慢性型肝炎的治疗目标前瞻性思考

1、1慢性乙型肝炎的治疗目标: 前瞻性思考bar/jan/2009/sl10 date of prep jan 092治疗药物及相关重要研究的时间1992ifn 被批准chb 治疗11998lvd2reveal揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. zoulim f, et al. j hepatol 2008;48(suppl.1):s2s19. 2. gsk. zeffix (lamivudine) eu spc. feb 2007. 3. gilead. hepsera (adefovir) eu spc. 2008. 4. liaw yf, et al. n

2、engl j med 2004;351:15211531. 5 roche. pegasys (pegylated interferon alfa-2a) eu spc. jun 2007. 6. bms. baraclude (entecavir) spc. jan 2008. 7. chen cj, et al. jama 2006;295:6573. 8. iloeje u, et al. gastroenterology 2006;130:678686. 9. novartis. sebivo (telbivudine) eu spc. feb 2007. 10. gilead. vi

3、read (tenofovir) eu spc. feb 2007.2003200520072008pegifn5adv3etv6ldt9tdf1020042006liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展43新药物和诊断技术的进步新药物和诊断技术的进步: : 临床指南的更新临床指南的更新2001200520072004200620082003apasl7aasld9美国专家组治疗指南10apasl11美国专家组治疗指南8美国专家组治疗指南5aasld6easl4apasl3aasld22000apasl1nih132009easl121. apasl working

4、party. j gastroenterol hepatol 2000;15:825841. 2. lok as & mcmahon bj. hepatology 2001;34:1225-1241. 3. liaw yf, et al. liver int. 2005;25:472-489. 4. the easl jury. j hepatol 2003;39:s3s25. 5. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2004;2:87106. 6. lok as & mcmahon bj. hepatology 2004

5、;39:857861. 7. liaw yf, et al. liver int 2005;25:472489; 8. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2006;4:936962. 9. lok as & mcmahon bj. hepatology 2007;45:507539. 10. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:1315-1341. 11. liaw yf, et al. hepatol int. 2008;2:263283. 12. easl.

6、j hepatol 2009;50:227242. 13. sorrell mf, et al. ann intern med 2009;150:104-110.4各指南推荐的治疗终点各指南推荐的治疗终点aasld 20071apasl 20082easl 20093hbeag(+) chb 患者 hbeag 血清转换 对 ifn 未作定义 hbeag 血清转换和/或 hbv dna 转阴 hbsag 转阴(“理想终点”) hbeag 血清转换(“满意终点”)hbeag(-) chb 患者 hbsag 转阴 hbv dna 转阴和alt复常 hbsag 转阴 (“理想终点”) hbv dna转

7、阴1. lok as & mcmahon bj. hepatology 2007;45:507539. 2. liaw yf, et al. hepatol int 2008;2:263283. 3. easl. j hepatol 2009;50:227242.5目前的证据显示 hbeag 血清转换不应是主要的治疗终点过去对 hbeag 血清转换的重视，是因为观察到hbeag(+) 患者比 hbeag(-) 患者，有较高的肝硬化比率1及较快速的病情进展21. lin sm, et al. j hepatol 2007;46:4552. 2. hsu ys, et al. hepato

8、logy 2002;35:15221527.6各治疗药物的各治疗药物的 hbeag hbeag 血清转换率相似血清转换率相似现有数据显示，大部分 hbeag(+) 患者不会在短期治疗后，达到 hbeag 血清转换。在一年的口服抗病毒疗法后，hbeag 血清转换比率为 1222%。keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:13151341.70204060801003022342127321920hbeaghbeag转阴转阴hbeaghbeag血清转换血清转换4848周周7272周周4848周周7272周周患者比率患者比率 (%)(%

9、)多数 hbeag(+) 患者不能于短期疗程中达到 hbeag 血清转换hbeag hbeag 血清学转换作为临床终点血清学转换作为临床终点: :peg-ifn alfa-2a peg-ifn alfa-2a 对比对比 lvdlvdpeg-ifn alfa-2a 180 g/wk (n = 271)lvd 100 mg/daily (n = 271)n = 72 n = 55n = 87 n = 52n = 91n = 57n = 81 n = 59hbeag(+) (87% 亚裔) 患者在经过 48 周治疗后，接受另外 24 周的随访lau gk, et al. n engl j med 2

10、005;352:26822695.8hbeag hbeag 血清学转换作为临床终点血清学转换作为临床终点: :etv etv 对比对比 lvdlvd02040608010022202118hbeag hbeag 转阴转阴hbeag hbeag 血清转换血清转换48 48 周之周之 患者反应比率患者反应比率 (%)(%)多数 hbeag(+) 患者不能通过短期治疗达到 hbeag 血清转换etv 0.5 mg/daylvd 100 mg/dayadapted from keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:13151341.9治疗

11、诱导治疗诱导 hbeag hbeag 血清转换后的肝炎复发血清转换后的肝炎复发亚洲地区的研究显示1,2， lvd 诱导 hbeag 血清转换后的复发率明显高于西方国家3若采用 hbeag 血清转换作为临床终点研究研究复发率复发率韩国; yoon sk,et al.52.0% (1 年)55.7% (2 年)台湾; lee cm,et al.45.4% (48 周)56.3% (72 周)印度; alexander g,et al.35.0% (6 个月)大约超过 50% 血清转换后的患者出现复发，显示这些患者需要接受长期治疗1,21. yoon sk, et al. intervirology

12、 2005;48:341349. 2. lee cm, et al. j hepatol 2002;37:669674. 3. alexander g, et al. bmc gastroenterol 2005;5:29.10目前认为，目前认为，hbeag hbeag 血清转换血清转换并非最佳的治疗终点并非最佳的治疗终点随访期随访期 39 39 个月个月 (n = 298)(n = 298)治疗诱导血清转换治疗诱导血清转换n = 116n = 116自发性血清转自发性血清转换换n = 182n = 182p p值值alt alt 缓解缓解( (月数月数) )14.114.122.522.50

13、.03700.0370hbeag(-) hbeag(-) 肝炎复发肝炎复发率率: :96 96 个月个月* *44.0%44.0%25%25%0.04600.0460hbeag hbeag 逆转率逆转率: :48 48 个月个月* *24.1%24.1%11.3%11.3% uln，并有可测 hbv dna来定义治疗诱导的血清转换明显不及自发性血清转换有效： hbeag(-) 肝炎复发率较高且快 血清转换较不持久lim sg, et al. hepatol int 2008;2:a217a218(abstract pe1049), and poster presentation at apas

14、l 2008.11hbv hbv 感染各阶段感染各阶段血清血清 hbv dna hbv dna 水平的变化水平的变化chuchu et al.et al. 200220021 1hbeaghbeag血清转换血清转换仅仅 hbeag hbeag 转阴转阴p p值值患者患者数目数目37371212hbv dna loghbv dna log10 10 (copies/ml)(copies/ml)(mean (mean sem) sem)病发时病发时hbeag hbeag 转阴时转阴时最后随访最后随访8.12 (0.23)8.12 (0.23)5.11 (0.26)5.11 (0.26)3.78 (

15、0.20)3.78 (0.20)7.68 (0.69)7.68 (0.69)4.55 (0.55)4.55 (0.55)3.92 (0.46)3.92 (0.46)nsnsnsnsnsnshbeag hbeag 血清转换及转阴均不代表血清转换及转阴均不代表 hbv dna hbv dna 转阴转阴1. chu c-j, et al. hepatology 2002;36:14081415. 2. yuen mf, et al. hepatology 2001;34:139145.12年龄中位数anti-hbe (%)hbeag 血清转换35.035.0-所有并发症57.257.273.573.

16、5腹水57.768.8自发性细菌性腹膜炎60.076.7静脉曲张54.376.3脑病变58.565.0肝细胞性肝癌59.081.1疾病进展与疾病进展与 hbeag hbeag 状态状态年龄中位数及肝硬化并发症/肝细胞性肝癌发生时之 hbeag / anti-hbe 状态持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤；持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤；对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。肝硬化并发症与 肝细胞性肝癌 的发生情况 3,233 位华人患者，随访期平均 46.9 个月yuen mf, et al.

17、 gut 2005;54:16101614.13基于现有的证据，hbsag 转阴是否适用于临床实践上的治疗终点?作为 hbv 感染缓解的指标，hbsag 转阴且血清转换至 anti-hbs，是显示肝炎缓解及康复的最可取终点11. hoofnagle jh, et al. hepatology 2007;45:10561075.14hbeag(-)hbeag(-) 患者长期随访期间患者长期随访期间之之 hbsaghbsag 转阴转阴比率比率 peg-ifn alfa-2a peg-ifn alfa-2a n = 116n = 116peg-ifn alfa-2a + lvdpeg-ifn alf

18、a-2a + lvdn = 114n = 114lvdlvdn = 85n = 85治疗后年数治疗后年数1 12 23 31 12 23 31 12 23 3hbsag hbsag 转阴转阴3%4/1166%7/1168%9/1164%5/1145%6/1148%9/1140%0/850%0/850%0/85hbsaghbsag 转阴转阴+ + anti-anti-hbshbs3%3/1164%5/1164%5/1163%3/1142%2/1143%3/1140%0/850%0/850%0/85marcellin p, et al. hepatology 2007;46(suppl.1):67

19、3a(abstract 979), and oral presentation at aasld 2007.15hbeag(+) hbeag(+) 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 患者经患者经 etv etv 或或 lvd lvd 治疗后治疗后120 120 周内之周内之 hbsag hbsag 转阴率转阴率etv-022研究: 709 位核苷初治患者接受 etv 或 lvd 治疗达最少 52 周最多 96 周在 120 周内检测 hbsag 是否转阴 (治疗期间或其后 24 周随访期间)0123456etv 0.5 mglvd 100 mg5.1%2.8%120 周内之 hbsag 转阴率 (%)

20、18/35410/355gish r, et al. hepatology 2006;44(suppl.1):558a(abstract 992), and oral presentation at aasld 2006.16口服口服抗病毒药物治疗期间抗病毒药物治疗期间hbsag hbsag 转阴率偏低转阴率偏低 报告指出，在口服抗病毒药物治疗达一年期间，hbsag 转阴率偏低( 13%)1 yuen, et al.：在 hbsag 转阴后，hbv 复制及转录持续处于低水平2hbsag 血清转换不代表不代表 hbv 的根除1. keeffe eb, et al. clin gastroente

21、rol hepatol 2008;6:268274. 2. yuen mf, et al. gastroenterology 2008;135:11921199.17easleasl临床指南临床指南20092009 对于 hbeag(+) 及 hbeag(-) 患者，理想的治疗终点是持久的hbsag 转阴 (不论是否伴随血清转换至 anti-hbs) 对于 hbeag(+) 患者，持久的 hbeag 血清转换是令人满意的终点 对于对于尚尚未达到未达到 hbeag hbeag 血清转换的血清转换的 hbeag(+) hbeag(+) 患者、及患者、及 hbeag(-) hbeag(-) 患者，患

22、者，其次的理想终点是其次的理想终点是 hbv dna hbv dna 持续处于不持续处于不可测水平可测水平easl. j hepatol 2009;50:227242.18hbv dna处于不可测水平 (采用最敏感的方法)，是临床研究及临床实践的共同目标hbv 持续复制是导致病情进展的关键1,21. liaw yf. antivir ther 2006;11:669679. 2. liaw yf, et al. hepatol int 2008;2:263283.19强效的强效的病毒抑制病毒抑制避免耐药+预防病情进展预防病情进展治疗策略的发展治疗策略的发展: : 长期持久病毒抑制的必要性长期持

23、久病毒抑制的必要性降低病毒载量至不可测水平维持对病毒复制的抑制双重保护长期持久的长期持久的病毒抑制病毒抑制chb chb 最终最终治疗目标治疗目标13131. liaw yf, et al. hepatol int 2008;2:263283. 2. lok asf & mcmahon b. hepatology 2007;45:507539.3. keeffe eb, et al. clin gastroenterology hepatol 2008;6:268274.20“高耐药基因屏障高耐药基因屏障” ” 等于等于 “ “低耐药低耐药” 耐药基因屏障定义为：出现原发性耐药所需的突

24、变数目1,2 耐药的发生率，与抗病毒药物的效力及基因屏障有关采用中度效力、基因屏障低的药物，较可能会导致耐药3 预防耐药的最佳方法，是采用基因屏障高的药物进行单药或联合疗法41. polyak sj. future virol 2008;3:221224. 2. lok as, et al. hepatology 2007;46:254265. 3. zoulim f, et al. j viral hepat 2007; 14:2936. 4. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:268274.21指南指南对于抗病毒药物选择

25、对于抗病毒药物选择建议建议美国专家组治疗指南 20081“可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类似物，作为核苷初治患者的起始治疗选择”1apasl 2008 共识声明2“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素”2easl 2009 治疗指南2“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。无论采用何种药物，宜维持 hbv dna 于不可测水平 (实时 pcr)”21. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:13151341. 2. liaw yf, et al. hepatol int 2008;2:263283. 3. easl. j hepatol 2009;50:227242.22治疗策略从短期向长期治疗的转变治疗策略从短期向长期治疗的转变 在短期治疗期间，大多数 hbeag(+) 患者不会达到 hbeag 血清转换1亚洲的患者在疗程终止后，复发率偏高24