TGF―β1基因核苷酸多态性与妊高症的关系研究进展

1、tgf- p 1基因核苷酸多态性与妊高症的关系研究进展摘要：妊高症(hypertensive disorders in pregnancy)是由于全身小血管痉挛引起孕妇高血压、水肿 和蛋白尿，是产科的重要并发症。有研究认为，妊高症发病 与tgf-p 1之间有着非常紧密的联系，tgf-p 1是重要的促 纤维化因子，能够促进成纤维细胞的表型转化，通过多种途 径诱导胶原蛋白、蛋白多糖、层粘蛋白等细胞外基质成分合 成增加，并导致血管内皮细胞和造血祖细胞的生长抑制，而 且会降低血浆中thf-p的生物学活性，从而导致了妊娠期 血管类疾病的发生，但是其具体的发生机制尚未有定论，基 于此，本研究对前人tgf-

2、0 1基因核苷酸多态性与妊高症相 关性进行现状分析，总结和归纳了这部分研究。关键词：tgf- 0 1 ；核苷酸多态性；妊高症 妊高症，即以往所说的妊娠中毒症、先兆子痫等，是孕妇特有的病症，多数发生在妊娠20 w与产后2 w，约占所有 孕妇的5%。其中一部分还伴有蛋白尿或水肿出现，称之为妊 娠高血压综合症，病情严重者会产生头痛、视力模糊、上腹 痛等症状，若没有适当治疗，可能会引起全身性痉挛甚至昏 迷。由于全身小血管痉挛引起孕妇高血压、水肿和蛋白尿， 是产科的重要并发症。尤其是重度妊高症容易导致产妇发生 子痫、心功能衰竭、肾功能衰竭等，严重影响母婴的生命和 生存质量，是孕产妇死亡的重要原因之一1。

3、1 tgf-3 1基因的生物学特征tgf-3 1是重要的促纤维化因子，tgf-3 1作为纤维化 的启动因子能够诱导结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, ctgf-)产生2，能够促进成纤维细胞的 表型转化，通过多种途径诱导胶原蛋白、蛋白多糖、层粘蛋 白等细胞外基质成分合成增加。tgf-1作为纤维化的启动 因子能够诱导ctgf产生，通过多种途径诱导胶原蛋白、蛋 白多糖、层粘蛋白等细胞外基质成分合成增加，促使细胞外 基质各种成分的合成及降解失衡，从而导致胶原、纤维连接 蛋白、蛋白多糖等间质成分的过度沉积，心脏顺应性下降、 影响心脏功能。tgf-3 1基因

4、属于多功能细胞因子3，它可以对细胞进 行滋养从而使细胞产生分化、迁移和增殖，是胚胎安全正常 着床，以及胎盘正常形成的重要因素。对其与某些疾病的研 究开始是从tgf-p 1在炎症、组织修复和胚胎发育等方面的 功能开始的，比如早期研究认为tgf-3 1阻碍了炎症细胞的 凋亡，从而可能与糖尿病的发病有一定的关系，还有研究者 认为4tgf-3对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮 或神经外胚层来源的细胞起抑制作用，所以其能够抑制il-2 诱导的t细胞il-2r、tfr和tlisal活化抗原的表达，抑制 丝裂原、同种异体抗原刺激的t细胞增殖或il-2依赖的t 细胞生长。从而能够调节人体的免疫能力；国外的

5、研究学者 还研究了 tgf-p1与癌症之间的关系5-7，认为tgf-3 1 能诱导c_sis的表迗，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑 制作用与作用细胞种类及tgf-3的不同功能有关。如tgf-3 诱导成纤维细胞中c-sis基因表达，与促进其在软琼脂中生 长有关；而对上皮角脫细胞生长的抑制则与抑制c-myc基因 表达有关。国内研究学者8在进行实验研究后，提出了 tgf-3在治疗伤口愈合，促进软骨和骨修复以及通过免疫抑 制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潜在的应用前 景，这一论断较为创新性的为tgf-3的研究带来了新契机。 2 tgf- 3 1与其他疾病目前已知tgf-p 1与肿瘤性疾病、

6、纤维硬化性疾病、免 疫性疾病和神经系统疾病等均有相关性9，研究分析这些 疾病与tgf-3 1的相关性，找出普遍规律，可进一步更好的 探析tgf- 3 1与妊娠高血压症的关系。tgf- 3 1与肿瘤性疾病10: tef-p 1的codonlo位点 的改变可以增加其分泌，codonlo位点为c/c型的tef-3 1 分泌量为codonlo位点为t/t型的2. 8倍，使侵袭性乳腺癌 的发病风险大大增加；近期开展了一项大规模的临床研究， 研究发现tef- 3 1的codon 10与肺癌患者生存时间的关系也 极为密切，leu型患者与pro型患者相比，生存时间相对较 长；针对国人的一项研究可知，中国人胃癌

7、的发病与 tef-0 1-509和codon 10两个位点的多态性有很大关系，-509 位点为t和codonlo位点为c的人患胃癌的几率相对较大。 tef- 3 1与纤维硬化性疾病。tgf- 0 1在肾脏疾病中也扮演了重要的角色11，他可 以调节炎症反应，促进细胞外基质的合成和沉淀，减少细胞 外基质的降解，其过度表达会引起肾小球硬化和肾间质纤维 化；还有研究发现，在许多甲状腺疾病中都存在着tgf-3的 异常表迗12，预示着二者之间可能存在有密切的联系。例 如于世鹏等人就发现，调节性t细胞（treg）和tgf-p1在 稳定机体的免疫平衡、维持机体免疫耐受中起重要作用，两 者在数量上或者功能上的缺

8、陷均可导致自身免疫病的发生， 他们进行实验的结果最后也证实了这一情况。另外目前还有 较多的研究者们认为，tgf- 3 1能够抑制上皮细胞、破骨细 胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。tgf-3可 拮抗egf的某些生物学功能，所以其对于心血管疾病有着很 大的影响；还有国内的动物体内实验表明，局部注射tgf-p 可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。近年研究表明， tgf-3 /smads信号转导通路与心血管疾病密切相关，在高血 压病、动脉粥样硬化（as）、冠心病、心肌梗死、心肌病、 心力衰竭及心房纤颤等疾病的发病中具有重要作用，但其确 切的分子机制尚不明了。tgf- p 1基因能够抑制免疫

9、活性细胞的增殖，例如抑制sac刺激后il-2依赖的b细胞增殖。 而且对人体中的大部分免疫细胞都有着调节作用，例如抑制 pbmc中nk活性以及nk细胞对tnf-a的的以应性，抑制pbmc 中ifn-y和tnf-a的产生，所以可见其与一些炎症为特征的疾病也有着很大的相关性 相关性研究3 tgf-3与妊高症的3. 1 tgf- 3与高血压的关系tef-p 1定位于19ql3，其 属于生长因子，可以调节细胞的分化增值，促进伤口愈合， 可加速血管重塑，促进胚胎形成。其作用的发挥主要途径是 人体细胞自分泌和旁分泌梁中国，这两种途径能够对内皮素 生成刺激，然后对血管紧张素和肾上腺素的分泌都构成影 响，并且能

10、够提高人体的血压水平。近年研究发现13，血 清中tef-p1多态性的表达水平呈现激进状态时，急性缺血 性脑卒中的发生几率会增加，所以人们开始广泛关注 tef-3 1，而后研究发现其与糖尿病肾病的关系也较为密切， 再进一步也发现，tef-0 1多态性与妊高症的发生一条比较 明晰的生理机制，其是妊高症产生的主要原因之一。就近年 来研究发现14，tgf-3 1基因中，有8个snp已经明确与 孕妇的tgf-3 1基因、原发性高血压、糖尿病和肾脏疾病存 在密切关系。在患有妊高症的孕妇中，其血压水平、体重指 数和总胆固醇指标都明显高于正常孕妇。董微的研究结果证 明15: seng和tgfp 1可能通过调节

11、滋养细胞的g、期细 胞比例，影响其增殖能力，但并不导致细胞的死亡，通过调 节滋养细胞画p-2和丽p-9的表达影响其浸润能力，在体外 细胞培养环境下，seng和tgf3 1可达到1 : 1的结合，并失 云各自对滋养细胞的影响，据此推测，早孕期绒毛局部两种 因子比例失调，可能不同程度的影响滋养细胞向子宫肌层的 正常浸润，造成”胎盘浅着床”引起妊娠期高血压等相关疾 病。3.2 tgf-p影响妊高症发生的过程妊娠的过程是一种 半同种异体移植过程，当妊娠早期tgf- 3 1基因对螺旋动脉 侵蚀不足，螺旋动脉会表现出管腔狭小，甚至出现动脉硬化 和局部坏死，这时就会孕妇就会发生妊娠期高血压。主要原 因是由于

12、患者胎盘的血管重铸过程受到阻碍13，滋养细胞 在植入子宫的螺旋动脉时其深度仅能到迗蛻膜层，而无法到 达子宫的肌肉层。细胞作为生物体内最基本的构成个体，其对外部的刺激 会产生一定的应激反应，而这部分反应则是由一系列的细胞 内激酶以及磷酸酶控制或调控的。这类生物酶在经过磷酸化 或者去磷酸化反应之后，能够调控其下游的各个成分的活 性，并且刺激下游蛋白发生相互作用或者改变其在细胞内的 位置等，妊高症也不例外。在妊高症的发病和进展中，有着 多重细胞因子的分泌和调控，诱导等作用的发生。yoo k的 研究显示，tgf- 3 1信号通路与心肌细胞纤维化之间有着非 常密切的关联性，激活后的tgf-0 1能够通过

13、很多种途径来 实现对细胞死亡的诱导，同时还可以直接通过炎症因子与一 氧化氮参与到细胞损伤之中，所以其可能间接的导致了高血 压情况的发生。haddad j在其研究中提出，很多妇女在妊娠 以后，体内环境发生了很大的变化，加上tgf-3 1都能够对 细胞造成极大的损伤，尤其是在上述几种因素共存的条件之 下，所以妊高症发生的可能性得到进一步的升高。tgf- 0 1 能够通过两种途径来发挥细胞纤维化的通路信号，第一种途 径是其作为炎性细胞因子的上游调控者，用于传递促进发炎 的信号；第二种途径则是能够将已显示在体外的可磷酸化的 神经元纤维缠结的关键成分，造成细胞的进一步损伤。而且 很多研究中提到tgf-p

14、1也是很多骨细胞的重要调节因子， 目前的研究也表明tgf-3 1能诱导p38mapk磷酸化同时 smad2激活呈时间的依赖性，经过信号级联放大系统活化内 省凋亡途径，可以导致骨细胞的凋亡14。还有文献报道 16，高血压大鼠左室内径增大、游离壁变薄，左室收缩 功能下降，心肌细胞肥大、变性，间质胶原纤维明显增生 smad2和smad4蛋白在病程的早期（65 d）明显增加，这提 示在妊娠期高血压的早期阶段，smads蛋白表迖的改变与心 肌纤维化和血管纤维化有一定的关系。4结论引起个体间tgf-p1存在差异的重要原因，则是人群中tgf- 3 1基因的核苷酸多态性。tgf- p 1基因核苷酸多态性 在人

15、体内能产生广泛的生理功能，其与许多疾病的关联机制 具有一致性，即其生理化学表达量的异常。如其与纤维硬化 性疾病、肿瘤性疾病的发生发展和严重程度均存在重大关 联。tgf- 0 1基因核苷酸多态性与妊娠高血压病的发生关系 的机制则是，tgf-b1通过自分泌及旁分泌来发挥其在人体的 内生物学作用，它与高血压的关系主要通过刺激生成内皮 素，从而影响血管紧张素（肾素）的分泌来形成血压水平的 升高，当一部分孕妇由于先天因素或某些刺激因子，其 tgf- 3 1基因的核苷酸多态性呈明显状态，这可从其血清当 中tgf-3 1的多态性表达状态可以获知，其它往往呈现激进 的水平，此时孕妇易患高血压类病症，同时也易患

16、糖尿病、 肾病。当我们从基因的角度认识妊高症的一大成因，显然有 助于我们从基因学角度，预防与控制妊娠期高血压疾病，为 其从遗传基因角度的防控提供理论依据。参考文献：1 赵云鹏，李慧，高春芳，等.抗纤维化细胞因子对 tgf-p1基因启动转录活性的影响j.现代免疫学，2008，28： 46-49.2 刘央，江柳，张菊兰.血清tgf-p 1水平和tgf-p 1 基因c-509t多态性与急性缺血性脑卒中的关系j.中国保 健协会，当代创新（北京）医药科学研究所，2010，（15）.3 康德凡，崔丽宏，曲冬颖.妊娠高血压综合征患者血浆及胎盘组织中tgf- 3 1的表达及临床意义j.北京大学， 2004，

17、(01).4 祝贺，赵艳晖，张为远，等.多巴胺3羟化酶基因 多态性与妊娠高血压疾病发病的关系j.中华妇产科杂志，2006， 41 (6)： 384-386.5 张丽娟，阳敏，丁依玲，等.tgf-p1，bcl-2与妊娠 期高血压疾病胎盘细胞凋亡的关系j.中南大学学报(医学 版)，2007，32 (5)： 883-889.6 park bl, han ik, shin hd, et al. identificationof novelvariants in transforming growth factor-beta 1 (tgfb1 ) geneand association analysis

18、 with bone mineral densityj. hummutat ,2006，22: 257-258.7 赵瑞芬，张为远，史洁萍，等.妊娠期高血压疾病患者载 脂蛋白c3基因单核苷酸多态性j.中国妇幼保健，29, 24 (26)： 3698-3701.8 li t， cao bw， xu cq， et al. correlation of transfor-ming growth factor beta-1 gene polymorphisms c-509t andt869c and the risk of gastric cancer in chinaj. j gastro-enterol hepatol, 2008，23： 638-642.9 吴海霞，王秀华，姚元庆.肝细胞生长因子与妊娠高 血压综合征发病的关系j.实用妇产科杂志，23, 19(3):105.10 wang h， zhao yp，gao cf，etal. transforming growthfactor bl gene variants increase transcription and are assoc iat_e