激素新工艺解析及展望

1、激素产品合成方法详细解析及展望 李小龙许多年前已经有人说ADD和4AD将来会取代皂素和双烯醇酮作为激素的主体原料，随着植物甾醇发酵技术的普及，通过不同的酶来获取ADD,4AD等不同产品的技术发展，使甾体原料价格愈来亲民，例如4AD价格由原来的1200元/KG降低到600元/KG，有可能还会降，从而给非激素企业带来新的契机。 其中最注目的企业是重视科技的湖南新合新生物公司(股票代码：溢多利300381)，其开发了用甾醇发酵获取-内酯（具体概述可以参考专利：CN103756940A），再用来做4，9-雌甾的技术，工艺概述：-内酯与已经缩酮保护的格氏试剂反应，再氧化母核的羟基，再两次利用羰基的氢进行

2、闭环。具体可以参考专利：CN104592339A。通过4AD可以做睾酮系列，通过改造17羰基来做皮质激素系列，通过雌甾做孕激素系列。下面详细解析。该睾酮系列产品不再赘述。下面解析17位羰基的改造：看到上面的结构是不是特别亲切，不错，17-羟基黄体酮，大多数皮质激素可以以此为原料合成。节杆菌发酵可以改造1（2）双键，梨头酶氧化可以改造11羟基.同时，在此基础上，进行21位改造。有了上面的基础结构，那么别的皮质激素的合成就不难了，还有一个孕激素产品-黄体酮，先适当的改造出11羟基或者9羟基，再改造16位甲基，后续改造依据上面21位酯的方法，最后通过发酵改造1（2）双键，就可以实现地塞米松和倍他米松

3、的合成了。倍他米松路线：地塞米松路线：下面我详细分步解析德萨米松和米松的合成。以4，9-雌甾合成米菲司酮的方法同样也快捷了，详细过程如下：一、17-氰基-17-羟基-4(5),9(10)-雌甾二烯-3-酮(7)的制备在干燥反应瓶中，加入雌甾4，9-二烯双酮(湖南新合新)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml(1.095mol)和碳酸钾甲醇水溶液，于2030搅拌24h。反应毕，将反应液倒入含少量盐酸的水中，放置使转位，过滤，水洗，真空干燥，得粗品(7)。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品(7)9.0g (82%)，mp180。二、3-(1',3'-二氧戊环)-5(10)9(1

4、1)-雌甾二烯-17-酮(5)的制备在干燥反应瓶中，加入(7)5.0g(16.8mmol)、乙二醇50ml(897mmol)，原甲酸三乙旨和对甲苯磺酸1g，2030搅拌直至反应完全为(6)止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于2540搅拌30min直至反应完全。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(5)。用甲醇重结晶，得白色结晶(5)4.6g(87%)，mp152153，1H-NMR(CDCl3): 5.5(s，1H，C11-H); 3.90(s，4H，OCH2CH2O); 0.85(s，3H，C18-H)。三、3-

5、(1',3'-二氧戊坏)-9(11)-雌甾烯-5,10-环氧-17-酮(4)的制备在干燥反应瓶中，加入(5)2.4g(7.6mol)、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氯丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml(19.6mmol)和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%亚硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(4)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品(6)2.34g(92.8%)，mp147。IR (KBr): 28003200，1730，1

6、380 cm-1。1H-NMR(CDCl3): 6.0(s，1H，C11-H);3.90(s，4H，OCH2CH2O);0.85(s，3H，C18-H)。四、3-(1',3'-二氧戊环)-5,11-环氧-17-(1-丙炔)-17-羟基-9(11)-雌甾烯(3)的制备在干燥反应瓶中，加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-100通入丙炔适量，加入(4)1.4g(4.2mmol)，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(3)1.57g(100%

7、)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶，mp183185。 IR(KBr): 3500，28003000，1380 cm-1。1H-NMR (CDCl3): 6.05(s，1H，C11-H); 3.90(s，4H，OCH2CH2O); 1.85(s，3H，C-CH3); 0.83(s，3H，C18-H)。五、3-(1',3'-二氧戊环)-11-4-(N,N-二甲基)苯胺基-5,17-二羟基-17-(1-丙炔基)-9(10)-雌甾烯(2)的制备在干燥反应瓶中，加入镁屑0.72g+(30mmol+)、4-溴-N,N-二甲基苯胺6.0g(30mmol)和无水四氢呋喃适量，

8、于室温下搅拌直至镁屑基本消失后制备得到(8)，加入氯化亚铜0.3g，搅拌20min。于-50加入(3)1.4g的无水四氢呋喃适量的溶液，搅拌1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(2)。用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色结晶精品(2) 1.3g(70.2%)。IR (KBr)：3500，3400，1600，1500cm-1。1H-NMR(CDCl3): 7.16.7(AA'BB'，4H，-C6H4-); 4.25(br，s，1H，C11-H); 4.0(S，4H，OCH2CH2O)

9、; 29(s，6H，-N(CH3)2); 19(s，3H，C-CH3); 0.5(s，3H，C18-H)。六、米非司酮的合成在反应瓶中，加入(2)0.96g(2mmol)、二氯甲烷和浓硫酸0.5g，于2060搅拌218h。反应毕，将反应液倒入碳酸氢钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(1)。用丙酮-正己烷重结晶，得精品(1)0.82g(97.8%)，mp183184。注：放大及工业化可以将所有提取改为水析。【光谱数据】13UV（CH3OH）: max 303nm，264nm。IR（KBr）: 31003680，3015，2

10、240，1640，1610，1580，1510，1350，815，805 cm-1。1H-NMR (CDCl3): 6.837.45(m，9H，Ar-H); 5.77(s，1H，C9-H); 4.33(d，1H，J=66Hz，C11-H);2.88s，6H，(CH3)2N;1.87(s，3H，CC-CH3);0.52(s，3H，C18-CH3)。MS: m/z 429(M+)。【其它合成路线】详见参考文献。【参考文献】1Rosenkranz G et a1. J Org Chem，1956，21:5202Romo J et al. J Am Chem Soc，1959，81:34463Uebe

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