惰性淋巴治疗进展

1、惰性淋巴瘤治疗进展 pier luigi zinzani 血液及肿瘤内科研究所 “l. e a. sergnoli”bologna大学 意大利 惰性淋巴瘤：总生存期0510152025301008060402001987-1996 (n=668)1976-1987 (n=513)1960-1976 (n=195)horning. semin oncol. 1996时间 (年年)生存率(%)现 状 滤泡淋巴瘤目前的治疗? 依据是什么? 哪些临床试验结果值得期待? 目前一系列临床研究结果的启示?试验1：r-cvp vs cvp 研究设计 滤泡淋巴瘤 (国际工作分类 b, c, d组) iiiiv期

2、 18 岁 初治 具有可测量病变 中心病理复阅随机cvp x 4 周期(q3wk) r-cvp x 4 周期 (q3wk)cvp x 4 周期(q3wk) r-cvp x 4 周期 (q3wk)sd pd 出组cr, pr利妥昔单抗(rituximab) 375 mg/m2 iv d1ctx 750 mg/m2 iv d1vcr 1.4 mg/m2 iv d1pdn 40 mg/m2 po d15 再次分期marcus r, et al blood 2005; 105:14171423无事件生存率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.9

3、1.0rcvp: 中位 37个月cvp: 中位17 个月p = 0.00036672全体患者的pfs ：r-cvp vs cvpmarcus et al jco in press 2008 时间 (月)r-cvp 显著延长各flipi评分亚组的ttpflipi 01: 预后良好 p = 0.0288 flipi 2 : 预后中等 p 0.0001 flipi 35: 预后不良 p = 0.0009中位 ：22 个月中位 ：17 个月cvp中位： 11 个月时间 (月)0122436480600.20.40.60.81.072中位： 未达到中位 ：26 个月r-cvp中位 ： 37个月时间 (月

4、)0122436480600.20.40.60.81.072marcus r, et al. blood 2006; 108:abstract 481无事件率无事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0rcvp: 尚未达到cvp: 中位 22个月p = 0.00856672cr患者的dfs：r-cvp vs cvp marcus et al jco in press 2008 时间 (月)无事件率r-化疗 vs 化疗治疗滤泡淋巴瘤的4 项随机对照临床研究结果1. foussard c, et al. j clin oncol

5、2006; 24:abstract 7508.2. herold m, et al. jco 2007; april 9 (epub).3. hiddemann w, et al. blood 2005; 106:37253732.4. marcus r, et al. blood 2006; 108:abstract 481.诱导方案 结果 (中位) 总生存率chvpr + ifn-1efsnr vs 3 年 p 0.00013.5 年91% vs 84%p = 0.029mcpr2pfsnr vs 29 个月 p 0.00014 年87% vs 74%p = 0.0096chopr3 tt

6、fnr vs 31 个月p = 0.00062 年95% vs 90%p = 0.016cvpr4ttp34 个月 vs 15 个月p 0.00014 年83% vs 77%p = 0.0290外周血干细胞移植(pbsct) vs 干扰素(ifn)治疗滤泡淋巴瘤pfsr-chop/pbsct (60/67)chop/ifn (60/160)r-chop/ifn (78/95)chop/pbsct(94/131)时间 (诱导化疗结束后，年)5432101.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00.9生存率6789buske c, et al. blood 2006; 108:a

7、bstract 482 and unpublished data24hiddemann w, et al. blood 2006; 108:abstract 483 生存率时间 (月)0.00.20.40.60.81.001236486072p 0.0001风险患者数目：nhl 1996nhl 2000538485457419386332794621440250108824201254608496108120glsg 试验 nhl 2000glsg 试验 nhl 1996利妥昔单抗改善滤泡淋巴瘤患者的os一线治疗中突出的问题 蒽环类药物及干扰素的地位 延长的利妥昔单抗 +/-诱导化疗治疗的价值

8、 放射免疫治疗的作用sakk 试验利妥昔单抗标准方案 vs 延长方案进展或发生不可耐受的毒性者出组延长标准n = 185n = 151随机sd,pr,cr在第 12周ghielmini m, et al. blood. 2004; 103: 4416-4423 375 mg/m每周一次 x 4375 mg/m 每 2 个月一次个月一次 x 4疗效hainsworth维持n=60ghielmini 维持n=73ghielmini观察n=78orr (%)737577cr (%)373831中位pfs 或中位efs (月)34*2336 (化疗初治)15 (既往接受过化疗)1219 (化疗初治)1

9、0 (既往接受过化疗)1-年 pfs (%)69nana2-年pfs (%)64nana* 滤泡淋巴瘤患者：尚未达到hainsworth j et al. j clin oncol. 2002;20:4261-4267ghielmini m et al. blood. 2004;103:4416-4423诱导化疗后的利妥昔单抗治疗 (hainsworth, ghielmini)利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次 x 4pd或sd 出组长期维持利妥昔单抗375 mg/m每周一次 x 4短期维持随机pr,cr利妥昔单抗 375mg/m 每 2 个月一次，至进展新的 sakk 35/03

10、试验设计无症状的滤泡淋巴瘤患者协作组间随机对照 “观察、等待” 试验滤泡淋巴瘤患者无症状无大肿块无严重器官功能障碍观察、等待利妥昔单抗 4 周标准方案 继以维持治疗 每 2个月用药一次，持续 2 年随机利妥昔单抗4 周标准方案ecog 1496 试验初治的惰性淋巴瘤：cvp后利妥昔单抗维持治疗 iii期随机对照临床试验 cvp 利妥昔单抗 维持 401例初治的惰性淋巴瘤患者入组，322 例患者随机观察利妥昔单抗 维持 375 mg/m2 q1wk 4 每 6 个月治疗一次 4随机pr, cr 或 sdcvp 68 周期cvp = ctx, vcr, pdn一线诱导化疗后利妥昔单抗维持治疗改善生

11、存ecog 1496 iii期临床试验中的237 例滤泡淋巴瘤患者 68 周期 cvp 方案诱导化疗 利妥昔单抗 维持治疗 2 年* vs 观察 pfsos4 年总体p 值4 年总体p 值利妥昔单抗 维持56%0.000000388%0.03观察33%72%hochster h, et al. blood 2005; 106:abstract 349.* 375 mg/m2 每周一次，连续4次， 每 6 个月治疗一次首次完全缓解后的维持治疗 2008 延长化疗后的 pfs 延长 利妥昔单抗 单药治疗后的 pfs 延长二线治疗的 pfs ? 有理由推断：可为一线 r-化疗带来进一步获益 prim

12、a 研究：最终设计sd/pd 出组惰性淋巴瘤iiiiv期,初治维持 (sakk)每 8 周用药一次 持续 24 个月观察化疗 x 6-8利妥昔单抗 x 8随机cr/pr滤泡淋巴瘤的放射免疫治疗 (rit)131i tositumomab 鼠源 igg2a 单抗 131i放射性标记131i tositumomabcd20tositumomabicd2090y ibritumomab90ytiuxetanibritumomab90y ibritumomab(idec-y2b8) ibritumomab 以利妥昔单抗为母药的鼠源 单抗 tiuxetan (mx-dtpa) 与抗体结合的螯合剂 形成强

13、有力的碳酰胺键 稳定连接 90yb细胞b细胞抗原抗原 131i tositumomab 一线巩固治疗滤泡淋巴瘤方案氟达拉滨 + 131i tositumomab1cvp + 131i tositumomab2chop + 131itositumoma3患者数目 (n) 35 3090化疗后的 orr, % cr 率, % 90 9100 508827rit后的 orr, % cr 率%10083100 8090 67 结果 (随访) 4.4 年时72% ccr2.3 年时77% ccr4 年时pfs 70% os 91%1leonard j, et al. proc am soc clin o

14、ncol. 2004;22:560 abstract 6518)2link bk, et al. proc am soc clin oncol. 2004;22:560 (abstract 6520) 3press o, et al. blood 2005;106:107a (abstract 352)欧洲协作组间研究 90y ibritumomab一线治疗滤泡淋巴瘤的 iii期临床试验 (fit)诱导化疗*新诊断的滤泡淋巴瘤 iiiiv期cr /prnrpd出组90y ibritumomab无进一步治疗*由医生决定，如clb、chop、cvp、flu等等*n=400 (入组结束时间： 200

15、5年1月)研究开始? 利妥昔单抗 对pfs的影响fit：随机后的总体 cr 率一线方案对照组, %zevalin, %cr/crucr/cru总体53.3 87.4苯丁酸氮芥 (瘤可宁)31.6 85.0cvp / cop39.6 86.8chop56.1 84.6chop-样67.7 86.7含氟达拉滨的联合方案50.0100.0含利妥昔单抗的联合方案71.0 92.9fit：首要观察终点总体中位 pfs * p 0.0001zevalin: 37 个月n = 208对照组: 13.5 个月n = 206*中位观察时间 3.5 年 时间 (从随机起，月)无进展生存率(%)fm 后续贯 90y

16、ibritumomab 治疗 初治的非滤泡型惰性淋巴瘤的ii期临床试验 fm q28 x 6 周期 90y ibritumomab tiuxetanfm结束后 610 周fm结束后46 周重新分期共入组26 例患者institute sergnolizinzani et al, cancer 2008主要患者特征 (n=26)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008fm 方案化疗的临床缓解情况 (n=26)cr 13 (50 %) pr 8 (30%) pd 5 (20%) institute sergnolizinzani et al, can

17、cer 2008zevalin 治疗的临床缓解情况 (n=20)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008血液学毒性的持续时间institute sergnolizinzani et al, cancer 2008zevalin治疗后的血液学毒性 (n=20)institute sergnolizinzani et al, cancer 2008 fm (口服的氟达拉滨/米托蒽醌)后续贯90yibritumomab 治疗初治的滤泡淋巴瘤的ii期临床试验 (flumiz) fm q28 x 6 周期 90y ibritumomab tiuxetanf

18、m结束后 610 周fm结束后46 周重新分期 共入组 61例患者 institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008主要患者特征 (n=61)institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008fm 方案化疗的临床缓解情况 (n=61)cr 37 (61%) cru 6 (10%) pr 17 (27%) pd 1 (2%) institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008zevalin 治疗的临床缓解情况 (n=57)ins

19、titute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008cr43例cr55例pr17例pr2例不适宜接受zevalin治疗2 例(12%)3 例(18%)12 例(70%)43 例zevalininstitute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008bcl-2 监测* 这些患者均存活, 并处于影像学完全缓解中institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008zevalin治疗后的血液学毒性 (n,%) institute sergnolizinz

20、ani et al, lancet oncology 2008血液学毒性的持续时间institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 200857 例患者的总生存期(os) 以及无进展生存期 (pfs) 曲线institute sergnolizinzani et al, lancet oncology 2008无事件率 0612182430364248540600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0rcvp: 中位 37个月cvp: 中位17 个月p = 0.00036672全体患者的pfs ：r-cvp vs cvpmar

21、cus et al jco in press 2008 时间 (月)欧洲协作组间研究一线治疗数据 (fit试验) pfs 对照组 13 个月 - 6.3 个月 (pr) - 29 个月 (cr ) pfs 90 y 37 个月 -29 个月 (pr) -54 个月 ( cr )hagenbeek et al ash 2007 abst 643缓解程度与缓解持续时间相关 上述 rit 试验结果对新的临床试验设计的影响 rit是否可较利妥昔单抗带来更大获益? rit治疗后利妥昔单抗维持治疗的作用? 哪些患者将会获益 ? - flipi 评分高危或低危者 - 达到pr 或 cr 者 随机随机 1随机

22、随机 2, 按缓解情况分层按缓解情况分层draft 试验设计 uk ncri滤泡淋巴瘤滤泡淋巴瘤 flipi 评分评分 02r-chop x 6-8 r-cvp x 8cr/prr 维持治疗维持治疗 2 年年pet 扫描 1生物标记检测生物标记检测pet 扫描 2zevalin 巩固巩固pds/sds出组利妥昔单抗 维持治疗每 8 周用药一次 持续 2 年r-chop(4-6周期)zevalin-beam+ asctzevalin随机随机随机随机prcr疗效评价pet ?draft 协作组间研究计划65 岁以下的新诊断的滤泡淋巴瘤flipi评分 35 分 (或 2 分且肿瘤负荷大者)asct(

23、 autologous stem cell transplantation )：自体干细胞移植后 r (rituximab) 时代疾病复发后的治疗选择 患者可大致分为两类 既往未应用过 利妥昔单抗 者 既往利妥昔单抗治疗后复发者 - “早期复发” “晚期复发” 随机chop 3 周方案(最多最多 6 周期周期)r-chop 3 周方案(最多最多 6 周期周期) eortc 20981 利妥昔单抗维持治疗复发/耐药的滤泡淋巴瘤观察 (需要时再次治疗需要时再次治疗)利妥昔单抗 维持(375 mg/m2 每每3 个月一次，个月一次，至复发或最长时间至复发或最长时间 2 年年)crprvan oers

24、 mh, et al. blood 2006; 108:32953301随机chop 或 r-chop治疗缓解后利妥昔单抗维持治疗均可显著改善 pfs chop治疗后的pfs (n=145)总体 log-rank 检验: p 1st crcup 试验: pfs1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012243648607284时间(月)生存率 (%) 24 9 6 6 4 2 1 1 22 16 11 11 11 9 8 2 24 16 12 12 12 8 6 3 事件总体化疗2024未净化922净化1124风险患者数目化疗未净化净化schouten hc, et a

25、l. j clin oncol. 2003; 21: 3918-3927rit 治疗复发/难治的低度恶性的b细胞nhl (after hiddemann et al 2006)文献药物研究期别患者数目缓解率获益情况kaminski (2000)bexxari/ii42orr 71% cr32%中位 pfs 12 个月 (cr 者 20 个月)vose (2000)bexxarii47orr 57%cr 32%中位 dr 99 个月 (cr 者 199 个月)kaminski (2001)bexxarii60orr 65%cr 20%中位 dr 65 个月witzig (1999)zevalini/ii51orr 67%cr 26%dr 117 + 个月witzig (2002)zevaliniii143orr 80%cr 34%dr 142 个月wiseman (2002)zevalinii30orr 83%cr 43%ttp 94 个月witzig (2002zevalinii54orr 74%cr 15%ttp 68 个月dr：缓解持续时间pr, crr-化疗利妥昔单抗维持ibri