中枢递质和心活动

1、中枢神经递质与心脑血管作用中枢神经递质与心脑血管作用central neurotransmitter and cardiovascular actionn第一节第一节 中枢神经递质中枢神经递质 n第二节第二节 中枢神经递质的心血中枢神经递质的心血管管 作用作用第一节中枢神经递质第一节中枢神经递质n确定神经递质的条件确定神经递质的条件n神经递质的释放神经递质的释放n中枢神经递质分类中枢神经递质分类一、确定神经递质的条件一、确定神经递质的条件n1 1、在突触前神经元内具有合成递质的物、在突触前神经元内具有合成递质的物质和酶系质和酶系, , 能够合成该递质。能够合成该递质。n2 2、递质贮存于突触小

2、泡内以免被酶破坏、递质贮存于突触小泡内以免被酶破坏并且在神经冲动到达时能释放出来。并且在神经冲动到达时能释放出来。n3 3、递质能通过突触间隙作用于突触后膜、递质能通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体上的特殊受体上, , 发挥正常生理作用。发挥正常生理作用。n4 4、机体内存在使递质灭活的机构、机体内存在使递质灭活的机构, , 以实以实现递质传递的灵活性。现递质传递的灵活性。n5 5、用递质拟似剂直接作用于突触后膜受、用递质拟似剂直接作用于突触后膜受体体, , 能够引起与突触前膜该递质释放时能够引起与突触前膜该递质释放时同样的生理效应。同样的生理效应。n6 6、其作用能被特异的药物阻断或加强。

3、、其作用能被特异的药物阻断或加强。二、神经递质的释放二、神经递质的释放n神经递质是以囊泡的形式储存于神经末神经递质是以囊泡的形式储存于神经末梢的梢的, ,按囊泡的形态和大小可以将其分为按囊泡的形态和大小可以将其分为以下以下3 3种类型种类型: : 具有具有均匀透明中心均匀透明中心的小囊泡的小囊泡(ssv(ssv，直，直径径 60 nm) , 60 nm) ,含有快速作用的神经递质含有快速作用的神经递质, ,其中其中圆形囊泡圆形囊泡含有兴奋性神经递质含有兴奋性神经递质, ,而而扁扁圆形囊泡圆形囊泡含有抑制性神经递质；含有抑制性神经递质； 具有具有致密中心致密中心的小囊泡的小囊泡( (直径直径40

4、4060 60 nm) ,nm) ,一般含有儿茶酚胺类神经递质一般含有儿茶酚胺类神经递质(ca)(ca)； 具有致密中心的大囊泡具有致密中心的大囊泡(ldcv(ldcv，直径，直径120120200nm),200nm),一般含有儿茶酚胺或神经肽一般含有儿茶酚胺或神经肽类。类。n因此因此, ,不同类型的囊泡所含有的神经递质不不同类型的囊泡所含有的神经递质不同。同。图图1 1 经典突触结构经典突触结构 无论何种类型囊泡无论何种类型囊泡, ,都是通过与突触前膜都是通过与突触前膜的融合的融合, ,以以胞吐胞吐(exocytosis(exocytosis) )的形式将神经的形式将神经递质释放到突触间隙递

5、质释放到突触间隙; ; 递质释放后递质释放后, ,融合到细胞膜的囊泡膜再通融合到细胞膜的囊泡膜再通过过胞吞胞吞(endocytosis(endocytosis) )的方式进行再生。的方式进行再生。 神经递质释放的过程：神经递质释放的过程： 根据细胞膜的表面积决定细胞膜电容根据细胞膜的表面积决定细胞膜电容的原理的原理, ,当囊泡膜与细胞膜融合时当囊泡膜与细胞膜融合时, ,细胞膜细胞膜表面积的增大导致电容的增大。表面积的增大导致电容的增大。 因此，应用因此，应用全细胞膜片钳技术全细胞膜片钳技术测定细胞测定细胞膜电容的变化膜电容的变化, ,可以监测神经递质的释放。可以监测神经递质的释放。如何监测神经

6、递质的释放？如何监测神经递质的释放？n神经递质释放的具体解释：神经递质释放的具体解释：n突触突触前膜一般需要突触突触前膜一般需要多个动作电位多个动作电位才能引才能引起囊泡的释放起囊泡的释放, ,特别是含有神经肽的囊泡。特别是含有神经肽的囊泡。n 含有快速作用递质的含有快速作用递质的ssv ssv 囊泡与含有神经肽囊泡与含有神经肽的的ldcvldcv囊泡在突触前膜的分布部位决定着递囊泡在突触前膜的分布部位决定着递质的释放速率。质的释放速率。 ssvssv分布于靠近突触前膜的活动区分布于靠近突触前膜的活动区, ,而而ldcvldcv分布于离突触前膜较远的部位分布于离突触前膜较远的部位, ,因此，因

7、此，ssvssv可可以在较短的时间内与突触前膜融合并释放递以在较短的时间内与突触前膜融合并释放递质质, ,而而ldcv ldcv 则需要相对较长的时间。则需要相对较长的时间。 n神经递质释放的机制：神经递质释放的机制： 不同神经递质释放的机制基本相似。囊不同神经递质释放的机制基本相似。囊泡递质的释放都是泡递质的释放都是钙离子依赖性的量子式钙离子依赖性的量子式释放释放过程过程, ,递质释放后递质释放后, ,再通过重摄取和囊再通过重摄取和囊泡再循环机制泡再循环机制, ,为下一次兴奋做好准备。为下一次兴奋做好准备。图图2 2 神经递质的释放神经递质的释放三、中枢神经递质分类三、中枢神经递质分类n（一

8、）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱(acetylcholine,ach(acetylcholine,ach) ) n（二）儿茶酚胺类（二）儿茶酚胺类n（三）氨基酸类（三）氨基酸类n（四）其他可能的递质（四）其他可能的递质（一）乙酰胆碱（一）乙酰胆碱(ach)(ach) n 胆碱能神经元以及合成和破坏胆碱能神经元以及合成和破坏achach的胆碱的胆碱乙酰化酶和胆碱酯酶分布在乙酰化酶和胆碱酯酶分布在cnscns许多个区域。许多个区域。n 研究表明，外周性胆碱能药物在中枢给研究表明，外周性胆碱能药物在中枢给药后能产生明显的效应。药后能产生明显的效应。n 网状结构上行激活系统的各个环节几乎都网状结构上行激活系统

9、的各个环节几乎都存在存在ach,ach,当刺激网状结构使脑电产生快波时当刺激网状结构使脑电产生快波时, ,大脑皮质大脑皮质achach释放明显增加。释放明显增加。n achach对对cnscns的作用以兴奋为主。的作用以兴奋为主。（二）儿茶酚胺类（二）儿茶酚胺类n1 1、 多巴胺多巴胺(dopamine,da(dopamine,da ) ) n2 2、 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(noradrenaline,na(noradrenaline,na ) )n3 3、 肾上腺素肾上腺素(adrenaline,adr(adrenaline,adr) ) n4 4、 5 5羟色胺羟色胺 (5-hydro

10、xytryptamine,5(5-hydroxytryptamine,5ht) ht) 1 1、多巴胺、多巴胺(dopamine,da(dopamine,da ) ) n脑内的多巴胺主要在黑质合成脑内的多巴胺主要在黑质合成, ,分布于黑质分布于黑质纹状体投射系统纹状体投射系统, , 在纹状体贮存在纹状体贮存, , 是锥体是锥体外系的主要递质外系的主要递质, , 与躯体运动密切相关。与躯体运动密切相关。n多巴胺在纹状体起抑制性递质的作用多巴胺在纹状体起抑制性递质的作用, ,与兴与兴奋性递质奋性递质achach共同维持骨骼肌运动的协调性共同维持骨骼肌运动的协调性和张力。和张力。ndada受体分为两

11、型受体分为两型(d1(d1、d2),d2),前者能影响前者能影响ac,ac,后者则无影响。后者则无影响。2 2、na and adrna and adr nna: na: nana能神经元主要分布在能神经元主要分布在脑桥的蓝斑脑桥的蓝斑或或脑干网状结构脑干网状结构, ,在下丘脑和边缘系统的某些在下丘脑和边缘系统的某些区域内也存在着大量区域内也存在着大量na na 。 nana在中枢的作用是双相的在中枢的作用是双相的, , 可能与受可能与受体的分布有关。有资料表明体的分布有关。有资料表明nana神经元功能神经元功能亢进易出现躁狂；可乐定激动中枢亢进易出现躁狂；可乐定激动中枢2 2受体受体则可降低

12、外周交感活性出现降压作用。则可降低外周交感活性出现降压作用。nadradr: :含有肾上腺素的神经元在网状结构发含有肾上腺素的神经元在网状结构发现现, , 其效应是抑制性的。其效应是抑制性的。3 3、5 5羟色胺（羟色胺（5-ht5-ht） n5 5羟色胺羟色胺(5-hydroxytryptamine,5(5-hydroxytryptamine,5ht)ht)，又名血清素（又名血清素（serotonin).serotonin).。n5 5色胺能神经通路的功能改变是多种精神色胺能神经通路的功能改变是多种精神病和病和cns cns 功能障碍的因素功能障碍的因素, , 如精神分裂症、如精神分裂症、情

13、绪紊乱、婴儿型孤癖症等。情绪紊乱、婴儿型孤癖症等。n5 5htht能神经元还与体温调节、神经内分泌能神经元还与体温调节、神经内分泌的控制及锥体外系的活动等有关。的控制及锥体外系的活动等有关。n许多许多中枢药物中枢药物如如氯丙嗪、三环类抗抑郁剂、氯丙嗪、三环类抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂等通过直接影响等通过直接影响5 5htht的的效应或影响其摄取、合成、贮存、释放等效应或影响其摄取、合成、贮存、释放等而改变而改变5 5ht ht 能神经的生理或生化参数。能神经的生理或生化参数。n5 5htht不能通过不能通过bbb, bbb, 但可以在脑内合成。但可以在脑内合成。5 5htht能

14、神经元胞体主要分布在脑干中缝核能神经元胞体主要分布在脑干中缝核, , 其轴突纤维分为其轴突纤维分为上行和下行两部分上行和下行两部分: : 上行上行纤维纤维主要投射到间脑、基底神经节、边缘主要投射到间脑、基底神经节、边缘系统、大脑皮质。系统、大脑皮质。 其作用与睡眠和觉醒、其作用与睡眠和觉醒、情绪反应、内分泌功能有关情绪反应、内分泌功能有关；n下行纤维下行纤维主要分布于脊髓主要分布于脊髓, ,其作用与躯体运其作用与躯体运动和内脏活动有关。动和内脏活动有关。n当用微电泳方法检查当用微电泳方法检查5 5htht对不同神经元的对不同神经元的作用时作用时, ,发现它对脑内和脊髓大部分神经元发现它对脑内和

15、脊髓大部分神经元呈抑制作用呈抑制作用, ,但也有兴奋性的但也有兴奋性的, , 这与受体分这与受体分布有关。布有关。（三）氨基酸类（三）氨基酸类n1 1、-氨基丁酸氨基丁酸(-aminobutyric (-aminobutyric acid,gabaacid,gaba) ) n2 2、甘氨酸、甘氨酸(glycine, gly(glycine, gly) )n3 3、谷氨酸、谷氨酸(glutamine, glu(glutamine, glu) ) n4 4、多肽类、多肽类1 1、-氨基丁酸氨基丁酸(gaba)(gaba) n19501950年年gabagaba被鉴定为脑内独特的化学成分被鉴定为脑内

16、独特的化学成分, ,有研究表明在所有抑制性神经中有研究表明在所有抑制性神经中gabagaba是唯是唯一的抑制性氨基酸。一的抑制性氨基酸。n然而然而wermanwerman在在19681968年又发现另一种抑制性年又发现另一种抑制性氨基酸氨基酸- -甘氨酸。甘氨酸。ngabagaba在神经组织中的形成是通过突触中的在神经组织中的形成是通过突触中的谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶的脱羧作用而产生的的脱羧作用而产生的, , 其降其降解是解是氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶催化实现的。催化实现的。n作用机制：作用机制：使细胞膜对使细胞膜对clcl- - 的通透性的通透性突突触后神经元放电速率触后神经元放电速率神经

17、元活动神经元活动 。n史嘉伟等在研究史嘉伟等在研究gabagaba对血管平滑肌的作用对血管平滑肌的作用时发现：时发现： 5-ht5-ht可使血管收缩；而可使血管收缩；而gabagaba可使可使收缩的血管舒张收缩的血管舒张, ,此作用对脑血管较外周血此作用对脑血管较外周血管明显管明显, ,可能与受体的密度有关。可能与受体的密度有关。2 2、甘氨酸、甘氨酸(gly(gly) ) nwermanwerman与其同事在与其同事在1968 1968 年搜集神经化学年搜集神经化学和电生理的证据和电生理的证据, , 这些证据有力地支持这些证据有力地支持甘氨酸在脊髓中间神经元和运动神经之甘氨酸在脊髓中间神经元

18、和运动神经之间起着抑制性作用。间起着抑制性作用。3 3、谷氨酸、谷氨酸(glu(glu) ) n在脑内具有很高的浓度在脑内具有很高的浓度, ,对对cnscns的各个神经的各个神经元起着非常强的兴奋性效应。元起着非常强的兴奋性效应。n其受体机制是增加其受体机制是增加nana+ +和阳离子的电导性和阳离子的电导性, ,促促进去极化。进去极化。n谷氨酸是谷氨酸是cnscns一种兴奋性氨基酸一种兴奋性氨基酸(eaa),(eaa),在神在神经元的存活、树突及轴突结构的发育、突经元的存活、树突及轴突结构的发育、突触可塑性的维持、神经元回路的形成中起触可塑性的维持、神经元回路的形成中起着重要的作用。着重要的

19、作用。n正常神经系统的发育需要谷氨酸及其受体正常神经系统的发育需要谷氨酸及其受体处于最佳水平。处于最佳水平。n其活性过低可导致神经系统发育延迟其活性过低可导致神经系统发育延迟, , 活活性过高又导致神经元损伤和脑损伤。性过高又导致神经元损伤和脑损伤。n谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的eaa, eaa, 主要贮存于神经末梢内主要贮存于神经末梢内, , 胞裂外排释放。胞裂外排释放。突触间隙的谷氨酸被神经末梢主动重摄取突触间隙的谷氨酸被神经末梢主动重摄取或在酶的作用下而灭活。或在酶的作用下而灭活。n生理状态下生理状态下, , 谷氨酸对神经细胞的兴奋作谷氨酸对神经细胞的

20、兴奋作用快而短暂用快而短暂, , 导致神经细胞去极化。导致神经细胞去极化。4 4、多肽类、多肽类 n利用免疫细胞化学技术利用免疫细胞化学技术, ,发现脑、垂体和胃发现脑、垂体和胃肠道都有脑啡肽和内啡肽肠道都有脑啡肽和内啡肽, ,这些多肽在神经这些多肽在神经系统多起抑制作用。系统多起抑制作用。n这些效应在性质上与阿片激动剂相一致这些效应在性质上与阿片激动剂相一致, , 并能选择性被阿片拮抗剂并能选择性被阿片拮抗剂纳洛酮纳洛酮所拮抗。所拮抗。n应用免疫细胞化学技术应用免疫细胞化学技术, ,于于19751975年发现脑内年发现脑内有两个天然的多肽有两个天然的多肽, , 命名为命名为甲甲( (硫氨酸硫

21、氨酸)-)-脑脑啡肽和亮啡肽和亮( (氨酸氨酸)-)-脑啡肽脑啡肽, ,它们都有拟似吗它们都有拟似吗啡的特性。啡的特性。n不久又从垂体及脑内提取出不久又从垂体及脑内提取出-内啡肽、内啡肽、-内啡肽、内啡肽、-内啡肽内啡肽, ,性质相似性质相似, ,都是内都是内源性具阿片样作用的肽类源性具阿片样作用的肽类, , 故称为内源性故称为内源性阿片样肽类。阿片样肽类。n它们在脑内的分布与阿片受体在脑内的分它们在脑内的分布与阿片受体在脑内的分布基本一致布基本一致, ,是一种新的神经递质是一种新的神经递质( (或神经或神经调质调质),),具有极广泛的生理作用具有极广泛的生理作用, ,如镇静、催如镇静、催眠、

22、精神活动、内分泌及免疫反应等。眠、精神活动、内分泌及免疫反应等。（四）其他可能的递质（四）其他可能的递质n1 1、组胺、组胺(histamine)(histamine)n2 2、前列腺素、前列腺素(prostaglandins,pgs(prostaglandins,pgs) ) 1 1、组胺、组胺(histamine)(histamine) n最近研究表明，组胺可能是一种中枢神经最近研究表明，组胺可能是一种中枢神经递质或称为神经调质。递质或称为神经调质。n它不像单胺类和氨基酸类递质它不像单胺类和氨基酸类递质, ,组胺释放后组胺释放后没有主动摄取过程没有主动摄取过程以保存这一递质。以保存这一递质

23、。n脑内组胺神经元集中在下丘脑、中脑及黑脑内组胺神经元集中在下丘脑、中脑及黑质等处质等处, ,纤维投射到丘脑、边缘系统及大脑纤维投射到丘脑、边缘系统及大脑皮质。皮质。n脑内组胺受体有脑内组胺受体有h1h1和和h2h2两种亚型两种亚型, h1, h1受体受体被激动是兴奋效应被激动是兴奋效应, h2, h2受体则为抑制效应受体则为抑制效应, ,共同调节精神、体温、血压及饮水等活动共同调节精神、体温、血压及饮水等活动, ,还可致呕吐反应。还可致呕吐反应。2 2、前列腺素、前列腺素(prostaglandins,pgs(prostaglandins,pgs) ) npgpg是一类由是一类由2020个碳

24、原子组成的个碳原子组成的不饱和脂肪不饱和脂肪酸酸。几乎存在于人和动物的各种组织和体。几乎存在于人和动物的各种组织和体液中。液中。n天然的天然的pgpg至少有至少有1414种种, , 如如e e、f f、a a、b b 等型等型, ,基本结构是基本结构是前列烷酸前列烷酸。n脑内大多数细胞都具有合成脑内大多数细胞都具有合成pgpg的能力。的能力。npg pg 具有广泛的生理作用具有广泛的生理作用, , 几乎涉及到机体几乎涉及到机体的各种功能；的各种功能； n并与炎症反应和肿瘤有一定关系。并与炎症反应和肿瘤有一定关系。第二节第二节 中枢神经递质的心血管中枢神经递质的心血管作用作用n一、一、 乙酰胆碱

25、的心血管作用乙酰胆碱的心血管作用n二、二、 多巴胺的心血管作用多巴胺的心血管作用n三、三、 肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用n四、四、 5羟色胺羟色胺(5ht)的心血管作用的心血管作用n五、五、 -氨基丁酸氨基丁酸(gaba)的心血管作用的心血管作用n六、六、 甘氨酸甘氨酸(gly)的心血管作用的心血管作用n七、七、 谷氨酸谷氨酸(glu)的心血管作用的心血管作用n八、八、 阿片肽的心血管作用阿片肽的心血管作用n九、九、 组胺的心血管作用组胺的心血管作用n十、十、 前列腺素的心血管作用前列腺素的心血管作用一、乙酰胆碱的心血管作用一、乙酰胆碱的心血管作用n乙酰

26、胆碱是中枢神经系统内的一种重要乙酰胆碱是中枢神经系统内的一种重要的神经递质。的神经递质。n胆碱能神经元主要分布在纹状体、海马胆碱能神经元主要分布在纹状体、海马等。等。n它对中枢神经元的作用以兴奋作用为主。它对中枢神经元的作用以兴奋作用为主。n中枢神经系统内乙碱胆碱的含量升高中枢神经系统内乙碱胆碱的含量升高, , 可引起心血管活动的改变。可引起心血管活动的改变。（一）乙酰胆碱的合成、释放及降解（一）乙酰胆碱的合成、释放及降解n神经末梢胞内的神经末梢胞内的胆碱胆碱和和乙酰辅酶乙酰辅酶a a在胆碱乙酰在胆碱乙酰化酶的作用下生成化酶的作用下生成ach, ach, 并进人囊泡贮存。并进人囊泡贮存。n在在

27、caca2+2+的参与下的参与下, ach, ach释放至间隙并作用于后释放至间隙并作用于后膜受体膜受体, , 介导其信息的传递。介导其信息的传递。n当当achach和受体分开后和受体分开后, ,就迅速被乙酰胆碱酯酶就迅速被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterrase,acheacetylcholinesterrase,ache) )降解为胆碱降解为胆碱和乙酸。和乙酸。n某些药物如毒扁豆碱等可抑制某些药物如毒扁豆碱等可抑制acheache的活性的活性, ,引引起内源性起内源性achach的蓄积。的蓄积。n间隙内的胆碱可被前膜重吸收再被利用。间隙内的胆碱可被前膜重吸收再被利用。图图3

28、 3 乙酰胆碱的合成、释放及灭活乙酰胆碱的合成、释放及灭活（二）乙酰胆碱受体（二）乙酰胆碱受体nachach在脑内有在脑内有m m（machrmachr）和）和n n（nachrnachr) )两种两种受体有。受体有。nmachrmachr是是g g蛋白偶联受体。当蛋白偶联受体。当machrmachr和配体结和配体结合后合后, , 将激活细胞膜上的将激活细胞膜上的g g蛋白蛋白, , 再通过第再通过第二信使系统二信使系统, , 改变膜离子通道的功能改变膜离子通道的功能, , 最最终引起细胞兴奋性增高。终引起细胞兴奋性增高。n但它发挥作用所需的时间较长。但它发挥作用所需的时间较长。n目前已发现目

29、前已发现machrmachr包括包括m1-m5m1-m5五种亚型五种亚型, , 在在周围及中枢神经系统中发挥多种功能。周围及中枢神经系统中发挥多种功能。nnachrnachr是配体门控离子通道。是配体门控离子通道。即当即当nachrnachr和配体结合后和配体结合后, ,直接改变受体的构象直接改变受体的构象, , 影响影响跨膜离子的通透性。跨膜离子的通透性。n它的作用时间短。它的作用时间短。nnachrnachr对对caca2+2+的通透性很高的通透性很高, ,它通过它通过caca2+2+依赖依赖机制促进胆碱能神经递质的快速传递机制促进胆碱能神经递质的快速传递, ,调节调节中枢神经系统的发育和

30、分化。中枢神经系统的发育和分化。图图4 4 乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱受体结构（三）（三）achach的心血管作用的心血管作用n1 1、 achach的生理作用的生理作用 achach作用于心肌细胞膜的作用于心肌细胞膜的m m型胆碱能受体，型胆碱能受体，使使acac抑制，因此细胞内抑制，因此细胞内campcamp浓度降低，肌浓度降低，肌浆网释放浆网释放caca2+2+减少减少, ,可导致心率减慢，心房可导致心率减慢，心房肌收缩能力减弱，心房肌不应期缩短，房肌收缩能力减弱，心房肌不应期缩短，房室传导速度减慢，即具有负性变时、变力室传导速度减慢，即具有负性变时、变力和变传导作用。和变传导作用。n2

31、2、乙酰胆碱与心血管疾病的关系、乙酰胆碱与心血管疾病的关系n中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认知中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认知功能有极其密切的关系。功能有极其密切的关系。n研究发现研究发现, ,当缺血时间小于当缺血时间小于2h, 2h, 再灌注再灌注0.5 0.5 h h对脑组织的损伤相对较轻。对脑组织的损伤相对较轻。n当缺血达当缺血达2h 2h 后后, , 再灌注再灌注0.5h0.5h对脑组织的损对脑组织的损伤随缺血时间延长而加重伤随缺血时间延长而加重, , 且出现对健侧且出现对健侧的损伤。这些变化与的损伤。这些变化与acheache含量紧密相关含量紧密相关, ,而而acheache含

32、量的升高含量的升高发生在脑组织重量增加即发生在脑组织重量增加即脑水肿之前。脑水肿之前。 nacheache活性增强间接反映脑缺血早期活性增强间接反映脑缺血早期achach含量含量增加。增加。n研究表明研究表明, ache, ache或许通过调节或许通过调节achach的变化的变化, , 控制脑组织及神经细胞的受害进程控制脑组织及神经细胞的受害进程, , 这种这种调节表现为对时间和剂量的依赖性调节表现为对时间和剂量的依赖性. .n国外有学者发现脑缺血后国外有学者发现脑缺血后ach ach 释放量很快释放量很快上升上升, , 而而achach有加强谷氨酸的神经兴奋毒性有加强谷氨酸的神经兴奋毒性的作

33、用。的作用。 某些胆碱酯酶抑制剂和拟胆碱制某些胆碱酯酶抑制剂和拟胆碱制剂对神经元也有损害作用。剂对神经元也有损害作用。 n在脑缺血再灌注的早期在脑缺血再灌注的早期acheache 活性升高活性升高, ,可可以拮抗以拮抗achach对神经元的迟发性损害对神经元的迟发性损害, ,具有具有代代偿性的保护作用偿性的保护作用。其主要作用为。其主要作用为: :nacheache 能拮抗能拮抗achach对神经元的迟发性损害对神经元的迟发性损害, ,对神经元有保护、营养作用对神经元有保护、营养作用; ;n另外，脑内的另外，脑内的acheache可作为一种可作为一种神经调节神经调节蛋白蛋白直接对神经元上的特异

34、性受体发挥作直接对神经元上的特异性受体发挥作用用, ,促进神经细胞的分化、神经突起的生长促进神经细胞的分化、神经突起的生长和新突触的形成和新突触的形成, ,可能有神经营养因子样的可能有神经营养因子样的作用，为智能的恢复提供物质基础。作用，为智能的恢复提供物质基础。二、多巴胺的心血管作用二、多巴胺的心血管作用n（一）（一） 多巴胺多巴胺(dopamine,da(dopamine,da) )受体受体n（二）（二） 多巴胺的心血管作用多巴胺的心血管作用 （一）、多巴胺受体（一）、多巴胺受体ndada受体分为受体分为d1d1、d2d2、d3d3、d4 d4 和和d5d5五个亚型。五个亚型。在在cnsc

35、ns中的分布：中的分布：nd1d1：尾状核、黑质网状区和杏仁内核等：尾状核、黑质网状区和杏仁内核等; ;nd2d2：尾状核头端和侧面：尾状核头端和侧面, ,伏隔核等伏隔核等; ;nd3d3：海马回、腹侧纹状体和伏隔核等：海马回、腹侧纹状体和伏隔核等; ;nd4：海马、尾壳、嗅结节、黑质等海马、尾壳、嗅结节、黑质等; ; nd5d5：新边缘系统、胼胝体、脊髓等。：新边缘系统、胼胝体、脊髓等。n其中其中d1d1和和d2d2受体在缺血性脑损伤中起着重受体在缺血性脑损伤中起着重要的作用要的作用, ,（二）、多巴胺的心血管作用（二）、多巴胺的心血管作用n1 1、脑缺血时、脑缺血时dada的变化的变化 大

36、量研究表明大量研究表明, ,缺血后缺血后da da 从神经元释放从神经元释放, , 使细胞外液中含量明显增多。使细胞外液中含量明显增多。 da da 最显著的变化在纹状体最显著的变化在纹状体。沙土鼠短暂。沙土鼠短暂性脑缺血时性脑缺血时, , 纹状体细胞外液纹状体细胞外液dada含量急剧含量急剧升高升高, , 缺血时一直保持高水平缺血时一直保持高水平, , 再灌后逐再灌后逐渐下降。渐下降。 在大鼠在大鼠4 4血管结扎血管结扎(4vo)(4vo)模型模型, ,缺缺血血10min da 10min da 可达正常组的可达正常组的500500倍。倍。 用用电化学方法动态检测电化学方法动态检测发现发现,

37、 da, da在缺血后在缺血后5min5min纹状体纹状体dada就开始释放就开始释放, ,且早期释放速度且早期释放速度很快。缺血时间越长很快。缺血时间越长, da, da峰值越高。峰值越高。n 脑缺血后细胞外脑缺血后细胞外dada明显增加的原因：明显增加的原因： 因因能量障碍能量障碍引起的引起的膜去极化膜去极化的结果。脑的结果。脑缺血缺血细胞外细胞外k k+ + 浓度迅速升高浓度迅速升高神经元去极神经元去极化化细胞内细胞内caca2+2+ 聚集聚集含有含有dada的囊泡以的囊泡以caca2+2+依赖形式向突触前膜移动、融合依赖形式向突触前膜移动、融合, , 并释放。并释放。 其次其次, ,

38、缺血后神经元对缺血后神经元对dada的灭活作用减弱的灭活作用减弱, ,即对递质的重摄取和单胺氧化酶对递质的降即对递质的重摄取和单胺氧化酶对递质的降解作用均因解作用均因atpatp短缺而明显减退。短缺而明显减退。 脑缺血后脑缺血后dada大量释放大量释放, , 其升高的程度往往其升高的程度往往和脑损伤程度平行。和脑损伤程度平行。n研究表明研究表明, da, da是造成缺血性脑损伤的重要是造成缺血性脑损伤的重要的神经递质的神经递质, , 主要试验证据如下主要试验证据如下: :n 脑缺血前清除脑内脑缺血前清除脑内dada可预防脑损伤。可预防脑损伤。 实验发现沙土鼠双侧颈总动脉结扎后实验发现沙土鼠双侧

39、颈总动脉结扎后, , da da 能神经元末稍重摄取功能明显受损。用能神经元末稍重摄取功能明显受损。用da da 清除剂清除剂- - 甲基对位酪氨酸甲基对位酪氨酸后后, ,神经元神经元功能恢复。如事先损伤黑质则纹状体神经功能恢复。如事先损伤黑质则纹状体神经元的坏死明显减轻。元的坏死明显减轻。 n da da 受体拮抗剂可减轻缺血性脑损伤。受体拮抗剂可减轻缺血性脑损伤。n 向大脑皮层注入微量向大脑皮层注入微量da ,da ,可造成该区神可造成该区神经元变性、坏亡。经元变性、坏亡。da da 损伤神经元的机制损伤神经元的机制: :n da da的直接神经毒性作用的直接神经毒性作用: : da da

40、 与纹状体选择易损性有密切关系。与纹状体选择易损性有密切关系。 分布于黑质的分布于黑质的da da 能神经元是向纹状体投射能神经元是向纹状体投射纤维的源泉纤维的源泉, ,脑缺血前先损伤黑质脑缺血前先损伤黑质, , 缺血后缺血后发现纹状体发现纹状体dada的释放被完全抑制的释放被完全抑制, , 而纹状体而纹状体神经元死亡率大大降低。神经元死亡率大大降低。 但是但是, , 事先损伤黑质并不能改善缺血时纹事先损伤黑质并不能改善缺血时纹状体的能量供应状体的能量供应, , 说明说明dada有直接的神经毒性有直接的神经毒性或介导其它活性物质的毒性反应或介导其它活性物质的毒性反应, , 最终导致最终导致神经

41、元坏死。神经元坏死。n兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸( excitatory amino ( excitatory amino acid , eaa) acid , eaa) 介导介导dada的作用的作用: : 皮层有投射到纹状体的谷氨酸能神经纤维。皮层有投射到纹状体的谷氨酸能神经纤维。皮层谷氨酸能神经元兴奋后皮层谷氨酸能神经元兴奋后, ,通过皮层通过皮层- -纹纹状体通路状体通路纹状体纹状体gluglu dada的释放的释放。 切断皮层切断皮层- - 纹状体的谷氨酸能纤维可保纹状体的谷氨酸能纤维可保护纹状体的缺血性损伤。护纹状体的缺血性损伤。 因此，因此，eaa eaa 和和da da 两种活性介

42、质在纹状体两种活性介质在纹状体选择易损性的发病中相互促进选择易损性的发病中相互促进, ,相互影响。相互影响。ndada介导自由基介导自由基(free radicals , fr)(free radicals , fr)的毒性作用的毒性作用: : 缺血后大量释放的缺血后大量释放的dada可自动氧化产生可自动氧化产生h h2 2o o2 2 , ,后者是缺血后后者是缺血后frfr产生的来源之一。产生的来源之一。 frfr一旦形成一旦形成, ,就会引发脂质过氧化反应就会引发脂质过氧化反应, ,破坏细胞的脂质微环境破坏细胞的脂质微环境, ,破坏微血管破坏微血管, ,引起引起细胞内蛋白质、细胞内蛋白质、

43、 dnadna、rnarna、氨基酸及高糖、氨基酸及高糖分子氧化、交联、变性分子氧化、交联、变性, ,抑制线粒体呼吸功抑制线粒体呼吸功能能, , 引起细胞内钙超载等。引起细胞内钙超载等。 2 2、受体作用机制、受体作用机制n研究发现研究发现,d1,d1、d2d2受体的生物学效应与受体的生物学效应与g g蛋白蛋白有关。有关。nd1d1受体可激活腺苷酸环化酶受体可激活腺苷酸环化酶(ac) .(ac) .nd2d2受体与磷酸肌醇依赖的受体与磷酸肌醇依赖的caca2+2+释放偶联释放偶联, ,细胞细胞内内caca2+2+的增加是缺血细胞死亡的重要原因。的增加是缺血细胞死亡的重要原因。nd1d1受体拮抗

44、剂受体拮抗剂sch23390sch23390可减轻脑缺血所导致可减轻脑缺血所导致的海马的海马ca1ca1区神经元的损伤区神经元的损伤. .nd1d1受体激动剂受体激动剂skf38393skf38393可加重这种损害。可加重这种损害。n刺激刺激d1d1受体将增加纹状体内受体将增加纹状体内campcamp的含量的含量, ,使使细胞内细胞内caca2+2+含量增高含量增高, ,从而加重缺血性损伤。从而加重缺血性损伤。n故抑制释放或抑制合成所导致的故抑制释放或抑制合成所导致的dada减少均减少均可防止纹状体坏死。可防止纹状体坏死。n纹状体中纹状体中dada的释放受黑质突触前的释放受黑质突触前d2d2受

45、体的受体的调节。调节。三、肾上腺素和去甲肾上腺素的三、肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管药理心血管药理n（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体n（二）肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用（二）肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体图5 肾上腺素受体分类图5 肾上腺素受体分类图图5 5 肾上腺素受体分类肾上腺素受体分类 （二）（二）adradr和和nana的心血管药理作用的心血管药理作用n 1 1、 adradr和和nana与心血管疾病的关系与心血管疾病的关系n 一些学者认为一些学者认为,na,na系统的激活可对脑缺

46、系统的激活可对脑缺血起保护作用血起保护作用, , 其其依据依据是是: : 动物脑缺血前动物脑缺血前, , 体循环静脉注射体循环静脉注射nana可可保护海马（保护海马（hippocampalhippocampal） ca1 ca1 、ca2 ca2 区神区神经元损伤。经元损伤。 短效神经节阻滞药短效神经节阻滞药樟磺咪芬樟磺咪芬(tmp)(tmp)可使这可使这种作用消失。种作用消失。 用用22受体阻滞剂受体阻滞剂咪唑克生咪唑克生（idazoxanidazoxan）治疗实验性脑缺血有效）治疗实验性脑缺血有效, ,因因22受体阻滞剂可通过突触前机制加强受体阻滞剂可通过突触前机制加强nana的的释放。释

47、放。 损害肾上腺素的中枢核团蓝斑时可加损害肾上腺素的中枢核团蓝斑时可加重缺血性损伤。重缺血性损伤。 但是但是, , 更多的学者认为更多的学者认为na na 是一种损害因是一种损害因素素, , 其其机制机制有有: : 肾上腺素能神经纤维广泛分布于脑血管肾上腺素能神经纤维广泛分布于脑血管, , 通过控制血管运动来调节脑血流量。通过控制血管运动来调节脑血流量。 组织化学方法显示：软脑膜动脉中层有丰组织化学方法显示：软脑膜动脉中层有丰富的肾上腺素能纤维（来自于颈交感神经）富的肾上腺素能纤维（来自于颈交感神经）, ,脑的微血管分布有丰富的脑的微血管分布有丰富的受体。脑缺血后受体。脑缺血后, , ne n

48、e 大量释出大量释出, , 激活激活受体受体, , 介导血管收缩反介导血管收缩反应。缺血后应。缺血后受体密度降低受体密度降低, , 导致脑血流量的导致脑血流量的减少。减少。 na na可加强可加强海马锥体细胞海马锥体细胞对对nmdanmda的去极化的去极化反应反应, ,因此，可加强因此，可加强eaaeaa的神经毒作用。的神经毒作用。 四、四、5 5htht的心血管作用的心血管作用n ( (一一) 5) 5htht受体受体n（二）（二） 5 5htht的心血管作用的心血管作用 1 1、 5 5htht的生理作用的生理作用 2 2、 5 5htht与心血管疾病的关系与心血管疾病的关系 2 21 1

49、 脑缺血时脑缺血时5-ht5-ht的变化的变化 2 22 5- ht2 5- ht损伤神经元的作用机制损伤神经元的作用机制 n5-5-羟色胺羟色胺(5-ht(5-ht，serotonin)serotonin)作为一种神经作为一种神经递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，在痛觉调制、感觉经系统和周围组织中，在痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及睡眠等方面发挥重运动、心血管功能以及睡眠等方面发挥重要作用。要作用。n中枢神经系统中枢神经系统5-ht5-ht含量只占总量的含量只占总量的1%1%2 2。脑内脑内5-ht5-ht神经元胞体主要集中在低位脑

50、干神经元胞体主要集中在低位脑干中线附近的中缝核群中线附近的中缝核群(raphe(raphe nuclei) nuclei)，通，通过中缝核群发出的纤维下行支配脊髓，上过中缝核群发出的纤维下行支配脊髓，上行支配前脑和脑干的广大区域，同时还可行支配前脑和脑干的广大区域，同时还可通过脑脊液到达其他脑区发挥广泛作用。通过脑脊液到达其他脑区发挥广泛作用。 （一）（一） 5-ht5-ht受体受体 n5-ht5-ht受体分为受体分为7 7大类大类1414种亚型。其中除种亚型。其中除5-ht35-ht3受体属配受体属配体门控离子通道外，其余均属体门控离子通道外，其余均属g g蛋白偶联受体超家族。蛋白偶联受体超

51、家族。n 5-ht15-ht1受体受体(5-htr1) 5-htr1(5-htr1) 5-htr1又可分为又可分为5-ht1a5-ht1a、1b1b、1d1d、1e1e、1f 51f 5种受体亚型。主要分布于与情感调节相种受体亚型。主要分布于与情感调节相关的边缘系统关的边缘系统( (海马的海马的ca1ca1神经元神经元) )、中缝背核等。、中缝背核等。 n5-ht15-ht1受体激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。受体激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。n5-ht25-ht2受体是一种兴奋性受体受体是一种兴奋性受体, , 主要分布于血管平滑主要分布于血管平滑肌、血小板及中枢运动神经核。该受体的激活可引

52、起肌、血小板及中枢运动神经核。该受体的激活可引起平滑肌收缩、血小板聚集、心率加快、神经元兴奋等。平滑肌收缩、血小板聚集、心率加快、神经元兴奋等。n5-ht35-ht3受体分布在迷走神经背核与疑核。其拮抗剂可受体分布在迷走神经背核与疑核。其拮抗剂可治疗抗肿瘤药化疗引起的呕吐、恶心。治疗抗肿瘤药化疗引起的呕吐、恶心。（二）（二） 5-ht5-ht的心血管作用的心血管作用n1 1、5 5羟色胺与心血管疾病的关系羟色胺与心血管疾病的关系 1 11 1 脑缺血时脑缺血时5-ht5-ht的变化的变化 脑缺血脑缺血细胞外液细胞外液5-ht5-ht, ,表明缺血能使表明缺血能使5-ht 5-ht 大量释放大量

53、释放, , 其变化情况和其变化情况和da da 类似。类似。在局部脑缺血模型在局部脑缺血模型, , 因因5-ht5-ht释放增多释放增多, , 致致使脑实质使脑实质5-ht 5-ht 含量降低。含量降低。 原因：原因：脑缺血时脑缺血时, , 除单胺氧化酶活性降除单胺氧化酶活性降低低, ,不能清除细胞外积聚的不能清除细胞外积聚的5-ht5-ht外，另外外，另外5-5-htht重摄取能力降低。重摄取能力降低。n5-ht5-ht能神经末梢对缺血的敏感性比能神经末梢对缺血的敏感性比dada能神能神经末梢更高经末梢更高, , 因而缺血后因而缺血后5-ht 5-ht 能神经元功能神经元功能最先受损。能最先

54、受损。 n有报道有报道5-ht5-ht可破坏血脑屏障可破坏血脑屏障, ,所以不能排除所以不能排除部分部分5-ht5-ht来自体循环的可能性。来自体循环的可能性。n5-htr15-htr1激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。n与与5-htr1 5-htr1 受体相反受体相反, 5-htr2, 5-htr2转导机制与转导机制与5-5-htr1htr1明显不同，主要与磷酸肌醇信号系统明显不同，主要与磷酸肌醇信号系统有关，激活后引起磷脂水解产生磷脂酰肌有关，激活后引起磷脂水解产生磷脂酰肌醇为第二信使，介导颅脑血管收缩、颅脑醇为第二信使，介导颅脑血管收缩、颅脑毛细血管通透性增

55、加和血小板聚集。毛细血管通透性增加和血小板聚集。 。n鉴于两种受体截然相反的功能鉴于两种受体截然相反的功能, ,应用应用5-ht15-ht1受受体激动剂和体激动剂和5-ht25-ht2受体拮抗剂治疗脑缺血取得受体拮抗剂治疗脑缺血取得相同的效果。相同的效果。n用用5-ht1 5-ht1 受体激动剂受体激动剂bay r1531,8-oh-dpatbay r1531,8-oh-dpat均均能保护沙土鼠海马迟发性神经元损伤；能保护沙土鼠海马迟发性神经元损伤；n而而5-ht25-ht2受体拮抗剂凯坦色林受体拮抗剂凯坦色林 （ketanserinketanserin) ) 也有明显的保护作用。也有明显的保

56、护作用。n1 12 5- ht2 5- ht损伤神经元的作用机制损伤神经元的作用机制n对脑血管及脑血流的影响对脑血管及脑血流的影响: : n5-ht5-ht受体广泛分布于脑血管受体广泛分布于脑血管, , 参与脑血流量参与脑血流量的调节。的调节。n生理情况下生理情况下, 5-ht, 5-ht可引起大血管收缩可引起大血管收缩, , 小血小血管扩张管扩张, , 但通常情况下脑血流量并无明显变但通常情况下脑血流量并无明显变化。化。n5-ht5-ht对小血管的这种舒张作用是内皮依赖的对小血管的这种舒张作用是内皮依赖的, , 即由即由内皮舒张因子内皮舒张因子介导。介导。n缺血缺氧等因素破坏缺血缺氧等因素破

57、坏内皮屏障内皮屏障后后, 5-ht, 5-ht可直可直接进入平滑肌层接进入平滑肌层, , 引起血管收缩。引起血管收缩。n5-ht5-ht还可与还可与nana共同贮存于交感神经末梢共同贮存于交感神经末梢, , 电电刺激时两种介质同时释放刺激时两种介质同时释放, , 且且5-ht5-ht可加强可加强nana的缩血管反应。的缩血管反应。n给动物注射具有给动物注射具有5-ht 5-ht 毒性作用的毒性作用的二甲安他二甲安他非林非林, , 在损伤部位在损伤部位, ,血流量和葡萄糖利用率血流量和葡萄糖利用率之间的相关性遭到破坏之间的相关性遭到破坏, ,表现为血流量不能表现为血流量不能满足能量代谢的需要。满

58、足能量代谢的需要。n用用5-ht25-ht2受体阻滞剂可明显改善尾核和皮层受体阻滞剂可明显改善尾核和皮层血流量血流量, , 减轻神经元损伤。减轻神经元损伤。n5-ht5-ht可可 eaa eaa对新皮层神经元的毒性反应对新皮层神经元的毒性反应, ,使使eaaeaa引起的兴奋性去极化幅度加强引起的兴奋性去极化幅度加强, , 并使细并使细胞内胞内a2+a2+。n5-ht5-ht可使可使eaaeaa的神经毒性的神经毒性： 5-ht5-ht可可 eaa eaa对新皮层神经元的毒性反对新皮层神经元的毒性反应应, ,使使eaaeaa引起的兴奋性去极化幅度加强引起的兴奋性去极化幅度加强, , 并使细胞内并使

59、细胞内caca2+2+。n促进花生四烯酸代谢促进花生四烯酸代谢: : 在海马刺激在海马刺激5-ht25-ht2受体可激活磷脂酶受体可激活磷脂酶a2,a2,使花生四烯酸代谢加强。花生四烯酸代谢使花生四烯酸代谢加强。花生四烯酸代谢时有多种毒性产物时有多种毒性产物, ,如如txa2txa2、白三烯、自由、白三烯、自由基等均可造成损害反应基等均可造成损害反应, ,从而加重缺血性脑从而加重缺血性脑损伤。损伤。 n5-ht5-ht的心血管作用复杂的心血管作用复杂,iv,iv数微克数微克5-ht5-ht可引起可引起血压的三相反应：血压的三相反应：n短暂的短暂的bpbp，5-ht5-ht5-ht3r5-ht3

60、rhr有关；有关；n持续数分钟持续数分钟bpbp，5-ht 5-ht 5-ht2r 5-ht2r 肾、肺肾、肺等组织血管收缩有关；等组织血管收缩有关；n长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致，需要血管内皮细胞的参与。需要血管内皮细胞的参与。 5-ht5-ht的上述变化可能与靶器官的血流分配、的上述变化可能与靶器官的血流分配、5-ht5-ht受体各亚型的敏感性及受体亚型的偶联机受体各亚型的敏感性及受体亚型的偶联机制等因素有关。制等因素有关。 此外，此外，5-ht5-ht激动激动血小板血小板5-ht25-ht2受体受体，可引，可引起起血小板聚集。血小板聚集。 n