细胞分裂与细胞周期

1、精选课件精选课件1第十三章第十三章 细胞分裂与细胞周期细胞分裂与细胞周期(cell division and cell cycle)精选课件精选课件2重点内容：重点内容：一、有丝分裂的时期及特点一、有丝分裂的时期及特点二、减数分裂：联会二、减数分裂：联会三、细胞周期的概念和各个时期的主要三、细胞周期的概念和各个时期的主要变化变化四、细胞周期的调控：四、细胞周期的调控：CDKCDK和和cyclincyclin五、检测点检测什么，决定什么五、检测点检测什么，决定什么 精选课件精选课件3细胞分裂细胞分裂(cell division):细胞周期细胞周期(cell cycle):精选课件精选课件4内容：

2、内容：精选课件精选课件5第一节第一节 细胞分裂细胞分裂精选课件精选课件6最基本的分裂方式；最基本的分裂方式；形成染色体和纺锤体；形成染色体和纺锤体；染色质等量分配；染色质等量分配；生成两个子细胞。生成两个子细胞。精选课件精选课件7核分裂核分裂胞质分裂胞质分裂精选课件精选课件8精选课件精选课件9精选课件精选课件10精选课件精选课件11精选课件精选课件12精选课件精选课件13染色质凝集成染色体染色质凝集成染色体-前前期的起始标志期的起始标志精选课件精选课件14精选课件精选课件15精选课件精选课件16centrosome)以星体以星体(aster)微管为微管为轨道，轨道，精选课件精选课件17 中心粒

3、中心粒 无定形基质无定形基质 中心体中心体精选课件精选课件18马达蛋白与中心体的极向移动马达蛋白与中心体的极向移动精选课件精选课件19精选课件精选课件20.核仁消失、核膜破裂核仁消失、核膜破裂精选课件精选课件21前期前期精选课件精选课件22精选课件精选课件23星体微管：星体微管：排列于中心体周围，在中心体向细排列于中心体周围，在中心体向细胞两极的移动中起主导作用胞两极的移动中起主导作用 。动粒微管（动粒微管（kinetochore microtubule） ：由纺由纺锤体的一极发出，末端附着于染色体动粒上。锤体的一极发出，末端附着于染色体动粒上。极微管（极微管（polar microtubul

4、e） ：来自纺锤体两来自纺锤体两极，彼此在纺锤体赤道面重叠、交叉的微管。极，彼此在纺锤体赤道面重叠、交叉的微管。 纺锤体（纺锤体（spindle）：）：是一种对细胞分裂及染色是一种对细胞分裂及染色体分离有重要作用的体分离有重要作用的临时性细胞器，由星体微临时性细胞器，由星体微管、动粒微管和重叠微管纵向排列构成管、动粒微管和重叠微管纵向排列构成呈纺锤呈纺锤样外观。样外观。精选课件精选课件24精选课件精选课件25精选课件精选课件26精选课件精选课件27主缢痕（初级缢痕）主缢痕（初级缢痕）着丝粒着丝粒主要成分蛋白质主要成分蛋白质含高度重复含高度重复DNA外层外层中层中层内层内层纺锤体微管纺锤体微管姐

5、妹姐妹着丝点（动粒）着丝点（动粒）精选课件精选课件28精选课件精选课件29精选课件精选课件30主要特点：主要特点：染色体达到最大程度的凝集，并且染色体达到最大程度的凝集，并且非随机地排列在细胞中央的赤道面上。非随机地排列在细胞中央的赤道面上。有丝分裂器有丝分裂器(mitotic apparatus)组成：染色体、星体、中心粒及纺锤体。组成：染色体、星体、中心粒及纺锤体。作用：作用：对于中期以后发生的染色体分离、染对于中期以后发生的染色体分离、染色体向两极的移动及平均分配到子代细胞等色体向两极的移动及平均分配到子代细胞等活动有关键作用。活动有关键作用。 精选课件精选课件31精选课件精选课件32精

6、选课件精选课件33中期染色体精选课件精选课件34主要特征：主要特征：染色体的两姐妹染色单体染色体的两姐妹染色单体发生分离，子代染色体形成并向细胞发生分离，子代染色体形成并向细胞两极移动。两极移动。姐妹染色单体分离的原因主要与其姐妹染色单体分离的原因主要与其彼此间的连接骤然消失相关，而动彼此间的连接骤然消失相关，而动粒微管的张力对其的影响不大。粒微管的张力对其的影响不大。精选课件精选课件35后期后期精选课件精选课件36精选课件精选课件37后期与后期后期与后期精选课件精选课件38微管解聚微管解聚微管滑动微管滑动精选课件精选课件39（四）末期（四）末期（telophase） 。 特点：子细胞核的形成

7、核分裂特点：子细胞核的形成核分裂完成。完成。染色体解螺旋成染色质染色体解螺旋成染色质核仁重现核仁重现核膜重新形成核膜重新形成精选课件精选课件40末期末期精选课件精选课件41精选课件精选课件42特点：特点： 当细胞分裂进入后期末或末期初，细胞当细胞分裂进入后期末或末期初，细胞开始进行胞质分裂。开始进行胞质分裂。在中部质膜的下方，出现由肌动蛋白在中部质膜的下方，出现由肌动蛋白和肌球蛋白聚集形成的和肌球蛋白聚集形成的收缩环收缩环（contractile ring）。）。 纺锤体解体，聚集于细胞中部，形成纺锤体解体，聚集于细胞中部，形成中体中体。 精选课件精选课件43收缩环收缩环精选课件精选课件44构

8、成收缩环的肌动蛋白、肌球蛋白微丝构成收缩环的肌动蛋白、肌球蛋白微丝束相互滑动，使收缩环缢缩，形成束相互滑动，使收缩环缢缩，形成分裂分裂沟。沟。 分裂沟加深至中体，细胞发生断裂，分裂沟加深至中体，细胞发生断裂，胞胞质分裂完成。质分裂完成。精选课件精选课件45精选课件精选课件46精选课件精选课件47間期前期中期后期末期精选课件精选课件48细胞分裂过程中通过有丝分裂细胞分裂过程中通过有丝分裂器以确保遗传物质平均分配到器以确保遗传物质平均分配到两个子细胞，确保遗传物质的两个子细胞，确保遗传物质的连续性和稳定性。连续性和稳定性。精选课件精选课件49AnaphaseTelophaseMetaphase精选

9、课件精选课件50精选课件精选课件51精选课件精选课件52有丝分裂过程示意图有丝分裂过程示意图精选课件精选课件53有性生殖个体生殖细胞形成过程中有性生殖个体生殖细胞形成过程中所进行的特殊分裂方式。所进行的特殊分裂方式。细胞连续细胞连续分裂两次分裂两次，DNADNA只复制一只复制一次次, ,结果产生染色体数目减半的生结果产生染色体数目减半的生殖细胞。殖细胞。精选课件精选课件54减数分裂分两个过程：减数分裂分两个过程：第一次减数分裂（第一次减数分裂（meiosis）：）：完成染完成染色体数目减半及遗传物质的交换。色体数目减半及遗传物质的交换。短暂间期：短暂间期：不发生不发生DNA合成，无染色体合成，

10、无染色体复制。复制。第二次减数分裂（第二次减数分裂（meiosis）：）：姐妹染姐妹染色单体分离。色单体分离。精选课件精选课件55意义：意义：保证有性生殖的生物上下代在染色保证有性生殖的生物上下代在染色体数目上的恒定。体数目上的恒定。奠定了生物变异及多样性的基础。奠定了生物变异及多样性的基础。精选课件精选课件56精选课件精选课件57精选课件精选课件58可分为：前期可分为：前期I、中期、中期I、后期、后期I、末期、末期I。其中其中以前期以前期I的细胞发生的生化和形态变化最为复的细胞发生的生化和形态变化最为复杂。具体分为：杂。具体分为：细线期、偶线期、粗线期、双细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变

11、期。线期、终变期。完成的主要标志是：同源染色体分离。完成的主要标志是：同源染色体分离。精选课件精选课件59主要特征：主要特征：持续时间长，从数周到数十年不等；持续时间长，从数周到数十年不等；胞核显著增大；胞核显著增大；染色质凝集；染色质凝集；染色体配对；染色体配对；片段交换。片段交换。精选课件精选课件60精选课件精选课件61指分别来自父母的、形指分别来自父母的、形态及大小相同的同源染色体相互靠近、配对。态及大小相同的同源染色体相互靠近、配对。二价体（二价体（bivalent）：同源染色体完全配对）：同源染色体完全配对后形成的复合结构。因其共有四条染色单体，后形成的复合结构。因其共有四条染色单体

12、，又被称为四分体（又被称为四分体（tetrad）。）。精选课件精选课件62侧生成分与中央成分之间由横向排列的、被侧生成分与中央成分之间由横向排列的、被称为称为L-C纤维的细丝相连。纤维的细丝相连。DNA和蛋白质（和蛋白质（DNA拓扑拓扑非组蛋白非组蛋白酶、组蛋白等）酶、组蛋白等）精选课件精选课件63 使两同源染色体之间使两同源染色体之间的连接变得更为牢固；的连接变得更为牢固；稳定二价体中同源染稳定二价体中同源染色体的紧密配对。色体的紧密配对。精选课件精选课件64精选课件精选课件65精选课件精选课件66；精选课件精选课件67精选课件精选课件68精选课件精选课件69精选课件精选课件70精选课件精选

13、课件712.中期中期 I精选课件精选课件72减数分裂中期减数分裂中期染色体（染色体（A）与有丝分裂中期染）与有丝分裂中期染色体（色体（B）动粒微管连接方式比较）动粒微管连接方式比较 精选课件精选课件73精选课件精选课件74精选课件精选课件75 第一次减数分裂后出现短暂的间期，此时期第一次减数分裂后出现短暂的间期，此时期不发生不发生DNA合成，无染色体复制，细胞中染合成，无染色体复制，细胞中染色体数目已经减半。色体数目已经减半。 某些生物第一次减数分裂结束后，可以不经某些生物第一次减数分裂结束后，可以不经过这一间期，直接进入第二次减数分裂。过这一间期，直接进入第二次减数分裂。精选课件精选课件76

14、精选课件精选课件77减数分裂过程示意图减数分裂过程示意图精选课件精选课件78减数分裂减数分裂与有丝分裂的比较与有丝分裂的比较有丝分裂有丝分裂减数分裂减数分裂发生范围发生范围体细胞体细胞生殖细胞生殖细胞分裂次数分裂次数12分裂过程分裂过程前期前期无染色体的配对、交换、重组无染色体的配对、交换、重组有染色体的配对、交换、重组（前期有染色体的配对、交换、重组（前期）中期中期二分体排列于赤道面上，动粒二分体排列于赤道面上，动粒微管与染色体的两个动粒相连微管与染色体的两个动粒相连四分体排列于赤道面上，动粒微管只与染四分体排列于赤道面上，动粒微管只与染色体的一个动粒相连（中期色体的一个动粒相连（中期 ）后

15、期后期染色单体移向细胞两极染色单体移向细胞两极同源染色体分别移向细胞两极（后期同源染色体分别移向细胞两极（后期 ）末期末期染色体数目不变染色体数目不变染色体数目减半（末期染色体数目减半（末期 ）分裂结果分裂结果子细胞染色体数目与分裂前相子细胞染色体数目与分裂前相同，子细胞遗传物质与亲代细同，子细胞遗传物质与亲代细胞相同胞相同子细胞染色体数目比分裂前少一半，子细子细胞染色体数目比分裂前少一半，子细胞遗传物质与亲代细胞及子细胞之间均不胞遗传物质与亲代细胞及子细胞之间均不相同相同持续时间持续时间一般为一般为 1-2h 较长，可为数月、数年、数十年较长，可为数月、数年、数十年Cell Division

16、 and Cell Cycle精选课件精选课件79 也称直接分裂，直接进行细胞核也称直接分裂，直接进行细胞核与细胞质的分裂方式。分裂过程中既与细胞质的分裂方式。分裂过程中既无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、核仁的解体。核仁的解体。精选课件精选课件802.2.遗传物质不一定平均分配到两个遗传物质不一定平均分配到两个 子细胞；子细胞；1.1.不形成纺锤丝和染色体；不形成纺锤丝和染色体；3.3.常见于低等动物，高等动物中也常见于低等动物，高等动物中也 存在。存在。精选课件精选课件81重点：重点：1 1、有丝分裂的时期及特点、有丝分裂的时期及特点2 2、减数分裂：联会

17、、减数分裂：联会精选课件精选课件82精选课件精选课件83 细胞周期是指连续分裂的细胞细胞周期是指连续分裂的细胞从一次从一次分裂结束开始分裂结束开始到下一次到下一次分裂完成分裂完成为止所经历的整个过为止所经历的整个过程。程。 精选课件精选课件84精选课件精选课件85精选课件精选课件86在高等生物中，一个细胞周期通常持续在高等生物中，一个细胞周期通常持续1232h，分裂期所需时间较短。，分裂期所需时间较短。是影响细胞周期时间的关键是影响细胞周期时间的关键 ：。精选课件精选课件87 典型的人的体细胞的典型的人的体细胞的细胞周期时间是细胞周期时间是24小小时：时：G1期约期约11小时小时S期约期约8小

18、时小时G2期期4小时小时M期期1小时小时精选课件精选课件88哺乳动物细胞周期时间表哺乳动物细胞周期时间表人人大大鼠鼠小小鼠鼠注：注：TC为细胞周期；为细胞周期；TG1、TS、T G2+M 分别为分别为G1、S期、期、G2/M期的时间。期的时间。 精选课件精选课件89精选课件精选课件90G1SG1G1G2SS精选课件精选课件91（一）（一）G1期期-DNA复制的准备期复制的准备期G1期是指有丝分期是指有丝分裂完成后与裂完成后与S期期DNA开始合成之开始合成之间的间歇时期，间的间歇时期，又称为又称为DNA合成合成前期。前期。精选课件精选课件921、G1期的主要特点：期的主要特点：精选课件精选课件9

19、3精选课件精选课件94限制点（限制点（restriction point)精选课件精选课件95精选课件精选课件961 1） 继续增殖细胞继续增殖细胞高度分化，已丧失增殖能力。高度分化，已丧失增殖能力。3 3） 不增殖细胞不增殖细胞由于由于R R点作用，暂时脱离细胞周期点作用，暂时脱离细胞周期不进行增殖，但给予适当刺激后不进行增殖，但给予适当刺激后可重新进入细胞周期。可重新进入细胞周期。2 2） 暂不增殖细胞暂不增殖细胞（G0期期)在细胞周期中连续运转的细胞。在细胞周期中连续运转的细胞。精选课件精选课件97从从DNADNA合成开始合成开始到到DNADNA合成结束合成结束的全过程，是细的全过程，是

20、细胞增殖周期的关胞增殖周期的关键阶段。键阶段。(二二) S期期-DNA复制复制精选课件精选课件981.DNA的复制的复制2.组蛋白的合成组蛋白的合成3.组蛋白持续磷酸化组蛋白持续磷酸化 4.中心粒的复制中心粒的复制 5.核小体组装核小体组装S S期主要特点：期主要特点：精选课件精选课件991. DNA复制是细胞分裂的基础复制是细胞分裂的基础 半保留复制半保留复制，保证了遗传物质的稳定性。，保证了遗传物质的稳定性。精选课件精选课件100DNADNA复制过程显示复制的复制过程显示复制的半不连续性半不连续性精选课件精选课件1012. 组蛋白的合成与组蛋白的合成与DNA的复制：的复制：同步进行同步进行

21、羟基脲阿羟基脲阿糖胞苷糖胞苷DNA 合成合成抑制物抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停止组蛋白合成停止精选课件精选课件102环己亚胺环己亚胺嘌呤霉素嘌呤霉素蛋白质合蛋白质合成抑制物成抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停止组蛋白合成停止精选课件精选课件103精选课件精选课件1041. S期促进因子期促进因子(S phase-promoting factor,SPF)-失活失活保证一个周期中保证一个周期中DNA只复制一次只复制一次2. 能量准备能量准备精选课件精选课件1053. 合成合成RNA和有丝分裂相关的蛋和有丝分裂相关的蛋白质白质：如微管蛋白的合成如微管蛋白的合成高浓度的

22、放线菌素高浓度的放线菌素DG2细胞细胞细胞不进入细胞不进入M期期抑制抑制RNA聚合酶聚合酶mRNA停止转录停止转录蛋白质合成停止蛋白质合成停止精选课件精选课件106M期促进因子（期促进因子（M-phase promoting factor or Mitosis promoting factor or Maturation promoting factor ，MPF)，是有丝分裂调，是有丝分裂调控因子，使细胞从控因子，使细胞从G2M, M期完成后，期完成后，MPF失活，细胞进入间期。失活，细胞进入间期。精选课件精选课件107精选课件精选课件1086. G2期存在限制点期存在限制点限制没有经过限制

23、没有经过DNADNA复制的细胞进入复制的细胞进入M M期，以保证错误的遗传物质不遗传期，以保证错误的遗传物质不遗传到子细胞。到子细胞。 如射线引起的如射线引起的DNADNA损伤可以作为信号损伤可以作为信号使细胞阻止在使细胞阻止在G2G2期限制点。期限制点。精选课件精选课件109M 期期 的的主要特点主要特点染色质凝集成染色体染色质凝集成染色体有丝分裂器的形成有丝分裂器的形成核仁和核膜的消失与重建核仁和核膜的消失与重建染色体的平均分配染色体的平均分配子细胞的形成子细胞的形成精选课件精选课件110重点：细胞周期的概念和重点：细胞周期的概念和各个时间的主要变化各个时间的主要变化精选课件精选课件111

24、精选课件精选课件112 寻找与细胞周期调控密切相关的基因及表达蛋白。 调控基因和蛋白在细胞周期中的动态变化及相互作用的规律。 内外因素怎样通过细胞内信号转导系统影响细胞周期？精选课件精选课件11320012001年年诺贝尔生理医学奖诺贝尔生理医学奖美国人美国人HartwellHartwell、英国人、英国人NurseNurse、HuntHunt细胞周期调控机理的研究而荣获。细胞周期调控机理的研究而荣获。精选课件精选课件114精选课件精选课件115精选课件精选课件116CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2Cyclin

25、EP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7 Cdc25A WeelMiklCdc25C Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc 生长因子生长因子限制点限制点 p16p15TGF p21p53p27TGF接触抑制接触抑制 与癌瘤相与癌瘤相关的蛋白关的蛋白精选课件精选课件117细胞周期蛋白细胞周期蛋白(cyclin)细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin- dependent kinase, CDK) 精选课件精选课件118精选课件精选课件119精选课件精选课件120精选课件

26、精选课件121精选课件精选课件122CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CyclinD2CyclinD3CyclinE432 AA303 AA295 AA290 AA292 AA395 AA433 AADestruction boxCyclin boxPEST4755210295425020128858136561415614156141128215精选课件精选课件123精选课件精选课件124 PEST序列：脯氨酸（序列：脯氨酸（P）谷氨酸（）谷氨酸（E）丝氨酸（丝氨酸（S）和苏氨酸（）和苏氨酸（T）的顺序。）的顺序。 PEST序列序列精选课件精选课件125cyclinA

27、、B常常是通过多聚泛素化途径被降解的。常常是通过多聚泛素化途径被降解的。精选课件精选课件126三种酶协同作用三种酶协同作用，多个泛素分子相继与前一个，多个泛素分子相继与前一个泛素分子的赖氨酸残基相连，在泛素分子的赖氨酸残基相连，在cyclinA、B上上构成一条构成一条多聚泛素链多聚泛素链；此链可作为标记物被；此链可作为标记物被蛋蛋白酶体识别白酶体识别，进而被其降解。，进而被其降解。将将E2结合的泛素与结合的泛素与cyclin分子破坏框附近的分子破坏框附近的赖氨酸残基连接。赖氨酸残基连接。精选课件精选课件127cyclin A/B经多聚泛素化途径被降解经多聚泛素化途径被降解 精选课件精选课件12

28、8精选课件精选课件129分子结构：分子结构：存在一段激酶结构域，其中存在一段激酶结构域，其中有一小段序列具有高度保守性，是介导有一小段序列具有高度保守性，是介导激酶与周期蛋白结合的区域。激酶与周期蛋白结合的区域。现已被鉴定的现已被鉴定的Cdk为为Cdk18。在细胞周期进程中在细胞周期进程中cyclin可不断被合成与可不断被合成与降解，降解，Cdk对蛋白质磷酸化的作用也因此对蛋白质磷酸化的作用也因此呈现出周期性的变化。呈现出周期性的变化。精选课件精选课件130 细胞周期中一些主要的细胞周期中一些主要的Cdk与与cyclin的结合关的结合关系及作用特点系及作用特点Cdk类型类型结合的结合的cycl

29、in主要作用时期主要作用时期作用特点作用特点Cdk1cyclinAG2促进促进G2期向期向M期转换期转换 cyclinB G2 、M磷酸化多种与有丝分裂相关的蛋磷酸化多种与有丝分裂相关的蛋白，促进白，促进G2期向期向M期转换期转换Cdk2cyclinAS能启动能启动S期的期的DNA的复制，的复制， 并阻止已复制的并阻止已复制的DNA再发生复制再发生复制cyclin EG1晚期晚期使晚使晚G1期细胞跨越限制点向期细胞跨越限制点向S期发期发生转换生转换 Cdk3 ? G1Cdk4cyclinD(D1D2D3)G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期细胞跨越限制点向期细胞跨越限制点向S期发期发生转换生转换

30、Cdk5?G0？ Cdk6 cyclinD(D1D2D3)G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期细胞跨越限制点向期细胞跨越限制点向S期发期发生转换生转换 精选课件精选课件131 Cdk激活机制激活机制精选课件精选课件132精选课件精选课件133磷酸化发生于磷酸化发生于Cdk的两个氨基酸残基位点的两个氨基酸残基位点抑制性抑制性Tyr15：位于位于Cdk与与ATP结合的区域，由结合的区域，由weel激激酶磷酸化，此时整个酶磷酸化，此时整个Cdk激酶活性仍处于抑制状态。激酶活性仍处于抑制状态。活性活性Thr161：位于位于T环，由环，由CAK磷酸化后，活性增强。磷酸化后，活性增强。当当Thr161被磷酸

31、化后，由于被磷酸化后，由于Tyr15的抑制状态，需在的抑制状态，需在Cdc25磷酸酶的催化下发生去磷酸化，磷酸酶的催化下发生去磷酸化，Cdk才最终被才最终被激活。激活。精选课件精选课件134精选课件精选课件135磷酸化多种与细胞周磷酸化多种与细胞周期相关的蛋白；期相关的蛋白；触发细胞周触发细胞周期的不同事期的不同事件的发生。件的发生。精选课件精选课件136某些某些CDK1CDK1底物及磷酸化后可能产生底物及磷酸化后可能产生的生理效应的生理效应 精选课件精选课件137哺乳动物的哺乳动物的Cdk激酶抑制物（激酶抑制物（Cdk inhibitor，CKI）可被分为两大家族：）可被分为两大家族： CI

32、P/KIP家族成员：家族成员：p21Cip1/Waf1、p27Kip1、p57Kip等；等；INK4家族成员：家族成员：p16 INK4、 p15 INK4、p18 INK4等。等。CKI对对Cdk的抑制作用的抑制作用通过与通过与cyclin-Cdk复复合物结合，改变合物结合，改变Cdk分子活性位点的空间分子活性位点的空间位置实现。位置实现。 精选课件精选课件138 抑制因子抑制因子 作用的作用的CDK 主要生理功能主要生理功能 p21 多种多种CDKs 参与增殖、分化与衰老的调节参与增殖、分化与衰老的调节 p27 CDK2,CDK4 主要阻主要阻 抑抑G1/S转移转移 p16 CDK4/CD

33、K6 影响影响R点点,主要阻抑主要阻抑G1S转移转移 p15 CDK4/CDK6 主要阻抑主要阻抑 G1S转移转移哺乳动物中主要的CKI精选课件精选课件139G1SG2 MDNA损伤损伤p53p21PCNA-DNA聚合酶聚合酶 Cyclin B-Cdk 1Cyclin E-Cdk 2cdc 25p21蛋白主要功能示意图蛋白主要功能示意图精选课件精选课件140在细胞周期各阶段，在细胞周期各阶段，不同的不同的CKI可与相应的可与相应的cyclin-Cdk复合物结合复合物结合，形成三元复合物，形成三元复合物，参与细胞周期的调控。参与细胞周期的调控。 精选课件精选课件141Cdk激活机制示意图激活机制

34、示意图精选课件精选课件142cyclin-Cdk复合物复合物是细胞周期调控体系的是细胞周期调控体系的核心核心，其周期性的形成及降解，引发了，其周期性的形成及降解，引发了细胞周期进程中特定事件的出现，并促细胞周期进程中特定事件的出现，并促成了成了G1期向期向S期、期、G2期向期向M期、中期向后期、中期向后期等关键过程期等关键过程不可逆的转换不可逆的转换。精选课件精选课件143精选课件精选课件144CDK精选课件精选课件145cyclin-Cdk复合物控制复合物控制G1期向期向S期转变的期转变的两种方式：两种方式：精选课件精选课件146 cyclin-Cdk复合物激活周期复合物激活周期转换相关蛋白

35、：转换相关蛋白：进入进入G1期：期：cyclinD合成合成，与，与Cdk4、6结合，活化某些转录结合，活化某些转录因子；因子；G1晚期：晚期：cyclinE合成合成，与，与Cdk2结合，活化其它一些转结合，活化其它一些转录因子，与录因子，与DNA复制相关基复制相关基因的表达启动，产生因的表达启动，产生DNA合合成所需的酶与蛋白质，为细胞成所需的酶与蛋白质，为细胞进入进入S期做准备。期做准备。精选课件精选课件147精选课件精选课件148精选课件精选课件149精选课件精选课件150 S期中期中cyclin-Cdk复合物的作用复合物的作用cyclinD/E-Cdk复合物中的复合物中的cyclin发生

36、降解，使发生降解，使得已进入得已进入S期的细胞将无法向期的细胞将无法向G1期逆转；期逆转； cyclinA-Cdk复合物启动复合物启动DNA的复制，并阻止的复制，并阻止已复制的已复制的DNA再发生复制。再发生复制。 cyclinA-Cdk是是S期最主要的期最主要的cyclin-Cdk复合物。复合物。精选课件精选课件151精选课件精选课件152保证保证pre-RC不在同一个起不在同一个起始点或其它任何一个起始始点或其它任何一个起始点再聚合点再聚合: 1）cdc6与与ORC分离；分离； 2）磷酸化）磷酸化cdc6,使其经使其经SCF介导的泛素化被降解；介导的泛素化被降解； 3）磷酸化）磷酸化Mcm

37、蛋白蛋白,使其使其从胞核中输出。从胞核中输出。精选课件精选课件153精选课件精选课件154精选课件精选课件155MPFCdk1：为一种为一种Ser/Thr激酶，是激酶，是MPF的活性单位的活性单位，在整个细胞周期进，在整个细胞周期进程中的表达均程中的表达均较为恒定较为恒定。 cyclinB：具有激活具有激活Cdk1及选择激酶底及选择激酶底物的功能，为物的功能，为MPF的调节单位的调节单位，表达随细胞周期进程表达随细胞周期进程发生变化发生变化。MPFMPF的组成：的组成：精选课件精选课件156MPF的形成及激活的形成及激活Cdc25与与Cdk1结合结合Tyr15、Thr14去磷酸化去磷酸化Thr

38、161保持磷酸化保持磷酸化精选课件精选课件157精选课件精选课件158精选课件精选课件159精选课件精选课件160 M期中期中cyclin-Cdk复合物的复合物的作用作用-MPFM期细胞在形态结构上所发生的变化以及期细胞在形态结构上所发生的变化以及中期向后期、中期向后期、M期向下一个期向下一个G1期的转换均期的转换均与与MPF相关。相关。 1）MPF对对M期早期细胞形态结构变化的作期早期细胞形态结构变化的作用用精选课件精选课件161核膜裂解：核膜裂解：核纤层蛋白核纤层蛋白丝氨酸残基磷酸化丝氨酸残基磷酸化 ，引，引起核纤层纤维结构解体，核膜破裂成小泡。起核纤层纤维结构解体，核膜破裂成小泡。 纺锤

39、体形成：纺锤体形成：多种多种微管结合蛋白微管结合蛋白进行磷酸化进行磷酸化 ，使微管发生重排，促进纺锤体的形成。使微管发生重排，促进纺锤体的形成。染色质凝集：染色质凝集： 磷酸化磷酸化组蛋白组蛋白H1上与有丝分裂有关的特殊位点上与有丝分裂有关的特殊位点诱导染色质凝集；诱导染色质凝集； 直接作用于直接作用于染色体凝集蛋白染色体凝集蛋白，介导染色体形成，介导染色体形成超螺旋化结构，进而发生凝集。超螺旋化结构，进而发生凝集。精选课件精选课件1622）MPF促进中期细胞向后期的转换促进中期细胞向后期的转换中期染色体两姐妹染色单体的分离是启动后期的关键。中期染色体两姐妹染色单体的分离是启动后期的关键。粘着

40、蛋白：主要由粘着蛋白：主要由Scc1与与Smc两类蛋白构成。两类蛋白构成。 securin蛋白：与分离酶结合，抑制分离酶活蛋白：与分离酶结合，抑制分离酶活性，从而性，从而保证粘着蛋白连接活性。保证粘着蛋白连接活性。MPF作用：使作用：使APC磷酸化，引起磷酸化，引起securin蛋白蛋白降解，分离酶释放，降解，分离酶释放，分解分解Scc1，着丝粒分离，着丝粒分离，进入后期。进入后期。精选课件精选课件163精选课件精选课件164精选课件精选课件165MPFPAPC的激活与染色单体的分离的激活与染色单体的分离精选课件精选课件166精选课件精选课件167Rao H., et al., Nature

41、410, 955-959精选课件精选课件168Accumulation of Scc1 in yeast increases chromosome instability 精选课件精选课件169Mouse UBR2 is the ubiquitin ligase of the N-end rule pathway精选课件精选课件170 cyclinB APC（泛素连接酶）（泛素连接酶） 降解降解 MPF解聚、失活解聚、失活组蛋白去磷酸化组蛋白去磷酸化 染色体去凝集染色体去凝集 核纤层蛋白去磷酸化核纤层蛋白去磷酸化 核膜组装核膜组装核形成核形成 肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化 收缩环溢缩、分裂

42、沟加深收缩环溢缩、分裂沟加深胞质分裂胞质分裂3）MPF在细胞退出在细胞退出M期中的作用期中的作用精选课件精选课件171cyclinB的变化是关键的变化是关键精选课件精选课件172Cdk1水平水平CyclinB水平水平MPF水平水平精选课件精选课件173精选课件精选课件174( (二二) )细胞周期检测点细胞周期检测点监控细胞周期的运行监控细胞周期的运行精选课件精选课件175细胞周期检测点（细胞周期检测点（checkpoint）：）：细细胞中存在着一系列监控系统，可对细胞中存在着一系列监控系统，可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测，只有当这些事件完成或故

43、加以检测，只有当这些事件完成或故障修复后，才允许细胞周期进一步运障修复后，才允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点。行，该监控系统即为检测点。精选课件精选课件176精选课件精选课件177精选课件精选课件178精选课件精选课件179精选课件精选课件180 ATR激活激活 磷酸化激活磷酸化激活Chk1激酶激酶 磷酸化磷酸化cdc25磷酸酶磷酸酶 cyclinA/B-cdk1复合物被抑制复合物被抑制 S M1. 未复制未复制DNA检测点检测点 监控监控DNA复制复制：识别未复制识别未复制DNA并抑制并抑制MPF激活，使激活，使未发生未发生DNA复制的细胞不能进入有丝复制的细胞不能进入有丝分裂。

44、分裂。精选课件精选课件181Mechanisms of ATM and ATR activation精选课件精选课件182Checkpoint regulation by the DDR精选课件精选课件183Mad2激活激活 cdc20失活失活 APC活化受阻活化受阻 securin蛋白多聚泛素化受阻蛋白多聚泛素化受阻 着丝粒不能分离着丝粒不能分离 中期中期 后后期期2. 纺锤体组装检测点纺锤体组装检测点监控纺锤体的组装：监控纺锤体的组装：阻止纺锤体装配不完全或发生错误的中阻止纺锤体装配不完全或发生错误的中期细胞进入后期。期细胞进入后期。精选课件精选课件1843. 染色体分离检测点染色体分离检

45、测点监控后期末子代监控后期末子代染色体在细胞中的位置：染色体在细胞中的位置：阻止子代染阻止子代染色体未正确分离前末期及胞质分裂的色体未正确分离前末期及胞质分裂的发生。发生。 Cdc14磷酸酶的活化，能促使磷酸酶的活化，能促使M期期cyclin经多聚泛经多聚泛素化途径被降解，导致素化途径被降解，导致MPF活性的丧失，引发细活性的丧失，引发细胞转向末期。胞转向末期。 如果后期末子代染色体分离方向出现异常，如果后期末子代染色体分离方向出现异常，Cdc14就不会从核仁中释放就不会从核仁中释放，细胞向末期的转变，细胞向末期的转变受阻，不能退出有丝分裂。受阻，不能退出有丝分裂。 精选课件精选课件1854.

46、 DNA损伤检测点损伤检测点监控监控DNA损伤的修损伤的修复：复：阻止有阻止有DNA损伤的细胞周期继续进损伤的细胞周期继续进行，直到行，直到DNA损伤被修复。损伤被修复。 如果细胞周期被阻在如果细胞周期被阻在G1或或S期期，受损的碱基将，受损的碱基将不能不能被复制被复制，由此可避免基因组产生突变以及染色体结，由此可避免基因组产生突变以及染色体结构的重排。构的重排。 如果细胞周期被阻在如果细胞周期被阻在G2期期，可使，可使DNA双链断片得以双链断片得以在细胞进行有丝分裂以前在细胞进行有丝分裂以前被修复被修复。精选课件精选课件186检测点类型检测点类型 作用特点作用特点 与作用相关的主与作用相关的

47、主要蛋白质要蛋白质 未复制未复制DNA检测点检测点 监控监控DNA复制复制，决定细胞，决定细胞是是否进入否进入M期期 ATR、Chl1、 Cdc25、 cyclinA/B-Cdk1 纺锤体组装纺锤体组装检测点检测点 监控纺锤体组装监控纺锤体组装，决定细胞，决定细胞是否进入后期是否进入后期 Mad2、APC、securin 染色体分离染色体分离检测点检测点 监控后期末子代染色体在细监控后期末子代染色体在细胞中的位置胞中的位置，决定细胞，决定细胞是否是否进入末期及发生胞质分裂进入末期及发生胞质分裂 Tem1、 Cdc14、M期期cyclinDNA损伤损伤检测点检测点 监控监控DNA损伤的修复损伤的

48、修复，决定，决定细胞周期细胞周期是否继续进行是否继续进行 ATM/ATR、ChK1/2、p53、Cdc25 细胞周期检测点的特点及作用机制细胞周期检测点的特点及作用机制 精选课件精选课件187（三）与细胞周期调控相（三）与细胞周期调控相关的多种因子关的多种因子精选课件精选课件188精选课件精选课件189：通过血液运送作用于远处通过血液运送作用于远处 的细胞，如表皮生长因子；的细胞，如表皮生长因子；：作用于邻近细胞作用于邻近细胞 ；：源于产生生长因子的细胞源于产生生长因子的细胞 本身，如肿瘤细胞。本身，如肿瘤细胞。精选课件精选课件190 生生 长长 因因 子子 来来 源源 靶靶 细细 胞胞 分分

49、子子量量 ( (1 10 03 3) ) 表表皮皮生生长长因因子子 ( (E EG GF F) ) 颌颌下下腺腺 上上皮皮、成成纤纤维维、成成骨骨 6 6 神神经经生生长长因因子子 ( (N NG GF F) ) 颌颌下下腺腺 交交感感神神经经节节 1 14 40 0 血血小小板板源源生生长长因因子子 ( (P PD DG GF F) ) 血血小小板板 结结缔缔组组织织、成成纤纤维维 平平滑滑肌肌、神神经经胶胶质质 2 28 8- -3 33 3 胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子 ( (I IG GF F) ) 血血浆浆 血血清清 骨骨、成成纤纤维维 5 5- -1 10 0 成成纤纤维维细细

50、胞胞生生长长因因子子( (F FG GF F) ) 垂垂体体 中中胚胚层层 1 13 3. .4 4 精选课件精选课件191作用阶段：作用阶段：G1期、期、S期。期。精选课件精选课件192精选课件精选课件193 对多数类型细胞而言，在对多数类型细胞而言，在G G1 1期向期向S S期转期转换中起负调节作用，使细胞滞留于换中起负调节作用，使细胞滞留于G G1 1/S/S期，而不能向期，而不能向S S期转换。期转换。对间质来源的细胞，如成骨细胞，对间质来源的细胞，如成骨细胞，TGF-TGF-则表现为促进细胞分裂。则表现为促进细胞分裂。精选课件精选课件194精选课件精选课件195精选课件精选课件19

51、6精选课件精选课件197精选课件精选课件198精选课件精选课件199精选课件精选课件200精选课件精选课件201精选课件精选课件202精选课件精选课件203精选课件精选课件204原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）：）：在脊椎动物正常细在脊椎动物正常细胞中，与胞中，与V-onc相似的同源相似的同源DNA序列序列被称为被称为细胞癌细胞癌基因（基因（cellular oncogene，C-onc）或原癌基因）或原癌基因。 原癌基因为原癌基因为显性基因显性基因，为细胞生长、增殖所必需。，为细胞生长、增殖所必需。 原癌基突变或过度表达，将导致细胞增殖异常，原癌基突变或过度表达，将导致细胞

52、增殖异常，引起引起 癌变。癌变。 精选课件精选课件205精选课件精选课件206正常细胞所具有的、能抑制细胞恶性增殖的一类正常细胞所具有的、能抑制细胞恶性增殖的一类基因，基因，其编码的蛋其编码的蛋白质通常能与转录因子结合或本身即为转录因子。白质通常能与转录因子结合或本身即为转录因子。抑癌基因为隐性基因抑癌基因为隐性基因，在正常的二倍体细胞中，在正常的二倍体细胞中，当两个等位基因同时发生缺失或失活，将导致细当两个等位基因同时发生缺失或失活，将导致细胞增殖失控、发生癌变。胞增殖失控、发生癌变。精选课件精选课件2071. Rb：产物为一种产物为一种分布于胞核分布于胞核的，分子量为的，分子量为105,0

53、00的蛋的蛋白质。白质。在细胞周期中，在细胞周期中，pRb可通过改变其磷酸化状态，控可通过改变其磷酸化状态，控制与其结合的转录因子活性，进而影响细胞周期相制与其结合的转录因子活性，进而影响细胞周期相关蛋白基因的表达。关蛋白基因的表达。 Rb蛋白在蛋白在G1期向期向S期转换期转换中的作用中的作用 精选课件精选课件2082. p53： 产物的分子量为产物的分子量为53, 000，分布于胞核分布于胞核 。 作为转录因子与其他转录因子结合，在细胞作为转录因子与其他转录因子结合，在细胞周期进程中，直接或间接影响细胞周期相关周期进程中，直接或间接影响细胞周期相关基因的转录，使细胞滞留于基因的转录，使细胞滞

54、留于G1期。期。精选课件精选课件209精选课件精选课件210精选课件精选课件211机制：损伤刺激了原处于机制：损伤刺激了原处于G0期的细胞重新进入期的细胞重新进入细胞周期进程。细胞周期进程。组织分布：肝、肾、骨胳等不发生增殖的组织。组织分布：肝、肾、骨胳等不发生增殖的组织。 精选课件精选课件212 外界损伤发生外界损伤发生 胞外信号传递到胞内胞外信号传递到胞内 激活激活 cyclin-Cdk激酶激酶 Rb蛋白磷酸化蛋白磷酸化 与与Rb蛋白结合的转录因子被释放、活性恢复蛋白结合的转录因子被释放、活性恢复 激活激活 细胞分裂相关的基因转录细胞分裂相关的基因转录 产物促进细胞进入细胞周期产物促进细胞进入细胞周期高度分化的细胞重新进入细胞周期的过程：高度分化的细胞重新进入细胞周期的过程：精选课件精选课件213( (一一) )肿瘤细胞的肿瘤细胞的G1G1期通常较长期通常较长1. 肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期的特点的特点精选课件精选课件214正常细胞 周期时间（h） 肿瘤细胞 周期时间（h） 食道上皮 144 食管癌 250.8 胃上皮 66 胃癌 80结肠上皮 2428 结肠癌 22125骨髓细胞 2440 急性白血病 4896 精选课件精选课件215