencesurvival functions生 存 时 间40003000200010000-1000cum survival1.21.0.8.6.4.2afp25 2 2-censored 1 1-censoredtime after resection （day）survival 20 ng/ml 20 ng/ml1:11:1病例对照研究结果：病例对照研究结果：术前术前afpafp阴性组患者的阴性组患者的ttrttr显著长于显著长于术前术前afpafp阳性组，阳性组， afpafp是影响术后复发的独立预后因素是影响术后复发的独立预后因素

11、 p=0.045p=0.4581998年年2月至月至2001年年7月，月， n= 196，ehbh根据根据tnmtnm分期和分期和afpafp浓度分层比较浓度分层比较ttrttr afp 水平水平（ng/ml）20 v 20400 v 4001000 v 1000分期分期ttr (median) pttr (median) pttr (median)p tnm22.7 v 25.70.45824.9 v 18.30.95024.6 v 15.60.761tnm 13.9 v 6.10.00213.6 v 4.90.01712.7 v 3.70.026tnm a3.6 v 2.40.1176.6

12、 v 2.00.2333.6 v 1.90.507one minus survival functions复发时间月140120100806040200-20one minus cum survival1.0.8.6.4.20.0-.2afp连续4分级 4 4-censored 3 3-censored 2 2-censored 1 1-censoredtnm recurrencep=0.0082020-400400-10001000 afp水平仅与水平仅与tnm期患者术期患者术后 复 发 时 间 相 关 ， 并 且后 复 发 时 间 相 关 ， 并 且400ng/ml可能作为判断肝癌术可能作

13、为判断肝癌术后复发危险性的关键浓度点后复发危险性的关键浓度点 1998年年2月至月至2001年年7月，月， n= 196，ehbh单个因素预测肝癌术后疗效单个因素预测肝癌术后疗效 o 方法简单、实用性强方法简单、实用性强 o选择常见、对于肝癌外科预后可能具有较大选择常见、对于肝癌外科预后可能具有较大 影响作用的因素，如影响作用的因素，如血管侵犯血管侵犯, ,肿瘤多发肿瘤多发 o为获得较佳的灵敏度和特异性，需在特定的为获得较佳的灵敏度和特异性，需在特定的患者中进行预测患者中进行预测常见的肝癌分期系统常见的肝癌分期系统分期系统分期系统肿瘤数量肿瘤数量/大小大小侵袭血管侵袭血管组织学组织学分级分级肝

14、脏功能肝脏功能*肿瘤转移肿瘤转移肿瘤症状肿瘤症状治疗建议治疗建议tnm okuda jiss clip bclc cupi tnm =tnm =肿瘤肿瘤- -区域淋巴结区域淋巴结- -转移转移; jiss =; jiss =日本综合分期系统日本综合分期系统 japanese integrated staging system; clip japanese integrated staging system; clip = = 意大利肝癌评分系统意大利肝癌评分系统 cancer of the liver italian program; bclc = cancer of the liver it

15、alian program; bclc = 巴塞罗那临床分期巴塞罗那临床分期; cupi = ; cupi = 香港中文大学预后指数香港中文大学预后指数 chinese university prognostic indexchinese university prognostic indexbclc bclc 分期系统及治疗策略分期系统及治疗策略极早期极早期 (0)ps 0, cpa早期早期(a)ps 0, cpa-b中期中期(b)ps 0, cpa-b晚期晚期(c)ps 1-2, cpa-b终末期终末期(d)ps 2, cpchcc随机对照试验（随机对照试验（50%）中位生存时间中位生存时

16、间11-20月月 对症对症(20%)生存期生存期3月月治愈性治疗（治愈性治疗（30）5年生存率年生存率40%-70%肝移植肝移植rf/pei切除术切除术伴随疾病伴随疾病有有无无3 个结节个结节, 3cm上升上升正常正常单发结节单发结节,2cm门脉压力门脉压力/胆红素胆红素单发结节单发结节多多结节结节, 3cmtace多个肿瘤多个肿瘤门脉转移门脉转移,n1,m1新药：索拉非尼新药：索拉非尼b期手术切除疗效？期手术切除疗效？bclc bbclc b期肝癌的肝切除术疗效分析期肝癌的肝切除术疗效分析torzilli g, arch surg, 2008, 143:1082overall surviva

17、ldisease-free survivalhepatic disease-free survivalp=0.24p=0.85p=0.79bclc bbclc b期的患者，如肝功能代期的患者，如肝功能代偿良好，通过术中偿良好，通过术中b b超引导手超引导手术操作，肝切除术治疗可能获术操作，肝切除术治疗可能获得优于得优于tacetace的疗效的疗效1-yearb期：期：85%c期：期：80%1-yearb期：期：75%c期：期：66%1-yearb期：期：85%c期：期：77%torzilli g, arch surg, 2008, 143:1082 1年年 9.7% 3年年 40.9% 5年年

18、 58.6% 10年年 64% 1年年 80.5% 3年年 50.7% 5年年 41.1% 10年年 27.4%bclc bbclc b期肝癌患者行肝切除术的疗效期肝癌患者行肝切除术的疗效1998年年2月至月至2001年年7月，月， n= 545，ehbh影响影响bclc bbclc b期肝切除术疗效的危险因素期肝切除术疗效的危险因素1998年年2月至月至2001年年7月，月， n= 545，ehbh术前术前afpafp水平高、肿瘤直径大、数目多于水平高、肿瘤直径大、数目多于3 3个、包膜不完整、切个、包膜不完整、切缘过窄是影响缘过窄是影响b b期肝癌切除术疗效的危险因素期肝癌切除术疗效的危险

19、因素危险因素危险因素复复 发发总体生存总体生存p值值hr (95% ci)p值值hr (95% ci)甲胎蛋白甲胎蛋白 400 v 400ng/ml0.0101.419(1.086 1.855)0.0471.246(1.003 1.548)肿瘤直径肿瘤直径 10 v 10 cm0.0011.796(1.358 2.375)30.0031.539(1.154 2.053)0.0251.319(1.036 1.679)切缘切缘 1 v 1 cm0.0151.474(1.077 2.017)0.0011.736(1.343 2.244)包膜完整包膜完整 v 不完整不完整0.0141.424(1.07

20、5 1.885)0.0011.586(1.262 1.993)分期系统预测肝癌术后疗效分期系统预测肝癌术后疗效 obclcbclc系统是目前相对较全面的分期体系系统是目前相对较全面的分期体系 obclc 0/abclc 0/a期肝切除术疗效好；期肝切除术疗效好；b b期需控制癌期需控制癌结节体积数目，结节体积数目，单个结节单个结节5cm5cm，数目，数目33个个者亦可获得相对满意的手术疗效者亦可获得相对满意的手术疗效o尚需通过更多尚需通过更多rctrct研究评价分期系统对肝切研究评价分期系统对肝切除术疗效的预测能力除术疗效的预测能力依据分子标签预测肝癌切除术后疗效依据分子标签预测肝癌切除术后疗

21、效o已报道的分子标签较多，但缺少确实可已报道的分子标签较多，但缺少确实可用于临床预测的分子用于临床预测的分子o针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少o尚未对所报道的分子进行合理的优化、尚未对所报道的分子进行合理的优化、组合组合aspartyl-(asparaginyl)-hydroxylaseaspartyl-(asparaginyl)-hydroxylase (aah) aah) 高表达影响肝切除术疗效高表达影响肝切除术疗效2004年年1月至月至6月，月，n=281，ehbhaahaah高表达的患者肝切除术疗效差高表达的患者肝切除术疗效差ttros2004年年1

22、月至月至6月，月，n=281，ehbh1: aah lo bclc 0-a; 2: aah lo bclc b; 3: aah lo bclc c; 4: aah hi bclc 0-a ; 5: aah hi bclc b; 6: aah hi bclc c1: aah lo tnm; 2: aah lo tnm; 3: aah lo tnm; 4: aah hi tnm; 5: aah hi tnm; 6: aah hi tnm bclctnm对于对于早期肝早期肝癌癌(bclc 0-a(bclc 0-a和和tnm tnm 期期), ), ahhahh表达水平表达水平预测切除术预测切除术疗效

23、的表现疗效的表现更佳更佳ttros2004年年1月至月至6月，月，n=281，ehbh分子标签预测肝癌术分子标签预测肝癌术预预后后 o预测指标应具体针对肝癌发生和侵袭的不同预测指标应具体针对肝癌发生和侵袭的不同信号通路，与信号通路，与极强相关性极强相关性o简便易简便易价廉可推广价廉可推广内容概要内容概要o 疗效评估的主要指标疗效评估的主要指标o 疗效预测的基本方法疗效预测的基本方法o 疗效改善的可能途径疗效改善的可能途径o 3p理念理念 ： prevention预防预防 prediction预测预测 personalized medicine 个体化治疗个体化治疗预测的目的：预测的目的：筛选高

24、危者，进行个体化治疗筛选高危者，进行个体化治疗 适应证的合理掌握适应证的合理掌握 术后抗复发治疗的加强术后抗复发治疗的加强 规范化和个体化的平衡规范化和个体化的平衡o 肿瘤病理侵袭性肿瘤病理侵袭性o 与肝内主要结构的关系与肝内主要结构的关系o 残余肝脏的代偿能力残余肝脏的代偿能力o 术者的经验及其他支撑条件术者的经验及其他支撑条件肝癌术后抗复发治疗的措施肝癌术后抗复发治疗的措施全身化疗全身化疗（12%12%）免疫治疗免疫治疗（18%)18%)放射治疗放射治疗(18%)(18%)其它方法其它方法(14%)(14%)区域性治疗区域性治疗（38%38%）目前还未建立规范化的术后抗复发措目前还未建立规范化的术后抗复发措施，术后辅助治疗的作用值得深入探讨施，术后辅助治疗的作用值得深入探讨辅助性辅助性tace的作用的作用(n=721, 1996.2-2001.12, ehbh)tace组与对照组的肿瘤病理特征组与对照组的肿瘤病理特征辅助性辅助性tacetace的作用的作用(n=721, 1996.2-2001.12, ehbh)tacetace组与对照组的术中和术后情况组与对照组的术中和术后情况辅助性辅助性tacetace的作用的作用 tacetace组与对照组的术后复发情况组与对照组的术后复发情况tace (n=145)contro