辛伐他汀片生产验证方案(新)

1、上海天赐福生物工程有限公司 辛伐他汀片生产工艺验证（JS-SCYZ-005-01）上海天赐福生物工程有限公司2013年07月上海天赐福生物工程有限公司JS-SCYZ-005-01 辛伐他汀片生产工艺验证目 录一、验证提议书1二、验证任务书2三、 辛伐他汀片生产工艺验证方案31.验证目的32.产品概述43.验证数量44.标准文件55主要设施系统66. 主要设备67. 原辅材料及包装材料质量78. 验证步骤98.1 生产概述98.1.1 配方（30万）98.1.2 工艺流程98.2 验证方法108.2.1 制粒岗位118.2.2 压片岗位118.2.3 包衣岗位128.2.4 包装岗位128.2.

2、5 长期稳定性考察128.3 工艺质量监控项目和指标138.3.1生产工艺质量控制项目、方法和标准138.3.2验证评判标准139验证结果记录（见验证结果）15四、辛伐他汀片生产工艺验证结果161主要设施设备情况汇总162辛伐他汀片原辅材料情况汇总结果173 质量检测结果汇总194 批记录复印件235辛伐他汀片生产工艺质量汇总246辛伐他汀片稳定性考察结果26五、辛伐他汀片生产工艺验证评价报告2727一、 验证提议书项目名称：辛伐他汀片生产工艺验证 提议部门部门主管提议日期 对象概述：辛伐他汀片，规格40mg，为白色薄膜包衣片。用于高胆固醇血症、冠心病的治疗。验证目的：槽型混合机体积由150L

3、变更为200L，根据GMP要求，我们拟通过对连续生产的三批产品进行一次综合性的生产工艺验证，以证明所使用新槽型混合机，按照辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04进行生产操作，按照中国药典2010版检验，是能够生产出符合内控标准的、且质量稳定的辛伐他汀片。初步方案：与实际生产同步进行，三批产品，原辅料过筛后测定收率；在15、20、25分钟分别取槽型混合机内对角2个点粉料，测定含量均匀度。软材测定水分均匀度；总混后测定颗粒含量均匀度、粒径分布、休止角、堆密度；素片测定硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限；包衣片计算上浆率；成品加做长期稳定性考察等。质量保证部初审意见： 签字： 日期：附件：二、 验

4、证任务书项目名称：辛伐他汀片生产工艺验证验证对象验证类别验证编号辛伐他汀片生产工艺设备验证JS-SCYZ-005-01 验证小组成员公司主管验证负责人：陆裕德负责验证方案及验证报告审批、监督验证方案实施、负责产品工艺技术管理。质量保证部验证小组组长：黄星负责验证方案审核、验证结果汇总、验证评价和验证报告编写，协调各项验证实施。固体制剂车间验证小组组员：张海勇负责生产部分、中间体检测验证方案制订，负责验证人员培训、验证工作实施、验证数据收集，验证结果评价，工艺规程和标准操作规程完善。质量监控部验证小组组员：杨瑞群负责检验部分、产品检验、稳定性考察验证方案制订，负责验证人员培训、验证工作实施、验证

5、数据收集，验证结果评价，检验规程完善生产部验证小组组员：施伟民参与验证方案制订，负责生产调度，有关工时、物耗等生产数据收集，生产成本统计，验证结果评价。工作要求：总工程师：年 月 日一、辛伐他汀片生产工艺验证方案验证人员部门生产部固体车间质量监控部质量保证部人员时间审批：1. 验证目的辛伐他汀片验证原因:槽型混合机体积由150L变更为200L。我们拟通过对连续生产的三批产品进行一次综合性的生产工艺验证，以证明所使用新槽型混合机，按照辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04进行生产操作，按照中国药典2010版检验，是能够生产出符合内控标准的、且质量稳定的辛伐他汀片。2. 产品概述本品主要成份及

6、其化学名称为：2,2二甲基丁酸-8-（4R,6R）-6-(2-(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a- 六氢8羟基2，6二甲基1萘基乙基)四氢4羟基2H-吡喃2酮酯。其结构式为：分子式：C25H38O5分子量：418.57【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】 高胆固醇血症、冠心病。【药理毒理】 辛伐他汀为甲基羟戊二酰辅酶A（HMGCOA ）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为降脂药物。【规格】 40mg【贮藏】 遮光，密封保存，阴凉处保存。【包装】 铝塑包装，12片/盒、24片/盒。【有效期】 24个月【批准文号】 国药准字H20083386

7、【批准日期】 2008年6月【执行标准】 中国药典2010年版【工艺规程】 JB-GG-017-043. 验证数量连续生产3批，每批30万片（以高效包衣机的每次/锅生产能力计）。4. 标准文件4.1生产操作文件名称编号存放处1辛伐他汀片工艺规程JB-GG-017-04质量保证部2辛伐他汀片制粒操作程序CB-CSC-011-01质量保证部3制粒岗位生产操作程序CB-CGS-010-02质量保证部4压片生产操作程序CB-CGS-002-02质量保证部5槽型混合机操作程序CB-CSS-033-01质量保证部6YK-160颗粒摇摆机生产操作程序CB-CSS-003-02质量保证部7V型混合机操作程序C

8、B-CSS-004-02质量保证部8GZPL高速压片机操作程序CB-CSS-030-02质量保证部9包衣岗位生产操作程序CB-CGS-004-02质量保证部10BGB75B高效包衣机生产操作程序CB-CSS-008-02质量保证部11铝塑包装生产操作程序CB-CGS-005-02质量保证部12TLT1560铝塑包装机生产操作程序CB-CSS-021-02质量保证部13外包装生产操作程序CB-CGS-009-02质量保证部14批号机操作程序CB-CSS-017-02质量保证部15折纸机操作程序CB-CSS-018-02质量保证部4.2原辅料质量标准文件名称编号存放处1辛伐他汀质量标准JB-ZB-

9、YL-024-02质量保证部2微晶纤维素质量标准JB-ZB-FL-024-03质量保证部3乳糖质量标准JB-ZB-FL-007-04质量保证部4交联聚维酮质量标准JB-ZB-FL-025-03质量保证部5滑石粉质量标准JB-ZB-FL-016-03质量保证部6硬脂酸镁质量标准JB-ZB-FL-015-03质量保证部7HPMC-E50LV质量标准JB-ZB-FL-013-04质量保证部8捷彩包衣质量标准JB-ZB-FL-017-03质量保证部4.3包装材料质量标准文件名称编号存放处1辛伐他汀片铝箔质量标准JB-ZB-BC-029-01质量保证部2PVC硬片质量标准JB-ZB-BC-001-02质

10、量保证部3辛伐他汀片说明书质量标准JB-ZB-BC-236-02质量保证部4辛伐他汀片小盒质量标准JB-ZB-BC-343-02质量保证部5辛伐他汀片纸箱质量标准JB-ZB-BC-529-03质量保证部4.4中间品成品质量检验标准文件名称编号存放处1辛伐他汀片颗粒质量标准JB-ZB-CP-051-03质量保证部2辛伐他汀片素片质量标准JB-ZB-CP-052-03质量保证部3辛伐他汀片半成品质量标准JB-ZB-CP-053-03质量保证部4辛伐他汀片质量标准JB-ZB-CP-054-03质量保证部5辛伐他汀片颗粒检验规程JB-JG-CP-033-02质量保证部6辛伐他汀片素片检验规程JB-JG

11、-CP-034-01质量保证部7辛伐他汀片半成品检验规程JB-JG-CP-035-01质量保证部8辛伐他汀片检验规程JB-JG-CP-036-02质量保证部9微生物限度检查操作程序CB-JY-001-01质量保证部11JA-1203电子天平使用操作程序CB-CSS-014-01质量保证部12水份快速测定仪操作程序CB-JSS-002-01质量保证部13UV-2401紫外分光光度计操作程序CB-JSS-006-01质量保证部14高效液相色谱仪操作程序CB-JSS-010-01质量保证部15ZRS-8智能溶出试验仪操作程序CB-JSS-014-01质量保证部5 主要设施系统名称及型号验证或检测编号

12、有效期至车间D级空气净化系统菌检室C级空气净化系统菌检室A级超净台纯水系统6.主要设备名称及型号设备编号验证或检定编号有效期至1.CH200A槽型混合机2010052.YK-160颗粒摇摆机3010073.XM-JM-0018型蒸汽烘箱3010044.V型混合机3010105.GZPL高速压片机3010396.ZPT-25型压片机3010487.TLT-1560铝塑包装机3010038.JA-1203N电子天平（车间）7010199.TCS-15电子台秤（车间）70104810.TCS-60电子称（车间）70103011.TCS-150电子磅秤（车间）70103312.AG245分析天平（质监

13、）70601213.SH10快速水分测定仪7060037.原辅材料及包装材料质量7.1原辅料质量批号原辅料名称编号化验结果报告单号有效期供应商辛伐他汀微晶纤维素乳糖交联聚维酮滑石粉硬脂酸镁HPMC（粘度50）捷彩包衣辛伐他汀微晶纤维素乳糖交联聚维酮滑石粉硬脂酸镁HPMC（粘度50）捷彩包衣辛伐他汀微晶纤维素乳糖交联聚维酮滑石粉硬脂酸镁HPMC（粘度50）捷彩包衣7.2包装材料质量批号包装材料名称编号检验结果报告单号供应商辛伐他汀片铝箔PVC硬片辛伐他汀片说明书辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中码标签辛伐他汀片纸箱辛伐他汀片铝箔PVC硬片辛伐他汀片说明书辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中码标签辛伐他汀片纸箱辛伐

14、他汀片铝箔PVC硬片辛伐他汀片说明书辛伐他汀片小盒辛伐他汀片中码标签辛伐他汀片纸箱8.验证步骤8.1生产概述8.1.1配方（30万片）原辅料品名单位数量备注辛伐他汀公斤12微晶纤维素公斤22.95乳糖公斤22.95交联聚维酮公斤0.6滑石粉公斤0.6硬脂酸镁公斤0.6HPMC（粘度50）公斤0.24用纯水配制成2.0%粘合剂捷彩包衣公斤1.58溶液包衣浆8.1.2工艺流程原料、辅料粘合剂原料120目过筛辅料80目过筛过80目筛制 粒润滑剂颗粒摇摆机制粒、干燥颗粒摇摆机整粒,V型混和机总混检测颗粒含量及水份冲模检测素片外观及片重差异压片机压片包衣材料高效包衣机薄膜包衣内包装材料铝塑内包装检测包衣

15、片外观、崩解时限外包装材料成品入库成品检验装盒、装箱注： 空气洁净度级别D级洁净生产区8.2 验证方法8.2.1制粒岗位8.2.1.1制料操作：按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）以及辛伐他汀片制粒操作程序（CB-CSC-011-01）进行生产操作，制备颗粒。8.2.1.2工艺控制项目物料过筛目数、槽型混合机混合时间、干燥温度、干燥时间、制粒目数、整粒目数、V型混合机总混时间详见8.3.1 生产工艺变量检查项目和标准。8.2.1.3检验操作：按照辛伐他汀片颗粒质量标准（JB-ZB-CP-051-02）及辛伐他汀片颗粒检验规程（JB-JG-CP-033-01）对颗粒（中间体）进行检

16、测。8.2.1.4检测项目8.2.1.4.1原辅料过筛收率.8.2.1.4.2槽型混合机均匀度：在15分，20分，25分钟分别取槽型混合机车内对角线两个点粉料，测定含量均匀度。软材测定水分均匀度。8.2.1.4.3总混均匀度：分别取6桶料颗粒，测定含量，计算相对标准偏差。8.2.1.4.4休止角：取总混后颗粒，按照休止角测定操作规程测定休止角。8.2.1.4.5堆密度：取总混后颗粒，按照堆密度测定操作规程测定颗粒的重量和体积。8.2.1.4.6 粒径分布：按照粒径分布测定操作规程用标准筛测定粒径分布。8.2.1.4.7含量：按照上述颗粒质量标准测定。详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8

17、.2.1.5验证目的：通过验证取得实际结果，以证明更换新槽型混合机后，辛伐他汀片颗粒生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序，将生产出符合辛伐他汀片所需的颗粒中间产品，以保证由这些中间产品生产出的成品符合法定的质量标准。8.2.2 压片岗位8.2.2.1压片操作：按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）以及压片机操作程序等相关文件进行压片操作，制备素片。 8.2.2.2 工艺控制 车速、压力。详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8.2.2.3检验操作按照辛伐他汀片素片质量标准（JB-ZB-CP-048-05）及辛伐他汀片素片检验规程（JB-JG-CP-048）对制成的

18、素片的性状、硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异进行检测。8.2.2.4检验项目8.2.2.4.1性状：经常检查，应符合要求。8.2.2.4.2按工艺要求的车速进行生产，记录高速旋转压片机实际转速，每2小时取样一次，记录压片机压出片子的外观，硬度、片重差异、崩解度，脆碎度；连续进行6次取样检测。（见素片质量检测结果记录表格）详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8.2.2.5 验证目的通过验证取得实际结果，以证明辛伐他汀片压片生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序，将生产出符合辛伐他汀片所需的素片中间产品，以保证由这些中间产品生产出的成品符合法定的质量标准。8.2.3包衣岗位8.2

19、.3.1包衣操作：按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）以及BGB75B-高效包衣机生产操作程序（CB-CSS-008-02）进行包衣操作，制备薄膜包衣片。 8.2.3.2工艺控制进风温度、出风温度、喷浆速度、喷浆量、计算上浆率详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8.2.3.3检验操作：按照辛伐他汀片半成品质量标准（JB-ZB-CP-053-02）及辛伐他汀片半成品检验规程（JB-JG-CP-035-01）对制成包衣片（半成品）进行检测。8.2.3.4检验项目外观性状8.2.3.5验证目的：通过验证取得实际结果，证明辛伐他汀片在包衣生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操

20、作程序将生产出符合辛伐他汀片的质量标准。8.2.4包装岗位8.2.4.1包装操作按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）以及铝塑包装生产操作程序、外包装生产操作程序等相关操作文件进行包装操作。8.2.4.2工艺控制上封温度、下封温度、热封温度、车速。详见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8.2.4.3检测操作按照辛伐他汀片质量标准（JB-ZB-CP-048-04）、辛伐他汀片检验规程（JB-JG-CP-048）和MFY-01密封试验仪使用操作程序（CB-CSS-035-02）对成品进行检测。8.2.4.4检测项目密封性、包装质量、性状、鉴别、有关物质、溶出度、含量、微生物限度。详

21、见8.3.1生产工艺变量检查项目和标准。8.2.4.5验证目的：提供文字依据证明辛伐他汀片在包装生产过程中，所采用的生产工艺条件和各项标准操作程序将包装生产出的最终产品符合辛伐他汀片的质量标准。8.2.5长期稳定性考察8.2.5.1取样操作：取验证生产的3批产品，数量按照成品取样量长期稳定性考察规定数量。按照辛伐他汀片贮存条件贮存36个月。在试验期间第3个月、第6个月、第8个月、第12个月、第18个月、第24个月、第36个月末分别取样检测一次，同时每天做好温湿度记录。8.2.5.2检验项目和方法：按照辛伐他汀片质量标准（JB-ZB-CP-054-02）及辛伐他汀检验规程（JB-JG-CP-03

22、6-02）检测样品的性状、溶出度、有关物质及含量测定。8.2.5.3验证目的：考察本品在规定贮藏条件下随时间变化的规律，确认采用本生产工艺生产的辛伐他汀片在规定的有效期内符合质量要求。8.3 工艺质量监控项目和指标8.3.1生产工艺质量控制项目、方法和标准工序监控对象控制项目方法标准要求检查频次制粒工艺原辅料过筛目数监控80目筛每批粘合剂浓度监控2%制粒目数检查18目整粒目数检查1号筛板干燥温度监控4060干燥干燥时间监控5小时总混时间监控15分钟辅料过80目收率称量计算99.0%1次/每次过筛软材性状检查色泽均匀，手握成团，手压即碎1次/锅水分均匀度测定槽型混合机对角线2个点的软材测定，计算

23、5.0%1次/锅总混颗粒性状外观检查颗粒状，粗细均匀，无粘结。随时抽检粒径分布按照中间产品取样操作规程取样，合并样品，测定计算。3至5号，应50%1次/批休止角40堆密度0.5水分按照取样操作规程取样混合，测定。2.0%1次/批平均含量分别取6桶颗粒，按照颗粒质量标准分别检测含量，计算。90.0110.0%1次/批含量相对平均偏差2.0%1次/批收率计算96.4 每批/次压片工艺速度监控10万片11万片/小时随时/抽检压力监控随时素片性状外观白色圆片；完整光洁。随时/抽检硬度每次取满全部冲模素片，检测3555N1次/2小时 脆碎度1.0%崩解时限检测。5分钟片重及片重差异每次连续取20片，测定

24、应压片重±7.0收率计算97.9 1次/批包衣工艺转速监控310转/分随时喷浆速度监控0.0970.136升/分随时出风温度监控4555随时喷浆量监控浓度为：8%；用量为：0.280.34kg包衣浆/每kg素片随时包衣片性状外观薄膜衣片，除去包衣后呈类白色或淡黄色。完整光洁。随时上浆率计算1次/批收率计算99.4%1次/批内包装工艺生产速度监控100130板/分钟随时上板成型温度监控100140随时下板成型温度监控110150随时热封温度监控190220随时压缩空气压力监控4kg随时内包装品外观检查平整完好随时批号检查批号正确清晰随时密封性检测无渗透1次/2小时收率计算97.8外包工

25、艺包装材料质量检查正确每班2次包装数量检查正确包装方法检查正确成品性状、鉴别按上述辛伐他汀片质量标准等质量标准文件检验。白色片，完整光洁。鉴别试验呈正反应等1次/批片重差异±7.0%溶出度83.00%含量91.0%109.0%有关物质0.9%，2.7%微生物限度细菌数900个/克，霉菌和酵母菌数90个/克，不得检出大肠埃希菌打印内容检查正确清楚随时抽检数量检查准确包装质量检查正确，完整，牢固。收率计算97.5每批总收率计算88.0%每批注：为车间检查项目；为质监部抽检项目。8.3.2 验证评判标准：在上述条件下按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）连续生产三批产品，并按照

26、规定进行检测。（1） 各项工艺参数均应稳定并符合本品工艺监控指标要求；（2） 中间品和成品质量均应符合本品质量监控标准；（3） 稳定性考察结果均符合本品内控标准。验证结果符合上述（1）（2），则仍将按照辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04），生产，至长期稳定性考察结束。稳定性考察结果也符合上述（3），则验证合格，此次验证所用的原辅材料的供应商可以继续作为采购对象，辛伐他汀片工艺规程（JB-GG-017-04）可以使用。如有影响产品质量的因素发生变化，进行重新验证。或根据有关制度规定周期进行再验证。9验证结果记录（见验证结果）9.1主要设施、设备情况汇总9.2原辅料、包装材料情况汇总9.

27、3质量检测结果汇总9.4批记录复印件9.5生产工艺质量验证结果汇总9.6长期稳定性考察汇总表二、辛伐他汀片生产工艺验证结果1 主要设施设备情况汇总 1.1 主要设施情况汇总名称及型号验证或检测编号有效期至车间D级空气净化系统JB-YG-SB-069-01菌检室C级空气净化系统2011001-2011011菌检室A级超净台2011001-2011011纯化水系统JB-YG-SB-068-011.2 主要设备情况汇总名称及型号设备编号验证或检定编号有效期至1.CH200A槽型混合机2.XM-JM-0018型蒸汽烘箱3.V型混合机3010104.GZPL高速压片机3010395.ZPT-25型压片机

28、3010486.TLT-1560铝塑包装机3010037.JA-1203N电子天平（车间）7010198.TCS-15电子台秤（车间）7010489.TCS-60电子称（车间）70103010.TCS-150电子磅秤（车间）70103311.AG245分析天平（质监）70601212.SH10快速水分测定仪7060032 辛伐他汀片原辅材料情况汇总结果2.1 原辅料质量情况汇总批号原辅料名称编号化验结果报告单号有效期供应商辛伐他汀合格微晶纤维素合格乳糖合格交联聚维酮合格滑石粉合格硬脂酸镁合格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格辛伐他汀合格微晶纤维素合格乳糖合格交联聚维酮合格滑石粉合格硬脂酸镁合

29、格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格辛伐他汀合格微晶纤维素合格乳糖合格交联聚维酮合格滑石粉合格硬脂酸镁合格HPMC（粘度50）合格捷彩包衣合格部门车间质量保证部人员日期2.2包装材料情况汇总结果批号包装材料名称编号检验结果报告单号供应商辛伐他汀片铝箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片说明书合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中码标签合格辛伐他汀片纸箱合格辛伐他汀片铝箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片说明书合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中码标签合格辛伐他汀片纸箱合格辛伐他汀片铝箔合格PVC硬片合格辛伐他汀片说明书合格辛伐他汀片小盒合格辛伐他汀片中码标签合格辛伐他汀片纸箱合格部门车间质量保证部人员日期3 质

30、量检测结果汇总3.1 颗粒质量检测结果检测对象时间项目标准混合15分钟含量1含量：90.0%110.0%含量均匀度：2.0%含量2均匀度20分钟含量1含量2均匀度25分钟含量1含量2均匀度软材水分水分均匀度总混颗粒含量190.0%110.0%含量2含量3含量4含量5含量6均匀度2.0%水分2.0%3.2颗粒特性检查品名： 规格：批号批量堆密度重量体积堆密度休止角圆锥高度圆锥直径休止角颗粒粒径分布重量和百分比2号筛3号筛4号筛5号筛6号筛7号筛余料重量3+4+5总重量检查人日期3.3素片质量检测结果标准外观1完好光洁外观2外观3外观4外观5外观6崩解时限15分钟崩解时限2崩解时限3崩解时限4崩解

31、时限5崩解时限6脆碎度10.9%脆碎度2脆碎度3脆碎度4脆碎度5脆碎度6素片硬度13555N素片硬度2素片硬度3素片硬度4素片硬度5素片硬度6片重差异1应压片重±7.0片重差异2片重差异3片重差异4片重差异5片重差异63.4包衣片质量检查结果标准外观1平整完好外观2外观3外观4外观5外观63.5内包装品质量检查结果标准外观1平整完好外观2外观3外观4外观5外观6文字1正确清晰文字2文字3文字4文字5文字6密封性1无渗透密封性2密封性3密封性4密封性5密封性63.6外包装质量检查结果标准包材质量1文字正确清晰，完好无损无污。包材质量2包材质量3包材质量4包材质量5包材质量6数量1准确数量2数量3数量4数量5数量6包装方法1正确包装方法2包装方法3包装方法4包装方法5包装方法64. 批记录复印件5 辛伐他汀片生产工艺质量汇总工序监控对象控制项目标准要求制粒工艺过筛目数原料过120目筛辅料过80目筛粘合剂浓度2.0%制粒目数18目整粒目数1号板网