临床抗生素药理讲稿ppt课件

1、CICU抗生素临床药理抗生素临床药理李彩娥临床药理v药物代谢动力学v药物效应动力学v药动学、药效学与疗效的关系剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics 药动学药动学Pharmacodynamics 药效学药效学抗菌药物的药动学与药效学抗菌药物的药动学与药效学药物代谢动力学Pharmacokinetic PK-概念vPK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用，任何药物在人体内的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination)的过程(ADME)以数学方程式加以

2、描画，此即为临床药物代谢动力学。v决议着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。药物代谢动力学Pharmacokinetic PK经典定义：是机体对药物的作用What the body does to the drug即药物体内过程，A.D.M.EDistribution Oral IngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV抗菌药物的杀菌主要PK参数药动学的根本概念v药时曲线和药时曲线下面积AUCv - 药时曲线反响药物进入人体后其浓度随时间变化，该曲线下面积即称为药时曲线下面积v峰值血药浓度Cmax/达峰时间T

3、maxv - Cmax：药物进入人体后所能到达的最大血药浓度程度成为峰值血药浓度。v - Tmax：从药至到达峰值血药浓度的时间。药动学的根本概念v 生物半衰期t1/2)v - 药物自体内消除半量所需时间成为生物半衰期，简称半衰期。v 稳态血药浓度Cssv - 临床上多次给药时，假设以一定时间间隔、以一样的剂量多次给药，那么在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定程度或在一定程度内上下动摇，该范围即称为稳态血药浓度。v 生物利用度v - 血管外给药者药时药物被吸收进入血液的速度和程度药物效应动力学Pharmacodynamics PD-概念vPD定义是药物对机体的作用(What t

4、he drug does to the body)，研讨药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学。vPD着重于研讨剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系药效学的根本概念v抗菌谱v抗菌活性v抑菌浓度v杀菌浓度v抗生素后效应PAEv抗菌素后白细胞活性加强效应Postantibiotic leukocyte enhancement, PALE抗菌谱v定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱。v抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如万古霉素、I代头孢菌素。v对多数细菌如包括G和G菌称为广谱抗生素，如2、3、4代

5、头孢菌素抗菌活性v定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的才干。可用药敏实验进展测定。v在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的浓度应尽能够得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时也可以为致病菌对该抗菌药物敏感。v通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高平安浓度最高平安浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用最低抑菌浓度vMICv 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时可以抑制培育基内细菌生长的最低抗菌浓度。vMIC50v 指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。vMIC90v 指抑制某种细菌90

6、%菌株生长的最低抗菌药物浓度。vMIC值低，阐明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。Control1 g/ml248163264128 256抗生素浓度抗生素浓度MIC Determinations-Broth Macrodilution MethodMIC=16g/ml杀菌浓度vMBCv 指抗菌药物使实验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需求的最低抗菌药物浓度。vMBC50 v 指一批实验菌中，抗菌药物能将50%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需求的抗菌药物浓度。vMBC90v 指一批实验菌中，抗菌药物能将90%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需求的抗菌药物浓度。最低

7、杀菌浓度MBC最低杀菌浓度：是指抗菌药物使实验菌最初的活最低杀菌浓度：是指抗菌药物使实验菌最初的活菌总数减少菌总数减少99.9%99.9%或以上所需求的最低抗菌药物或以上所需求的最低抗菌药物浓度。浓度。此试管所加此试管所加的药物浓度的药物浓度为为MIC值值MIC=4g/ml此试管所加的此试管所加的药物浓度为药物浓度为MBC值值MBC=16g/ml药敏实验的判别规范v微生物对抗生素是敏感还是耐药的判别，主要是经过将实验得出的MIC值同确定的药物临界浓度规范进展比较分析得出，特定药物的临界浓度有不同的规范，国内常用的是是由CLSI/NCCLS制定的规范。v临界浓度:又叫折点breakpoint。即

8、根据抗菌药物抑制细菌生长所需求的MIC结合常用剂量时在人体内所能到达的血药浓度划分细菌对各种抗菌药物敏感和耐药的界限。培训资料，仅供内部运用培训资料，仅供内部运用折点(breakpoint)举例：用纸片分散法测得利奈唑胺对肠球菌用纸片分散法测得利奈唑胺对肠球菌的抑菌圈直径为的抑菌圈直径为22mm，S/I/R？用稀释法或用稀释法或E-test法测得利奈唑胺对法测得利奈唑胺对肠球菌的肠球菌的MIC为为8g/ml，S/I/R？IR实验室获得的信息实验室获得的信息临床需求的信息结果解释 敏感敏感susceptible：表示测试菌能被测定药物常规：表示测试菌能被测定药物常规剂量给药后在感染部位到达的药物

9、浓度所抑制或杀灭，感剂量给药后在感染部位到达的药物浓度所抑制或杀灭，感染被治愈。染被治愈。 中介中介 (intermediate) : 指药物在体内生理浓集的部位指药物在体内生理浓集的部位或允许加大药物剂量治疗时有效；该范围还作为一缓冲区，或允许加大药物剂量治疗时有效；该范围还作为一缓冲区，防止由于微小技术误差导致的结果错误解释。防止由于微小技术误差导致的结果错误解释。 耐药耐药resistant：表示测试菌不能被在体内感染部位：表示测试菌不能被在体内感染部位所能到达的抗菌药物浓度所抑制，治疗无效。所能到达的抗菌药物浓度所抑制，治疗无效。 培训资料，仅供内部运用培训资料，仅供内部运用抗生素后效

10、应v抗生素后效应PAEv抗菌药物作用于细菌一定时间停顿接触后，其抑制细菌生长的作用仍可继续一段时间，此时间h即为PAE。v反响抗菌药物对细菌的继续作用，故而又称继续效应persistent effectv对G+菌，一切抗生素都有PAE.v对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长抗菌素后白细胞活性加强效应Postantibiotic leukocyte enhancement,PALEv在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的加强，可看作另外一种方式的PAE，表现为PAE延伸体内和体外。v有较长

11、PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延伸一倍对G-菌 药动学药动学/药效学参数药效学参数血 药 浓 度 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAEmg/L时间时间h抗菌药物的PK/PD分类 浓度依赖性浓度依赖性Concentration-dependentConcentration-dependent抗菌药物抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果添加。主要参数为效果添加。主要参数为AUC

12、0-24/MICAUC0-24/MIC或或Cmax/MICCmax/MIC。 时间依赖性时间依赖性Time-dependentTime-dependent抗菌药物抗菌药物 杀菌率在低倍杀菌率在低倍MICMIC时即已饱和时即已饱和( (通常通常4 45 5MIC)MIC)，在此浓度，在此浓度以上杀菌速度及强度不再添加，主要参数为以上杀菌速度及强度不再添加，主要参数为TimeMIC%TimeMIC%根据PK/PD的抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性与时间有关，但抗菌活性继续时间较长继续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌

13、接触时间亲密相关同细菌接触时间亲密相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycin daptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC Cmax/MIC 主要参数主

14、要参数TMICTMIC主要参数主要参数 TMIC, PAE TMIC, PAET1/2 T1/2 AUC/MICAUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性结合PK/PD合理运用抗生素v时间依赖性抗生素v 关键：优化细菌暴露于药物的时间v 临床运用：采用继续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间v浓度依赖性抗生素v 关键：添加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC v 临床运用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期能够减少v v 这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。v 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而加强。v 多无PAE，浓度

15、降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，普通3-4个半衰期给一次药。v 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。v 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁衍期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延伸给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案-内酰胺类PD特性与给药方案大环内酯类的PD特性与给药方案v根本属时间依赖性，但差别较大，难用一类参数描画。v红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类类似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。v 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积存于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发扬药物释放系统作用，其作用耐久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药