后续强化辅助内分泌治疗

1、fem-pm007/01-4/2009后续强化辅助内分泌治疗后续强化辅助内分泌治疗fem-pm007/01-4/200900.10.20.30123456789101112复发风险比复发风险比年年er (n=1305)er+ (n=2257)er+er+患者乳腺癌复发的长期风险依然较高患者乳腺癌复发的长期风险依然较高er = 雌激素受体saphner et al. j clin oncol. 1996;14:2738.fem-pm007/01-4/2009复发复发乳腺癌死亡乳腺癌死亡大多数复发和死亡事件发生在他莫昔芬治疗后大多数复发和死亡事件发生在他莫昔芬治疗后adapted with per

2、mission. early breast cancer trialists collaborative group meeting, 2000.early breast cancer trialists collaborative group. lancet. 2005;365:1687.年年84.973.5020406080100051015他莫昔芬他莫昔芬对照对照15%18%02040608010005101588.1年年他莫昔芬他莫昔芬对照对照8%17%91.7患者百分比（患者百分比（%） 患者百分比（患者百分比（%） 55.066.874.465.2fem-pm007/01-4/20

3、09可见：5年他莫西芬治疗不能很好的控制乳腺癌的远期复发。那么，后续强化内分泌治疗是否有价值？应该维持多久？fem-pm007/01-4/2009已有大型已有大型ai临床试验汇总临床试验汇总来曲唑来曲唑阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬0 04 48 8121216160 02 23 35 58 81010初始初始转换转换延续延续（年）（年）atacabcsg 6aiesb 33abcsg-8/arno95team年复发率年复发率(%)big1-98 big1-98 ma17b 14fem-pm007/01-4/2009后续强化辅助内分泌治疗临床试验后续强化辅助内分泌治疗临床试验

4、 他莫昔芬（他莫昔芬（ nsabp b14） 阿那曲唑（阿那曲唑（abcsg-6a） 依西美坦（依西美坦（nsabp b33） 来曲唑来曲唑 （ma.17）fem-pm007/01-4/2009nsabp b-14 ：试验设计试验设计nsabp = 国家乳腺和肠道外科辅助治疗计划fisher et al. j natl cancer inst. 2001;93:684.n=1172n=593n=579第二次随机分组第二次随机分组 （ 5年他莫昔芬年他莫昔芬治疗无疾病复发患者）双盲治疗无疾病复发患者）双盲5年辅助治疗年辅助治疗5年强化治疗年强化治疗er+原发性乳腺癌，淋巴结原发性乳腺癌，淋巴结初

5、次随机分组，他莫昔芬初次随机分组，他莫昔芬vs安慰剂安慰剂中位随中位随访访7年年他莫昔芬他莫昔芬安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬fem-pm007/01-4/2009nsabp b-14：延长他莫昔芬治疗无益延长他莫昔芬治疗无益dfs1009080706050患者百分比（患者百分比（%） 05安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬年年7os05年年10090807060507患者百分比（患者百分比（%） 安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬 服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高82%78%94%91%p=0.03p=0.071 246313246dfs = 无疾病生存；os = 总生

6、存fisher et al. j natl cancer inst. 2001;93:684.fem-pm007/01-4/2009他莫昔芬后续强化辅助治疗的结论他莫昔芬后续强化辅助治疗的结论 10年他莫昔芬治疗与5年相比，未能改善dfs和os 延长他莫昔芬治疗进一步增加不良事件, 如子宫内膜癌，深静脉血栓等update of peto and davies. oral presentation at sabcs 2007. abstract 48.update of gray et al. j clin oncol. 2008;26(15s):10s. abstract 513.fem-pm

7、007/01-4/2009abcsg-6a 试验设计试验设计他莫昔芬他莫昔芬 氨鲁米特氨鲁米特治疗治疗5年年 （n=856）随机分组随机分组阿那曲唑阿那曲唑治疗治疗3年年（n=387）未接受未接受治疗治疗3年年（n=469）fem-pm007/01-4/2009abcsg-6a：无复发：无复发rfsrfs无复发患者百分比无复发患者百分比(%)阿那曲唑阿那曲唑未治疗未治疗时间（月）时间（月）hr= 0.64,p=0.0477fem-pm007/01-4/2009abcsg-6a 试验结论试验结论 5年他莫昔芬后续年他莫昔芬后续3年阿那曲唑强化辅助治疗的患者年阿那曲唑强化辅助治疗的患者, 中位随中

8、位随访访5年的年的无复发生存率（无复发生存率（ rfs ）改善改善36%（p=0.0477） 两个治疗组的总生存无差异两个治疗组的总生存无差异fem-pm007/01-4/2009nsabp b-33i-ii 期乳腺癌期乳腺癌绝经后，绝经后，er或或 pgr-阳性阳性5年他莫昔芬治疗年他莫昔芬治疗无疾病复发无疾病复发依西美坦依西美坦x 2 年年安慰剂安慰剂x 2年年随机分组随机分组fem-pm007/01-4/2009b-33： 入组情况入组情况开始入组：开始入组：计划入组患者：计划入组患者：03年年10月共入组患者月共入组患者在在ma.17 试验结果公布后该研究于试验结果公布后该研究于200

9、3年年10月截止入组月截止入组2001年年5月月1日日3000例例1598例（例（53.3%）fem-pm007/01-4/2009随机分组开始的时间（年）随机分组开始的时间（年）无事件生存百分比（无事件生存百分比（%）12345 组组 n 事件事件安慰剂安慰剂 779 52依西美坦依西美坦783 37b-33：无疾病生存：无疾病生存(dfs)*hr=0.68 91%89%*随访入组患者随访入组患者fem-pm007/01-4/2009事件百分比（事件百分比（%）012345020406080100 组组 n 事件事件安慰剂安慰剂779 37依西美坦依西美坦783 17b-33： 无复发生存无

10、复发生存(rfs)*rr=0.44p=0.00496%94%*随访入组患者随访入组患者随机分组开始的时间（年）随机分组开始的时间（年）fem-pm007/01-4/2009 组组 n 死亡死亡安慰剂安慰剂779 13依西美坦依西美坦783 16b-33：总生存：总生存*rr=1.20 p=0.6398%*随访入组患者随访入组患者随机分组开始的时间（年）随机分组开始的时间（年）fem-pm007/01-4/2009b-33：结论结论 依西美坦后续强化治疗2年 改善无复发生存率(rfs) 未改善无病生存率(dfs) 未改善总生存率(os)fem-pm007/01-4/2009ma.17：试验设计：

11、试验设计主要终点：主要终点：dfs次要终点：次要终点： os/安全性安全性/qol亚组研究：骨密度（亚组研究：骨密度（bmd）/骨标记物，血脂谱骨标记物，血脂谱他莫昔芬他莫昔芬 随机分组随机分组（所有患者无疾病复发）（所有患者无疾病复发）安慰剂安慰剂 qdb来曲唑来曲唑 2.5 mg qda近近5年的辅助治疗年的辅助治疗5 年序贯辅助治疗年序贯辅助治疗0-3mon=2575n=2582an=2575（疗效）， 2154 （安全性）；bn=2582（疗效），2145 （安全性）qol = 生活质量goss et al. n engl j med. 2003;349:1793. goss et a

12、l. j natl cancer inst. 2005;97:1262. fem-pm007/01-4/2009ma.17：dfs来曲唑能显著降低复发风险达来曲唑能显著降低复发风险达42%来曲唑安慰剂2583258724972489190518741110107554151917616468goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.hr 0.58 (95% ci, 0.45-0.76),p0.001来曲唑来曲唑安慰剂安慰剂020406080100 0102030405060无疾病复发（无疾病复发（%） 风险患者数从随机分组开始的时间（月）从随机分

13、组开始的时间（月）fem-pm007/01-4/2009ma.17：来曲唑能降低所有事件复发，不论：来曲唑能降低所有事件复发，不论淋巴结的状态淋巴结的状态update of goss et al. j clin oncol. 2004;22(suppl):847.goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.155283394安慰剂安慰剂92171857来曲唑来曲唑102141474安慰剂安慰剂63101439来曲唑来曲唑50121820安慰剂安慰剂233来曲唑来曲唑淋巴结淋巴结+淋巴结淋巴结0255075100125150175远处转移远处转移局部

14、复发局部复发仅新发原发肿瘤仅新发原发肿瘤事件数事件数1337fem-pm007/01-4/2009goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.ma.17：远处：远处dfs来曲唑显著降低远处转移风险达来曲唑显著降低远处转移风险达40%远处远处dfs 所有患者所有患者p=0.002020406080100从随机分组开始的时间（月）从随机分组开始的时间（月） 02583258710249724892019051874301110107540541519501761646068无远处转移风险百分比（无远处转移风险百分比（%）来曲唑来曲唑安慰剂安慰剂来曲唑安

15、慰剂 风险患者数fem-pm007/01-4/2009ma.17：总生存：总生存所有患者所有患者p=0.30存活百分比存活百分比来曲唑来曲唑安慰剂安慰剂goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.2583258725232522193719281138113055655918217568020406080100从随机分组开始的时间（月）从随机分组开始的时间（月） 0102030405060来曲唑 安慰剂风险患者数fem-pm007/01-4/2009ma.17：总生存：总生存来曲唑降低淋巴结阳性患者死亡风险达来曲唑降低淋巴结阳性患者死亡风险达39%

16、来曲唑来曲唑安慰剂安慰剂从随机分组开始的时间（月）从随机分组开始的时间（月） 0102030405060生存百分比（生存百分比（%）020406080100p=0.04 在总体研究人群或淋巴结阴性患者中在总体研究人群或淋巴结阴性患者中os增加无显著性差异增加无显著性差异 在淋巴结阴性和阳性患者中发生复发事件降低程度相似在淋巴结阴性和阳性患者中发生复发事件降低程度相似update of goss et al. j clin oncol. 2004;22(suppl):847.goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.fem-pm007/01-4/2

17、009ma.17：淋巴结阳性患者的总生存得到改善：淋巴结阳性患者的总生存得到改善 淋巴结阳性和淋巴结阴性的患者在降低局部复发、新发肿瘤淋巴结阳性和淋巴结阴性的患者在降低局部复发、新发肿瘤以及远处转移风险方面相似以及远处转移风险方面相似 a来曲唑治疗具有显著的统计学益处update of goss et al. j clin oncol. 2004;22(suppl):847. goss et al. j natl cancer inst. 2005;97:1262.dfsadistantdfsaos淋巴结阳性患者淋巴结阳性患者hr 0.61a(95% ci, 0.45-0.84)hr 0.53

18、a(95% ci, 0.36-0.78)hr 0.61a(95% ci, 0.38-0.98)淋巴结阴性患者淋巴结阴性患者hr 0.45a(95% ci, 0.27-0.75)hr 0.63(95% ci, 0.31-1.27)hr 1.52(95% ci, 0.76-3.06)fem-pm007/01-4/2009ma.17：疗效总结疗效总结 来曲唑降低总复发风险达来曲唑降低总复发风险达42% 不论淋巴结的状态或者之前是否进行过化疗，来曲唑能显著降低不论淋巴结的状态或者之前是否进行过化疗，来曲唑能显著降低复发风险复发风险 与安慰剂相比，来曲唑能显著降低远处转移风险达与安慰剂相比，来曲唑能显著降低远处转移风险达40% 来曲唑治疗淋巴结阳性的患者显示出显著统计学生存优势 来曲唑能减低淋巴结阳性患者的死亡风险达来曲唑能减低淋巴结阳性患者的死亡风险达39% 淋巴结阴性患者淋巴结阴性患者30个月的总生存未改善个月的总生存未改善 淋巴结阳性和淋巴结阴性的患者在降低局部复发，新发肿瘤以及淋巴结阳性和淋巴结阴性的患者在降低局部复发，新发肿瘤以及远处转移方面相似远处转移方面相似ai =芳香化酶抑制剂update of goss et al. j clin oncol. 2004;22(suppl):847.goss et al. j natl cancer inst. 20