叶酸代谢简介

1、叶酸代谢简介叶酸代谢王晓会 124120035 12 生 A叶酸简介：叶酸 (folic acid ，FA)又称蝶酰谷氨酸，由喋啶核、 对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成， 是一种水溶性 B 族维生素。人体自 身不能合成叶酸， 需从食物或消化过程中解体的微生物菌体获得。 目 前人类所摄人的叶酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及药物和强 化食品中所添加的氧化型叶酸 (folic acid ，FA)。饮食中不同类型的叶 酸 在 体 内 经 肝 脏 代 谢 转 化 形 成 5- 甲 基 四 氢 叶 酸 (5-methyltetrahydrofolate ，5-MeTHF) 后进入血液循环系统被细胞吸 收

2、利用。 FA 作为一类重要的微营养物质，对保持染色体正常染色体 构像和 DNA正常甲基化起到重要作用。 FA 具有众多的衍生化合物， 包括蝶酰单谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及携带或不携带甲基的各种形 式，所有这些 FA的衍生分子统称 folate(FL) 植物或食品中的 FL 都 以多聚蝶酰谷氨酸形式存在，被摄人体内后，大部分被还原为 5- 甲 基四氢叶酸， 5-methylTHF 是进入血液的主要 FL。5-methylTHF 进入 细胞后通过一碳单位的若干传递过程，最后转变为四氢叶酸 (tetrahydrofolate ， THF)。叶酸的代谢过程： 叶酸主要涉及 DNA合成和 DNA甲基化两

3、个重要 的生物化学过程，一方面涉及尿嘧啶脱氧核苷酸 (dUTP)到胸腺嘧啶脱 氧核苷酸( dTTP)的合成。另一方面，通过同型半胱氨酸( HC)合成 甲硫氨酸( Met)、 S-腺苷甲硫氨酸( SMA)的生化过程进而影响 DNA 甲基化。当叶酸缺乏时会导致 dTTP合成受阻， dUTP积累并掺入 DNA， 可在继后的 DNA修复和修复过程中诱发基因突变、 DNA单双链断裂、 染色体的断裂及等位基因稳定性下降事件；叶酸缺乏也可导致 SMA 合成受阻，降低整体 DNA甲基化程度， 甚至改变细胞中的特异性甲基 化模式，从而改变基因表达方式， DNA甲基化水平的降低还可能导致 着丝粒异染色质凝聚水平下

4、降， 从而在有丝分裂过程中引起某些染色 体分离异常，形成非整倍体。FL 进入叶酸循环后，所参与的一碳单位传递转移包括几个关键 步骤：首先，一碳单位在 2 种不同氧化态 （ 甲酸氧化态和甲醛氧化态 ） 的 4 个位点进入叶酸循环：携带甲酸氧化态一碳单位的 FL 通过 5-formylTHF（5- 甲酰四氢叶酸 ） 、10-formylTHF（10- 甲酰四氢叶酸 ）、 5-formiminoTHF（5- 亚胺甲基四氢叶酸 ）3 个部位进入叶酸循环； 携带 甲醛氧化态一碳单位的 FL 通过 5，10-methyleneTHF（ 亚甲基四氢叶 酸， 5， 10-MnTHF）进入叶酸循环。携带一碳单位

5、的 FL 进入叶酸循环 以后，随即参与分子内一碳单位的传递与转换。 5， 1 0-甲基四氢叶 酸一方面作为甲基供体随后被用于 dTMP 合成，参与 DNA 的合成， 另一方面用于 Met 合成，从而形成在各种反应中所需的甲基供体之 一的 SAM ，参与蛋白质的合成或生物的甲基化。 5-formylTHF 及 10-fomylTHF 被转化为 5，10-methenyl THF ，后者随即被还原为 5， 10-MnTHF。 亚 甲 基 四 氢 叶 酸 还 原 酶 将 5， 10-MnTHF 还 原 为 5-methylTHF ，后者经甲硫氨酸合成酶催化转变为 THF，以接受下一 个碳单位。S-腺

6、苷高半胱氨酸 （S-adenosyl homocysteine，AdoHcy ，SAH） 可 逆水解生成腺苷 （adenosine，Ado） 和高半胱氨酸 （homocysteine ，Hcy） ， Hcy是一种含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met 的体内代谢产物。在 Met 合成酶的作用下，有叶酸、维生素 B12的参与，经过一系列代谢 过程，合成 Met，进而参与体内蛋白质代谢。S- 腺苷甲硫氨酸( SAM )是一种存在于所有活细胞中的重要代 谢中间体。 SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶 EC2 516催化腺苷 三磷酸 ( ATP)和甲硫氨酸 (Met) 合成的。SAM 所含的一个高能硫离子

7、能激活相邻碳原子的亲核攻击反应，使 SAM 在体内主要起着转甲 基、转硫和转氨丙基的作用。在多数细胞甲基化反应中， SAM 是唯 一的甲基供体。 许多细胞含有不同甲基转移酶， 这些酶转移 SAM 的 甲基到蛋白质、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫 原子上，此类甲基化反应的产物都是腺苷高半胱氨酸 (SAH) 。MTHFR 在叶酸代谢过程中能够不可逆地催化5，1 0-亚甲基四氢叶酸 (5，10-MTHF) 转变为 5-甲基四氢叶酸 (5- MTHF) ，后者作为叶酸在体内 的主要存在形式为同型半胱氨酸循环提供甲基使其最终转变为S-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸 HCY 又称高半胱氨酸 ,

8、是甲硫氨酸去甲基后形成 的一种含硫氨基酸 ,属于甲硫氨酸循环的中间产物。 HCY 可被重新甲 基化为甲硫氨酸，此反应又称为再甲基化途径 ,再甲基化反应需要甲 硫氨酸合成酶参与 ,同时需要维生素 B12 作为辅酶 ,在此条件下 ,HCY 与 5' -甲基四氢叶酸合成甲硫氨酸和四氢叶酸。上述叶酸代谢过程综合为下图 1上图中主要物质代谢受阻引发的疾病： FL 缺乏可引起的一系列人类 疾病和肿瘤，其风险提高的主要病因与机制在于 FL 对于维持 DNA完 整性具有至关重要的作用。当叶酸、维生素 B1 2 缺乏时，代谢途径 发生障碍， Hcy 就会在体内堆积，表现为血浆 Hcy 浓度升高，称高 同

9、型半胱氨酸血症， 而高同型半胱氨酸血症是动脉硬化、 心脑血管病 (coronary heartdisease，CHD) 和高血压等病的主要诱因， Hcy 代谢 异常现象，可能是导致动脉血管壁细胞膜组份发生改变的主要原因；SAM对 肝病、抑郁症、痴呆症、关节炎和空泡脊髓炎等疾病有显著的 治疗作用； HCY 可成为心、脑及外周血管疾病的一种独立危险因素，血管疾病遗传性同型半胱氨酸尿患者除有精神发育迟缓、 骨骼畸形等 异常外 , 常常存在较广泛和显著的大小动脉及静脉血管病变 , 而血浆 HCY浓度升高是此遗传性疾病的唯一代谢紊乱； 5-甲基四氢叶酸为同 型半胱氨酸向甲硫氨酸转变提供甲基， 5-甲基四

10、氢叶酸的减少使得体 内同型半胱氨酸升高及通用甲基供体 SAM 不足，最终导致 DNA 低 甲基化及一些由甲基化调控的相关原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌 及肝癌的风险升高等。叶酸缺乏的危害：叶酸受体表达变异与叶酸代谢叶酸参与体内一 碳单位的传递过程，在 DNA 合成、修复、甲基化及基因表达中有很 重要的作用。 一方面，叶酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要辅助因子 。 胸腺嘧啶合成酶将 dUMP 转化为 dTMP 的过程需 5，10-亚甲基四氢 叶酸为其提供甲基。 叶酸缺乏将导致 dUMP 积累，并错误掺入 DNA 。 大量掺入的 dUMP 在随后的 DNA 复制和修复过程中诱发基因突变、 DNA 单双链断裂、染色体断裂等基因组稳定性下降事件及细胞恶性 转化。另一方面， 5-MeTHF 在 MS 催化下将甲基转移到同型半胱氨 酸上，使其转变为甲硫氨酸，随即形成 S-腺苷甲硫氨酸， SAM 是胞 嘧啶甲基化过程中重要的甲基供体 。叶酸摄人不足将导致一碳单位 代谢失调，降低甲硫氨酸循环中 S-腺苷