多囊肾病的发病机制及诊治进展

1、多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制及诊治进展及诊治进展主要内容主要内容v多囊肾病概述多囊肾病概述v多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制v多囊肾病的治疗研究多囊肾病的治疗研究 国外研究进展国外研究进展 我们的研究结果我们的研究结果 常染色体显性多囊常染色体显性多囊肾病肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，adpkd)常染色体隐性多囊常染色体隐性多囊肾病肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，arpkd)adpkd正常肾正常肾(活体捐献活体捐献)adpkd病理特征为病理特征为双肾出

2、现无数液性囊双肾出现无数液性囊泡，最终损害肾脏的泡，最终损害肾脏的结构和功能。结构和功能。6060岁时，岁时，50%50%患者发生终末期患者发生终末期肾衰竭。肾衰竭。流行病学流行病学 adpkdadpkd是最常见的遗传性肾病，人群发病率是最常见的遗传性肾病，人群发病率1/5001/10001/5001/1000，我国约有，我国约有150150万人患者，全世界患万人患者，全世界患者大约有者大约有12501250万。万。 adpkd adpkd占终末期肾衰竭病因占终末期肾衰竭病因510%510%，病变，病变累及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。累及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。50.8

3、%17.3%5.3%14.4%12.2%adpkd的临床表现的临床表现肾脏囊肿肾脏囊肿 100100颅内动脉瘤颅内动脉瘤 1010二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 2626肝脏囊肿肝脏囊肿 50 腹壁疝腹壁疝 3030前列腺囊肿前列腺囊肿 5 5 高血压高血压: : 100%100% 出血出血: : 50% 50% 肾结石肾结石: : 20% 20% 囊肿感染囊肿感染: : 10% 10% 肾衰竭肾衰竭: : 75% 75% 近二十年来多囊肾病研究的大事记近二十年来多囊肾病研究的大事记1986, 1986, 多囊肾病基因定位于多囊肾病基因定位于1616染色体染色体1994, 1994, pkd1pkd1基

4、因被克隆基因被克隆1996, 1996, pkd2pkd2基因被克隆基因被克隆1998, 1998, 蛋白质功能丢失蛋白质功能丢失2000, 2000, 建立敲除及敲入小鼠模型建立敲除及敲入小鼠模型20022002，分子发病机制研究，分子发病机制研究2006, 2006, 影像学技术监测多囊肾病进展（影像学技术监测多囊肾病进展（cripscrips）2010, 2010, 药物治疗多囊肾病的临床研究药物治疗多囊肾病的临床研究主要内容主要内容v多囊肾病概述多囊肾病概述v多囊肾病的发病机制多囊肾病的发病机制v多囊肾病的治疗研究多囊肾病的治疗研究 国外研究进展国外研究进展 我们的研究结果我们的研究结

5、果 adpkd囊肿来源于肾单位各节段囊肿来源于肾单位各节段wilson pd, n engl j med 2004; 350: 151-164pkd1（16p13.3）80%pkd2（4q2223）10%cell. 1994; 77:881-94.science. 1996; 272:1339-42.pkd1和pkd2编码的pc1和pc2的预测二级结构多囊蛋白1(pc1)多囊蛋白2(pc2)膜蛋白pc1/2n engl j med. 2008; 359: 1477j biol chem. 2008; 283: 28471j biol chem. 2009; 284: 24372pnas. 20

6、09; 106:11558pnas. 2010; 107:9176adpkdadpkd的信号通路异常的信号通路异常torres ve et al. lancet 369:1287, 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分泌pkdpkd中降低中降低pkdpkd中增高中增高adpkdadpkd中囊肿形成的机制中囊肿形成的机制pei y. trends mol med 2001torres ve et al. lancet 2007增殖增殖 去分化去分化 囊液分泌囊液分泌scr1.2age (yrs)20-2930-3940-4950-5960-69243767202715161013526

7、2911273134911adapted from ritz et al, 1996, hypertension defined as bp 140/90ras存在于囊肿衬里上皮细胞存在于囊肿衬里上皮细胞reninangiotensinogenam j physiol renal physiol 287: f775f788, 2004.mahmoud loghman-adham et al. the intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. am j physiol

8、renal physiol 287: f775f788, 2004.ang aceang at1 receptorsras在在adpkd中的过度激活中的过度激活torres ve et al. synthesis of reninby tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease. kidney int 42: 364-373, 1992.正常肾正常肾肾动脉肾动脉狭窄狭窄多囊肾多囊肾ras影响影响adpkd进展的机制进展的机制压迫脉管系统压迫脉管系统囊肿生长囊肿生长生长因子增加生长因子增加ras的

9、激活的激活内皮素增加内皮素增加氧化应激介导的内皮损伤氧化应激介导的内皮损伤交感活性增加交感活性增加at1受体增加受体增加醛固酮增加醛固酮增加囊肿增殖囊肿增殖tgf-增加增加血管阻力增加血管阻力增加肾脏纤维化肾脏纤维化钠潴留钠潴留高血压高血压肾衰肾衰高血压增加高血压增加adpkd患者患者lvh的发生率的发生率chapman ab et al. left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. j am soc nephrol 1997;8:1292-7.adpkdadpkd患者高血压对肾存活

10、率的影响患者高血压对肾存活率的影响probability of renal survivaln=12years from diagnosishypertensiven=22chapman a et al. the renin-angiotensin aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidney disease .n. engl. j. med. 1990; 323: 10916.lglesias cg， et al. epidemiology of adult polycystic kidney disease, olm

11、sted county, minnesota: 1935-1980. aj kd 1983; 2(6): 630-9. 020406080100051015202530acei对对lvmi和尿白蛋白和尿白蛋白/肌酐的影响肌酐的影响ecder t et al. effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary albumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. am j kidney

12、 dis 2000; 35: 427-32.ecder t et al. reversal of left ventricular hypertrophy with angiotensin converting enzyme inhibition in hypertensive pations with autosomal dominant polycystic kidney disease.nephrol dial transplant（1999）14：1113-1116.acei治疗后尿白蛋白治疗后尿白蛋白/肌酐肌酐明显下降明显下降acei治疗后治疗后lvmi 明显下降明显下降acei 与

13、与-受体阻滞剂延缓肾功能比较受体阻滞剂延缓肾功能比较raoul zeltner et al. renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease. nephrol dial transplant (2008) 23: 573579.rigorous:严格血压控制严格血压控制standard:标准血压控制标准血压控制acei与与-受体阻滞剂的比较受体阻滞剂的比较acei/arbacei/

14、arb在延缓在延缓adpkdadpkd进展中的作用进展中的作用v目前关于目前关于acei/arb在延缓在延缓adpkd进展中作用的进展中作用的临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因此得出的结论也不一致此得出的结论也不一致v未来需要进行更多随机、大样本、前瞻性的临床未来需要进行更多随机、大样本、前瞻性的临床试验来明确试验来明确acei/arb在延缓在延缓adpkd进展中的确进展中的确切作用切作用acei/arb adpkd？halt pkd studyv目的：评价阻断目的：评价阻断raasraas在延缓在延缓adpkdadpkd患者肾脏囊肿进展和肾患

15、者肾脏囊肿进展和肾 功能下降的作用。功能下降的作用。v设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，10181018例例adpkdadpkd患者患者v分组：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中心分组：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中心随机试验。（随机试验。（aceiacei：赖诺普利；：赖诺普利；arbarb：替米沙坦）：替米沙坦） study a：early disease（gfr 60 ml/min/1.73 m2） study b：moderately advanced disease（gfr 30-60

16、ml/min/1.73 m2） v试验人群：试验人群：gfr 60 ml/min/1.73m2 且且bp130/80 mmhg的的adpkd患者患者v试验目的：试验目的：比较比较acei/arb联合治疗和联合治疗和acei单独治疗对多囊单独治疗对多囊肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾体积的影响体积的影响v预期结果：预期结果：acei/arb联合治疗与联合治疗与acei单独治疗相比将更加单独治疗相比将更加显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展 v试验人群：试验人群：gfr 30-60 ml/min/1.73m2 且合并有高血压的且合并有高血压的adpkd患者患者v试验目的：试验目的