变应性支气管肺曲霉病诊治专家-共识(2022年修订版)解读

变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）解读发病机制临床表现实验室检查诊断治疗前

言

变应性支气管肺曲霉病（ABPA）临床表现多样，诊断标准不一，需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况2017年发布了《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》（第一版）近5年对发病机制、诊断标准、有关糖皮质激素、抗真菌药物和生物制剂治疗的研究证据；专家组在充分掌握上述新进展的基础上，结合我国临床实践，对共识进行了修订[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022年修订版）[J].中华结核和呼吸杂志,2022,45(12):1169-1179.相关概念变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张事实上，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（allergicbronchopulmonarymycosis，ABPM）近年来，针对因气道内真菌定植诱导的IgE相关的嗜酸性粒细胞肺部浸润性疾病，有人提出了一个涵盖范围更广的疾病概念，即变应性真菌性气道疾病（allergicfungalairwaysdisease，AFAD），其中包括ABPA/ABPM、真菌致敏性重症哮喘（severeasthmawithfungalsensitization，SAFS）等个体易感性

环境暴露，人类白细胞抗原（HLA）DR-2、HLADR-5为易感基因，表面活性蛋白A2基因多态性、白细胞介素（IL）-101082GA启动子多态性、IL-4α链受体多态性、Toll样受体（TLR）3基因多态性、囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）基因突变和rs35699176基因变异也与患病相关病原特点曲霉特异性IgE介导的Ⅰ型超敏反应和特异性IgG介导的Ⅲ型超敏反应在ABPA的发病机制中起核心作用发病机制至今仍未明确发病机制01病原-宿主相互作用发病机制01临床表现02多种多样，缺乏特异性

咳嗽、咳痰、喘息、胸闷

低热、消瘦、乏力、胸痛胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓

存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血或血性痰少数患者可以没有明显症状

急性加重时出现较明显的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻肺部可闻及湿啰音或哮鸣音

晚期患者可出现杵状指和发绀

由于黏液嵌塞可引起肺不张，体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音症状体征实验室检查——皮肤试验03点刺试验1皮内试验2皮肤试验质控要求高、患者耐受性较差、存在一定的过敏反应风险等。单独皮肤试验存在漏诊风险，建议同时进行血清特异性IgE（sIgE）测定3实验室检查——血清学检查03血清总IgE测定血清总IgE水平升高是ABPA诊断和随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标。血清总IgE界值，目前大多数学者建议为>1000U/ml（1U/ml=2.4ng/ml）特异性IgE测定血清曲霉sIgE是ABPA的特异性诊断指标，用于诊断曲霉致敏和ABPA的界值为>0.35kUA/L（A为变应原）烟曲霉特异性IgG测定如果ABPA患者出现高滴度的曲霉sIgG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示合并慢性肺曲霉病实验室检查——胸部影像学检查03ABPA的影像学表现为肺部浸润影和实变影，肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，不伴叶间隙移位，上中下肺部均可分布可以表现为一过性、反复性、游走性异常及永久性异常（图1,2,3）在急性加重期可表现为一过性影像学异常，而疾病缓解或控制后肺部浸润减少，但可见基础肺部病变在疾病后期可出现持久的影像学异常实验室检查——胸部影像学检查03图11例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）胸部CT

1A：双肺片状渗出影、树芽征，右上肺为著

1B：左下肺黏液嵌塞征（指套征或牙膏征）图2ABPA患者胸部CT的支气管扩张表现

2A：左上叶舌段和左下叶黏液栓

2B：右中叶中央性支气管扩张

2C：右上叶指套征2D：右下叶囊状支气管扩张和左下叶黏液栓图3ABPA患者胸部CT的气道黏液栓表现

3A：胸部CT纵隔窗表现为高密度影的黏液栓

3B：同一层面肺窗显示右下肺黏液嵌塞征，左肺支气管扩张实验室检查——胸部影像学检查03图4ABPA患者肺组织病理学表现

4A：肺组织可见大量嗜酸性粒细胞浸润HE中倍放大

4B：夏科‐雷登结晶HE高倍放大（箭头所示）

4C：烟曲霉菌丝六铵银染色高倍放大（箭头所示）

4D：烟曲霉菌丝过碘酸雪夫染色高倍放大（箭头所示）图51例ABPA患者口服激素治疗前后肺部CT影像学变化

5A：治疗前黏液嵌塞征

5B：另一层面显示治疗前黏液嵌塞征

5C：口服泼尼松治疗8周后显示黏液嵌塞征消失，遗留局部支气管扩张

5D：另一层面显示治疗后黏液嵌塞征消失实验室检查——其他检查03血嗜酸性粒细胞计数诊断ABPA的敏感度和特异度不高，诊断界值为>0.5×109个/L痰液检查在使用抗曲霉药物前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药肺功能检查评估肺功能损害的严重程度，评价治疗效果，典型的阻塞性通气功能障碍表现为FEV1/FVC<70%，FEV1占预计值<80%病理学检查对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等诊断、鉴别诊断、疾病分期042013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提出了ABPA诊断标准，有助于及时或早期诊断ABPA诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条（表1）1.相关疾病哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等诊断、鉴别诊断、疾病分期042.必须条件（同时具备）血清烟曲霉sIgE水平升高（>0.35kUA/L）或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性血清总IgE水平升高，通常>1000U/ml，但如果满足其他条件，≤1000U/ml也可考虑诊断3.其他条件（同时具备）外周血嗜酸性粒细胞>0.5×109个/L；使用激素者可正常，以往结果可作为诊断条件影像学与ABPA一致的肺部阴影血清烟曲霉sIgG抗体升高曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应真菌过敏性支气管炎、气道定植、SAFS（SAFS的诊断标准包括：（1）重症哮喘；（2）真菌致敏：真菌sIgE升高或真菌变应原皮肤试验阳性，但血清总IgE水平<1000U/ml。SAFS患者血清真菌sIgG不升高（阴性），无肺部浸润和支气管扩张等影像学表现）、ABPA/ABPM、侵袭性肺真菌病等其他具有相似表现的呼吸道疾病过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）、嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎、伴发哮喘的肺嗜酸性粒细胞浸润症等在我国易误诊为肺结核和肺部肿瘤诊断、鉴别诊断、疾病分期04诊断、鉴别诊断、疾病分期04ABPA的病程不一定按照上述顺序演变；在患者就诊时，也难以预料其是否会进入缓解期，是否会复发，抑或持续进展。一般认为早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险治疗05治疗05治疗05作用治疗方案注意事项口服激素是ABPA的基础治疗，能有效抑制过度免疫反应，并减轻曲霉引起的炎症损伤早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化激素Ⅰ期和Ⅲ期患者起始剂量推荐为0.5mg/kg，1次/d，2周；继以0.25mg/kg，1次/d，4~6周；酌情减量，建议每2周减5~10mg，可隔日给药。Ⅳ期患者可能需要长期口服小剂量激素维持治疗治疗时间依据疾病严重程度有所差异，疗程因人而异合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的剂量，密切监测血糖单用吸入激素（ICS）并无临床获益。全身激素减量至≤10mg/d时联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制治疗05作用治疗方案注意事项减少气道真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用，改善症状，减少口服激素的剂量，减少反复急性加重抗真菌药物伊曲康唑：成人常规用量为200mg/次，口服，2次/d，疗程4~6个月；如需继续用药，可考虑减至200mg/次，1次/d，4~6个月伏立康唑：200mg/次，口服，1次/12h（体重≥40kg），或100mg/次，口服，1次/12h（体重<40kg），疗程同伊曲康唑具有中心性支气管扩张患者的初始治疗，口服激素依赖或激素治疗后复发的患者，建议使用抗真菌药物建议用药期间监测血药浓度、肝功能治疗05作用治疗方案注意事项奥马珠单抗治疗ABPA可改善症状，减少口服激素剂量，减少急性加重和住院次数，并改善肺功能生物制剂治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重，利用剂量表来确定给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次），最大的治疗剂量为600mg，每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效，有效者建议继续用药，疗程至少12个月对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用其他生物制剂：美泊利单抗（mepolizumab）、瑞利珠单抗（reslizumab）、贝那丽珠单抗（benralizumab）、度普利尤单抗（dupilumab）等目前不作为常规推荐病情监测和预后06病情监测指标及随访周期总IgE水平：反映ABPA疾病活动性的重要指标，通常难以恢复到正常范围，治疗目标是使患者总IgE水平下降50%以上Ⅰ期或Ⅲ期患者每6~8周监测总IgE，达到治疗目标后，每2个月复查1次；完全缓解后，每6个月至1年复查1次治疗后，最初每6~8周随访1次，评估症状、血清总IgE水平、X线胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸性粒细胞降低，血清总IgE降低并稳定，可视为病情缓解临床缓解期患者的总IgE最低值可视为基线水平，若总IgE较基线水平升高>2倍，即使没有出现临床症状及肺部浸润影等改变，也提示疾病复发病情监测和预后06病情监测指标及预后血清曲霉sIgG在监测治疗反应方面无明显价值部分ABPA患者癌胚抗原（CEA）水平升高可能与嗜酸性粒细胞水平呈正相关，能否作为病情监测的指标，需进一步验证血清胸腺活化调节趋化因子（TARC）显著升高，参与过敏性炎症的持续过程，并与真菌致敏、疾病严重程度和临床表现相关，是有潜在价值的治疗应答相关生物标志物治疗后，最初每6~8周随访1次，评估症状、血清总IgE水平、X线胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸性粒细胞降低，血清总IgE降低并稳定，可视为病情缓解早诊断、规范治疗，预后较好。肺功能受损严重（FEV1<0.8L）的患者预后较差，肺功能检查可以评估患者肺通气功能受损程度，建议每年至少复查1次有待研究的问题07建议对我国不同地区哮喘人群特别是重症哮喘人群进行ABPA诊断检查以明确其患病率和危险因素建议利用我国的病例资源优势开展大样本的队列研究，明确ABPA的自然病程和预后我国尚缺乏ABPA的临床流行病学资料有待研究的问题07有必要对我国ABPA的诊治现状进行调查，结果对于针对性地传播ABPA诊治知识、提高临床诊治水平、制订适宜性诊治规范有重要意义ABPA存在较高的漏诊率和误诊率，治疗方案亦缺乏规范可循有待研究的问题07建议开展ABPA诊断标准的研究，为制订适宜我国人群的诊断标准提供科学依据目前、ABPA诊断标准多为专家观点和共识意见，诊断指标如皮肤试验、血清曲霉sIgE和sIgG检测等，很多医疗机构未开展；皮肤试验存在一定局限性，血清曲霉sIgG对于ABPA诊断特异度不高；重要诊断指标如血清总IgE临界值尚未统一有待研究的问题07建议开展相应研究予以明确单独使用ICS并无临床获益，但在ABPA患者激素减量时联合使用ICS是否有助于哮喘症状的控制，减少全身激素用量，并延迟首次出现急性加重的时间，仍需更多临床研究证据口服激素是ABPA的基础治疗药物，但对于初始剂量、剂量调整、疗程等，均缺乏一致意见有待研究的问题07建议开展相应研究，以探索